西洛他唑?qū)Υ笫笥倚氖壹〖?xì)胞離子通道的影響

何蓉，李廣平，李健，程立君

西洛他唑?qū)Υ笫笥倚氖壹〖?xì)胞離子通道的影響

何蓉，李廣平，李健，程立君

目的：觀察西洛他唑?qū)Υ笫笥倚氖壹〖?xì)胞離子通道的影響，探討西洛他唑預(yù)防Brugada 綜合征室性心律失常發(fā)生的離子通道機(jī)制。

方法：本研究包括兩部分實(shí)驗(yàn)：①灌流實(shí)驗(yàn)，分為1、2、5、50 μmol/L西洛他唑組，每組記錄的細(xì)胞數(shù)分別為9、5、3、7個(gè)。分別觀察每組給藥前后瞬間外向鉀電流（Ito）電流密度的變化，并觀察四組間用藥前后Ito電流密度變化的差異；②口服藥物實(shí)驗(yàn)，分為空白1組、實(shí)驗(yàn)1組、空白2組、實(shí)驗(yàn)2組，每組選用的大鼠數(shù)分別為7、5、8、6只，分別觀察實(shí)驗(yàn)組與空白組Ito、L-型鈣電流（ICa,L）電流密度的差異。

結(jié)果：灌流實(shí)驗(yàn)結(jié)果：①在1、2、5、50 μmol/L西洛他唑各組中，細(xì)胞灌流藥物后Ito電流密度均降低，在自指令電壓+60 mV時(shí)，各組用藥前后的Ito電流密度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。②在各指令電壓下時(shí)，不同濃度西洛他唑灌流液灌流細(xì)胞后Ito電流密度減少率，四組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。口服藥物實(shí)驗(yàn)結(jié)果：①在自指令電壓-50 mV到最大+60 mV，實(shí)驗(yàn)1組Ito電流密度較空白1組無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；②在自指令電壓為+10 mV，空白2組ICa,L電流密度較實(shí)驗(yàn)2組略高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

結(jié)論：1、2、5、50 μmol/L西洛他唑灌流液直接作用于大鼠右心室肌細(xì)胞，均能明顯的抑制Ito，但西洛他唑1～50 μmol/L范圍內(nèi)對(duì)Ito的抑制程度沒(méi)有差異。西洛他唑可能具有抑制Brugada 綜合征心律失常發(fā)生的作用。

西洛他唑；右心室肌細(xì)胞；瞬間外向鉀電流；L-型鈣電流

Methods: Our research was composed of 2 groups:①Perfusion group, the cells were treated in 4 sub-groups by cilostazole at 1, 2, 5, 50 μmol/L respectively, and there were 9, 5, 3, 7 cells were recorded at each sub-group to observe the differences of current density Ⅰtoat before and after treatment.②Oral group, which included 4 sub-groups: Control 1 with 7 rats, Experiment 1 with 5 rats, and Control 2 with 8 rats, Experiment 2 with 6 rats respectively. The differences of current density Ⅰtoand ⅠCa,Lwere studied between each Control and Experiment sub-groups.

Results: Ⅰn Perfusion group,①with cilostazole 1, 2, 5, 50 μmol/L treatment, the current density Ⅰto decreased in all subgroups, when the self-command voltage at +60mV, the Ⅰto was significantly different in each sub-group at before and after treatment, all P＜0.05. ②When each command voltage decreasing, the reduction rates of Ⅰto were similar among 4 sub-groups, all P＞0.05. Ⅰn Oral group,①When the self-command voltage from -50mV reached the maximum of +60mV, the Ⅰtowas similar between Control 1 and Experiment 1 sub-groups, P＞0.05.②When the self-command voltage at +10mV, the current density ofⅠCa,Lwas slightly higher in Control 2 sub-group than that in Experiment 2 sub-group, P＞0.05.

Conclusion: Direct perfusion of cilostazole in right ventricular cells may inhibit Ⅰtoin experimental rats, such effect was similar with cilostazole treatment at (1-50) μmol/L. Cilostazole might prevent the ventricular arrhythmia in Brugada syndrome in experimental rats.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:54.)

Brugada綜合征是一種心電活動(dòng)紊亂的遺傳性疾病，常以暈厥甚至猝死為首發(fā)癥狀，且發(fā)作無(wú)前兆。Brugada 綜合征在亞裔人群非器質(zhì)性心臟病患者的猝死病因中所占比率約30%[1]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為[2,3]，由動(dòng)作電位1期內(nèi)外向電流失衡介導(dǎo)的復(fù)極假說(shuō)與Brugada 綜合征惡性室性心律失常發(fā)生密切相關(guān)。其中，瞬間外向鉀電流（Ito）、L-型鈣電流（ICa,L）是形成2相折返的主要離子通道。目前，植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）是公認(rèn)的能預(yù)防Brugada 綜合征患者發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)甚至猝死的有效手段[4]，但它存在除顫閾值升高、誤放電、價(jià)格昂貴等缺陷。所以，藥物治療仍成為研究方向，尤其是具有心臟高選擇性并能阻斷Ito和（或）增加ICa,L的藥物。關(guān)于西洛他唑通過(guò)影響離子通道來(lái)預(yù)防Brugada 綜合征快速室性心律失常發(fā)生的研究結(jié)果目前存在爭(zhēng)議。本研究應(yīng)用膜片鉗全細(xì)胞記錄技術(shù)，研究不同濃度的西洛他唑?qū)Υ笫笥倚氖壹〖?xì)胞Ito及ICa,L的影響，探討其預(yù)防Brugada 綜合征室性心律失常發(fā)生的離子通道機(jī)制。

1 資料與方法

對(duì)象及分組：2012-03至2013-01分批次自北京醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心選擇健康Spraque-Dawley雄性大鼠共106只，體重250～400 g。本研究包括兩部分實(shí)驗(yàn)：①灌流實(shí)驗(yàn)，分為1、2、5、50 μmol/L西洛他唑組，每組記錄的細(xì)胞數(shù)分別為9、5、3、7個(gè)，分別觀察每組給藥前后Ito電流密度的變化，并觀察四組間用藥前后Ito電流密度變化的差異。②口服藥物實(shí)驗(yàn)，分為空白1組、實(shí)驗(yàn)1組、空白2組、實(shí)驗(yàn)2組，每組選用的大鼠數(shù)分別為7、5、8、6只，根據(jù)動(dòng)物與人體間藥物等效劑量換算公式[5]給予大鼠西洛他唑劑量為10 mg/（kg·d），共喂養(yǎng)4周，分別觀察實(shí)驗(yàn)組與空白組Ito、ICa,L電流密度的差異。

溶液的配制（各成分濃度mmol/L）：①生理臺(tái)式液：NaCl 136；KCl 5.4；MgCl20.8；CaCl21.8；NaH2PO40.33；HEPES 10；葡萄糖10。（通純氧后用NaOH滴定pH至7.38～7.4）；②無(wú)鈣臺(tái)式液：臺(tái)氏液中去除CaCl2即可；③KB液：KCl 20；KH2PO410；牛磺酸10；EGTA 10；葡萄糖10；L-谷氨酸70；BSA 0.5%即 5 mg/ml（用KOH滴定pH至7.38～7.4）；④酶解液：于無(wú)鈣臺(tái)氏液中加膠原酶II 0.033%；牛血清白蛋白（BSA）0.2%及CaCl250 μM配成；⑤ Ito電極內(nèi)液（mmol/L）：KCl 20，K-Aspartate 110，MgCl20.5，HEPES 10，EGTA 10，Mg2ATP 5，Na3GTP 0.1，Na2phosphocreatine·4H2O5。（以KOH調(diào)節(jié)pH至7.30）；Ito細(xì)胞外液（mmol/L）：KCl 5， MgCl25，葡甲胺（NMDG）140，HEPES 10，CaCl21.8，CdCl20.2，葡萄糖 10。（以HCl調(diào)節(jié)pH至7.40）；⑥ICa,L電極內(nèi)液：CsC l20；Mg2ATP 5；TEA-C l20；Na3GTP 0.1；Asparticacid80 Na2phosphocreatine·4H2O 5；CsOH·H2O 80；MgCl2·6H2O 1；HEPES 10； EGTA 10 （以CsOH 將pH滴定至7.25）；ICa,L電極外液：為生理臺(tái)式液，具體配方見(jiàn)上述。⑦西洛他唑灌流液：西洛他唑溶于二甲基亞砜（DMSO）配制成5 mmol/L母液，使用時(shí)經(jīng)DMSO稀釋加入灌流池后按實(shí)驗(yàn)需要DMSO分別達(dá)到1、2、5、50 μmol/L，DMSO在灌流池中濃度不超過(guò)1%，該溶劑對(duì)細(xì)胞的影響可忽略。

單個(gè)大鼠右心室肌細(xì)胞分離規(guī)程：10%水合氯醛300 mg/kg麻醉大鼠后開(kāi)胸迅速剪下心臟置于4℃無(wú)鈣臺(tái)式液中，分離主動(dòng)脈，清洗并擠出心腔內(nèi)血液后迅速套扎主動(dòng)脈于Langendorff灌流管上，排氣后用無(wú)鈣臺(tái)式液以80 cmH2O（1cmH2O=0.098 kPa）壓力持續(xù)逆行灌流心肌5～6 min后，換用含0.033%膠原酶Ⅱ（Worthington）的無(wú)鈣臺(tái)式液以60cmH2O壓力灌流13～15 min（兩步灌流所用溶液恒溫37℃，持續(xù)充以100%O2），之后剪取右心室心肌組織，置于含37℃ KB液約10 ml的小燒杯中剪碎，然后轉(zhuǎn)入恒溫瓶中用吸管吹打3～5 min后，以120目的尼龍紗網(wǎng)過(guò)濾細(xì)胞懸液，將濾出液用KB液稀釋2倍，分別移入2個(gè)15 ml玻璃試管內(nèi)以500～700 r/min離心2 min棄去上清夜，將附著于管底的細(xì)胞沉渣以KB液稀釋至40 ml±置于50 ml小燒杯中，在室溫（22℃～28℃）下至少靜置1 h后用于實(shí)驗(yàn)。高質(zhì)量的單細(xì)胞標(biāo)本可供8～12 h的膜片鉗實(shí)驗(yàn)。

全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄：在顯微鏡灌流池中的心室肌單細(xì)胞標(biāo)本中，選擇貼壁牢固、橫紋清晰、體積大、立體感強(qiáng)的細(xì)胞進(jìn)行記錄。將充有電極內(nèi)液的玻璃微電極置于膜片鉗放大器前級(jí)探討夾持器上，電極尖端置于灌流池中細(xì)胞標(biāo)本的細(xì)胞外液中，脈沖方波顯示在計(jì)算機(jī)示波器的封接測(cè)試窗口，本研究采用的是2.0～3.5 MΩ電極電阻。通過(guò)電壓補(bǔ)償將電壓基線(xiàn)調(diào)至零位，操作為操縱器使電極尖端碰觸到細(xì)胞膜，此時(shí)測(cè)試方波幅度降低，電阻升高，進(jìn)一步使電極尖端壓迫細(xì)胞膜，當(dāng)測(cè)試電阻為電極電阻2倍左右時(shí)，封接電極尖端與細(xì)胞膜，當(dāng)電阻達(dá)1GΩ或以上時(shí)，負(fù)壓吸引或采用放大器的電擊功能擊打電壓脈沖，將封接吸入到電極尖端的細(xì)胞膜吸破或打破，即“破膜”；此時(shí)電極內(nèi)液與細(xì)胞內(nèi)液相溝通，全細(xì)胞記錄狀態(tài)則形成，示波器上顯示跨細(xì)胞膜瞬間電容和電流，通過(guò)調(diào)節(jié)放大器上的全細(xì)胞電容補(bǔ)償與串聯(lián)電阻補(bǔ)償可消除電容電流及串流電阻引起的誤差。上述過(guò)程在電壓鉗模式下進(jìn)行，故可直接啟動(dòng)應(yīng)用軟件中pCLAMP中相應(yīng)刺激程序，觀察記錄細(xì)胞膜Ito或ICa,L。為減少細(xì)胞間誤差。電流密度為電流峰值（單位pA）與電容（單位pF）比值，即：電流密度=pA/pF，同時(shí)繪制電流-電壓曲線(xiàn)（I-V曲線(xiàn)）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，自身對(duì)照采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（注：外向電流記為正值，內(nèi)向電流記為負(fù)值）。

2 結(jié)果

2.1 不同濃度西洛他唑灌流液對(duì)心室肌細(xì)胞Ito電流密度的影響

Ito電流呈電壓依賴(lài)性變化，隨去極化電壓的升高而遞增，在+60 mV時(shí)達(dá)到電流高峰，呈外向整流特性。1、2、5、50 μmol/L西洛他唑灌流均使4組的I-V曲線(xiàn)明顯下移。在自指令電壓+60 mV時(shí)，1、2、5、50 μmol/L西洛他唑組用藥前后的Ito電流密度分別為：（20.82±7.42） pA/pF vs（7.48±2.56）pA/pF；（18.64±7.89） pA/pF vs （7.63±1.78） pA/pF；（18.87±5.05） pA/pF vs（7.19±1.79）；（21.45±2.54）pA/pF vs（6.9±2.31） pA/pF，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。圖1～4

圖1 1 μ mol/L西洛他唑組用藥前后Ito平均電流密度I-V曲線(xiàn)（n=9）

圖2 2μ mol/L西洛他唑組用藥前后Ito平均電流密度I-V曲線(xiàn)（n=5）

2.2 不同濃度西洛他唑灌流液灌流細(xì)胞后4組Ito電流密度減少率比較

在各指令電壓下時(shí)，不同濃度西洛他唑灌流液組間Ito電流密度減少率，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表1

表1 不同濃度西洛他唑灌流液灌流細(xì)胞后4組Ito電流密度減少率比較

表1 不同濃度西洛他唑灌流液灌流細(xì)胞后4組Ito電流密度減少率比較

注：縮略語(yǔ)注見(jiàn)圖1

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2.3 西洛他唑口服制劑對(duì)大鼠右心室肌細(xì)胞Ito的影響

在自指令電壓-50 mV到最大+60 mV，實(shí)驗(yàn)1組Ito電流密度較空白1組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在+60 mV時(shí)，實(shí)驗(yàn)1組Ito電流密度（20.23±5.64）pA/pF，空白1組（21.74±8.56）pA/ pF（P＞0.05）。圖5

圖5 實(shí)驗(yàn)1組和空白1組的Ito平均電流密度的I-V曲線(xiàn)

2.4 西洛他唑口服制劑對(duì)大鼠右心室肌細(xì)胞ICa,L的影響

在自指令電壓為+10 mV時(shí)，實(shí)驗(yàn)2組ICa,L電流密度（-5.17±1.61）pA/pF，空白2組（-6.24±2.65）pA/pF，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

Ito具有快速激活及失活的特性，其在多數(shù)哺乳動(dòng)物的心肌細(xì)胞上均有表達(dá)，如：人類(lèi)、犬、大鼠等。有研究表明，人類(lèi)心肌與大鼠右心室肌Ito的生理和藥理特性相似[6,7]。右心室肌心外膜較右心室內(nèi)膜及左心室肌含有更多的Ito[8,9]。Di Diego等[10]提示雄性犬心肌細(xì)胞上Ito分布明顯多于雌性犬。因此，本實(shí)驗(yàn)采用雄性SD大鼠作為研究對(duì)象，并從大鼠右心室肌取材。

西洛他唑是一種磷酸二酯酶（PDE-Ⅲ）的抑制劑，通常作為一種抗血小板聚集藥物[11]，臨床上常用于慢性動(dòng)脈閉塞。它還具有多重心血管效應(yīng)，如擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)血脂、 改善血管內(nèi)皮功能及治療緩慢型心律失常等。Tsuchiya等[12]報(bào)道，一名67歲的男性Brugada綜合征患者反復(fù)發(fā)作心心室顫動(dòng)動(dòng)，給予西洛他唑200 mg/d口服制劑，心室顫動(dòng)完全得到控制；但是，當(dāng)暫時(shí)停用藥物后患者的心室顫動(dòng)再次發(fā)作，重新恢復(fù)治療時(shí)，其室性惡性心律失常得以控制。Kanlop等[13]發(fā)現(xiàn)，靜脈給豬用西洛他唑6 mg/kg，可以增加心室顫動(dòng)閾值及提高除顫效率，從而減少心室顫動(dòng)的發(fā)生。同樣的結(jié)論近些年來(lái)在我國(guó)也有報(bào)道，肖國(guó)勝等[14]專(zhuān)家通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了西洛他唑明顯抑制大鼠右心室肌Ito，且呈濃度依賴(lài)性，隨著藥物濃度的增加，對(duì)Ito的抑制程度加深，從而達(dá)到治療室性心律失常的作用。另有研究成功制備了犬Brugada模型，同時(shí)采用10 μmol/L西洛他唑灌流液心肌，使犬心室肌跨室壁復(fù)極離散度和外膜區(qū)域間離散度較對(duì)照組明顯下降，且未再記錄到基礎(chǔ)刺激和2相折返誘發(fā)下的室性惡性心律失常，結(jié)論為西洛他唑能有效的預(yù)防Brugada模型犬室性心律失常。但是，也有部分病例報(bào)道得出不同的結(jié)

果。Abud等[15]報(bào)道一個(gè)病例，30歲男性Brugada綜合征患者進(jìn)行了ICD治療以預(yù)防心臟事件的發(fā)生，同時(shí)服用西洛他唑200 mg/d，時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1年以上，但從患者ICD事件記錄器上仍發(fā)現(xiàn)患者發(fā)作過(guò)數(shù)次心室顫動(dòng)。該報(bào)道認(rèn)為西洛他唑并不能預(yù)防Brugada綜合征患者心室顫動(dòng)的發(fā)生。同樣的結(jié)論從另一個(gè)病例中得到證實(shí)：92歲老年女性不存在心肌收縮功能的異常，患者在服用西洛他唑后發(fā)生了室性心動(dòng)過(guò)速，停用藥物后室性心動(dòng)過(guò)速消失[16]。

灌流實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各組濃度西洛他唑灌流液均能明顯的抑制Ito，其機(jī)制需要進(jìn)一步研究，可能是：①西洛他唑直接影響Ito的基本特性，如：抑制Ito的激活、加強(qiáng)它的失活、阻塞Ito孔道等方式；②通過(guò)抑制PDE-Ⅲ活性，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸（cAMP），通過(guò)調(diào)節(jié)第二信改變蛋白激酶A使一系列功能蛋白的磷酸化發(fā)生改變，從而間接影響Ito；另外，本研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的西洛他唑?qū)to的抑制程度差異并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即西洛他唑在1～50 μmol/L范圍內(nèi)對(duì)Ito的抑制程度與藥物濃度無(wú)明顯關(guān)系，此結(jié)果與肖國(guó)勝等[14]的研究結(jié)果不一致?？赡苁且?yàn)椋狠^低濃度的西洛他唑與通道的結(jié)合已呈“飽和”狀態(tài)即達(dá)到最大的結(jié)合率，所以即使再增加藥物濃度也不會(huì)再增加對(duì)Ito的抑制程度。本研究未選擇更小濃度的西路他唑灌流液即1 μmol/L以下來(lái)觀察其對(duì)Ito的影響，這是本研究需要進(jìn)一步研究的方向，以更加明確的判斷不同濃度西洛他唑灌流液與Ito的相關(guān)性。

口服西洛他唑?qū)嶒?yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)1組的Ito電流密度與空白1組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；實(shí)驗(yàn)2組的ICa,L電流密度較空白2組略降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此結(jié)果不排除與喂養(yǎng)周期短或口服給藥方式不能達(dá)到對(duì)離子通道的持續(xù)作用等有關(guān)，仍需要大量研究進(jìn)一步論證。

總之，本研究表明，西洛他唑灌流液直接作用于心室肌細(xì)胞時(shí)能顯著抑制Ito；本實(shí)驗(yàn)為Brugada綜合征的預(yù)防和治療提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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Effect of Cilostazol on the Ion Channel of Right Ventricular Cells in Experimental Rats

HE Rong, LⅠ Guang-ping, LⅠ Jian, CHENG Li-jun.
Department of Cardiology, The Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin (300211), China

Objective: To observe the effect of cilostazol on the ion channel of right ventricular cells in experimental rats, and to explore the ion channel mechanism of ciolstazol for preventing the ventricular arrhythmia in Brugada syndrome.

Cilostazole; Right ventricular cells; Transient outward potassium current; L-type calcium current

2014-06-23）

（編輯：王寶茹）

300211 天津市，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 心臟科 天津市心血管病離子與分子機(jī)能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津心臟病學(xué)研究所

何蓉 碩士研究生 主要從事心律失常的診斷和治療 Email:herong1024@163.com 通訊作者：李廣平 Email:tjcardiol@126.com

R54

A

1000-3614（2015）01-0054-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.01.015