福建沿海地區(qū)人群心血管活性肽apelin水平與血壓的相關(guān)性研究*

袁音，黃峰，朱鵬立，林帆，林晶，周麗麗

福建沿海地區(qū)人群心血管活性肽apelin水平與血壓的相關(guān)性研究*

袁音，黃峰，朱鵬立，林帆，林晶，周麗麗

目的：探討福建沿海地區(qū)人群心血管活性肽apelin水平與血壓的關(guān)系。

方法：采用橫斷面調(diào)查方法納入福建沿海地區(qū)30～79歲人群1 031人，男性416例，平均年齡（55.1±10.9）歲，均行問(wèn)卷調(diào)查、體格檢查、血生化及血漿apelin水平檢測(cè)。1 031人根據(jù)美國(guó)最新高血壓治療指南（JNC7）的高血壓定義分組：高血壓組（n= 496）,收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≥90 mmHg或已開始服降壓藥者；正常高值血壓組（n=314）：未服用降壓藥物收縮壓120～139 mmHg和（或）舒張壓80～89 mmHg；正常血壓組（n=221）：未服用降壓藥物收縮壓＜120 mmHg且舒張壓＜80 mmHg。1031人根據(jù)apelin四分位水平分為四組，Q1組（n=258）：＜164.8ng/ml，Q2組（n=258）：164.8～＜220.0 ng/ml，Q3組（n=258）：220.0～283.1 ng/ml，Q4組（n=257）：＞283.1 ng/ml。采用單因素方差分析趨勢(shì)檢驗(yàn)、協(xié)方差分析和多元線性回歸分析評(píng)價(jià)血漿apelin與血壓的相關(guān)性。

結(jié)果：1 031人中男性血漿apelin水平[（220.57±78.87）pg/ml]比女性[（232.06±81.17）pg/ml]降低，正常高值血壓組與正常血壓組比較、高血壓組與正常血壓組和正常高值血壓組比較，apelin水平均降低 （P＜0.05）。Q2、Q3組與Q1組比較，收縮壓、舒張壓與平均動(dòng)脈壓均降低, Q4組與其他三組比較，收縮壓、舒張壓（不包括Q2組和Q3組）與平均動(dòng)脈壓均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。調(diào)整了性別和年齡，收縮壓、舒張壓及平均動(dòng)脈壓在apelin四分位組間的差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多元線性回歸分析提示收縮壓、舒張壓及平均動(dòng)脈壓與apelin水平存在負(fù)相關(guān)，在調(diào)整了其它心血管危險(xiǎn)因素后，這種相關(guān)關(guān)系仍然存在。

結(jié)論：apelin水平隨著血壓水平的升高而降低，提示心血管活性肽apelin水平與血壓調(diào)控相關(guān)。

apelin; 血壓；心血管危險(xiǎn)因素；流行病學(xué)調(diào)查

Methods: A total of 1031 subjects with the mean age of (55.1 ± 10.9) years in a coastal area of Fujian province were included in this cross-sectional study, and 416 subjects with male gender. The questionnaire survey, physical examination and plasma level of apelin measurement were conducted. Based on JNC-7 definition of hypertension, the subjects were divided into 3 groups: ①Hypertension group, the patients with systolic blood pressure (SBP) ≥ 140 mmHg and/or diastolic blood pressure (DBP) ≥ 90 mmHg, n=496.②Pre-hypertension group, SBP at (120-139) mmHg and/or DBP at (80-89) mmHg without medication, n=314.③Normal BP group, SBP ＜ 120mmHg and DBP ＜ 80mmHg without medication, n=221. Based on 4 quartiles of apelin levels, the subjects were further divided into 4 groups: Q1 group, apelin ＜ 164.8 ng/ml, n=258. Q2 group, apelin at (164.8-＜ 220.0) ng/ml, n=258. Q3 group, apelin at (220.0-283.1) ng/ml, n=258. Q4 group, apelin ＞ 283.1 ng/ ml, n=257. One way analysis of variance, covariance analysis and multivariate linear regression analysis were used to study the

relationship between apelin level and BP.

Results: The apelin level in male gender (220.57 ± 78.87) pg/ml was lower than female gender (232.06 ± 81.17) pg/ml. Compared with Normal group, Pre-hypertension group had decreased apelin level, compared with Normal and Pre-hypertension groups, Hypertension group had decreased apelin level, P＜0.05. Compared with Q1 group, Q2, Q3 groups presented decreased SBP, DBP and mean arterial blood pressure (MABP), and compared with other 3 groups, Q4 group had decreased SBP, DBP (not including Q2, Q3 groups) and MABP, P＜0.05. With adjusted age and gender, SBP, DBP and MABP were significantly different among 4 quartiles of apelin groups, P＜0.05. Multivariate linear regression analysis indicated that SBP, DBP and MABP were negatively related to apelin level, such relationship remained the same after adjusting the other cardiovascular risk factors.

Conclusion: Apelin level dropping accompanying with BP increasing implies that vascular active peptide, apelin involved in BP regulation.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:42.)

apelin是一種心血管活性肽，它是血管緊張素II 1型受體相關(guān)蛋白（APJ）唯一的內(nèi)源性配體，其前體肽可裂解成apelin-12、13、36等多種不同的apelin片段[1]。Tatemoto等[2]分別給Wistar大鼠尾靜脈注射apelin-12、apelin-13和apelin-36后，觀察到apelin有短暫的降壓作用，且apelin-12降壓效應(yīng)最顯著。此后通過(guò)靜脈注射apelin而引起降壓作用在很多動(dòng)物研究中得到證實(shí)[3,4]，臨床上亦有資料表明給病情穩(wěn)定的心力衰竭（心衰）患者靜脈注射apelin 可引起一氧化氮（NO）依賴的血管擴(kuò)張及外周血管阻力的降低[5]。apelin雖被證明具有調(diào)節(jié)血壓的作用，但至今尚少見有關(guān)血漿apelin水平與血壓關(guān)系的臨床數(shù)據(jù)。本橫斷面調(diào)查研究納入1 000例以上福建沿海地區(qū)人群，旨在探討血漿apelin水平與血壓及心血管危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。

1 資料與方法

研究對(duì)象：2011-07至2011-11期間在福建省沿海地區(qū)參與橫斷面調(diào)查的人群中，采用隨機(jī)整群抽樣的方法，從連江縣苔菉鎮(zhèn)（苔菉村、北茭村、琇綁村）及霞浦縣海島鄉(xiāng)（宮東村、宮西村、煙臺(tái)村、文沃村）的7個(gè)人群中，按人口年齡性別構(gòu)成比，各抽取660名30～79歲的人群為調(diào)查對(duì)象。共向4 616人發(fā)出參加調(diào)查的邀請(qǐng)函，因遷居外地未接受邀請(qǐng)函的1 002人，實(shí)際接受到邀請(qǐng)函對(duì)象3 614人，最終簽署知情同意書參加調(diào)查的有3 433人。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：轄區(qū)內(nèi)年齡30周歲以上（1982-01-01以前出生）；居住當(dāng)?shù)亍?年。排除標(biāo)準(zhǔn)：已確診繼發(fā)性高血壓者；急性心肌梗死、心房顫動(dòng)、慢性心功能不全、感染性疾病[本研究高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）＞10 mg/L]、肝功能不全、肺動(dòng)脈高壓、血尿或尿路感染、惡性腫瘤、妊娠婦女、因各種原因不能合作或拒絕者，服用影響apelin水平的藥物者。3 433人中共有89人[資料不完整21人， hs-CRP＞10 mg/L 49人、心房顫動(dòng)（房顫）14人、踝臂指數(shù)值（ABI＜0.6）5人]未入選；有3 344人符合納入標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)答率為94.7%（3 344/3 433）。在3 344人通過(guò)簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣的方法抽出1 031人為本研究的研究人群，其中男性416例，女性615例，平均年齡（55.1±10.9）歲，血漿apelin水平（227.42±80.41）pg/m。

資料收集：?jiǎn)柧戆挲g、性別、煙酒嗜好、是否打鼾、相關(guān)疾病史（如高血壓、冠心病、心衰、心律失常、糖尿病、腦卒中、肝臟疾病）、日常用藥情況、高血壓病家族史等資料。

體格檢查：身高、體重：直立、免冠、脫鞋、穿單衣情況下測(cè)量，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體重/身高2（kg/ m2）。血壓：采用標(biāo)準(zhǔn)立式水銀柱血壓計(jì)，根據(jù)被檢者的上臂圍選擇適當(dāng)袖帶，坐位，至少安靜休息10 min以上，測(cè)量右上臂收縮壓與舒張壓，重復(fù)三次取平均值。平均動(dòng)脈壓（MABP）=1/3收縮壓+2/3舒張壓。

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：采集清晨8～12 h空腹血清標(biāo)本，采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特DxC800生化檢測(cè)儀測(cè)定血漿甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及空腹血糖（FBG）。采用德國(guó)西門子BNⅡ特定蛋白儀測(cè)定hs-CRP。采集清晨8～12 h空腹抗凝血，測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c，HA-8160, 日本ARKRAY）。

apelin檢測(cè)：按照說(shuō)明書操作，采集清晨8～12 h空腹前臂靜脈血3 ml加入抗凝管（EDTA-Na2，1：3），上下顛倒數(shù)次混勻，后倒入肝素鈉抗凝管，上下顛倒數(shù)次混勻，10 min內(nèi)離心標(biāo)本，3 000 r/ min 離心10 min，取上清液至少0.4 ml，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定吸光度值（Sunrise TECAN酶標(biāo)儀，瑞士迪肯），根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)孔繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，將吸光度值轉(zhuǎn)換成apelin濃度。apelin指標(biāo)試劑盒（批號(hào)602803，美國(guó)Phoenix Pharmaceuticals Inc）最低測(cè)定濃度0.06 ng/ml，批內(nèi)差異＜10%，批間差異＜15%。每次試驗(yàn)取2個(gè)平行孔，試驗(yàn)重復(fù)3次。

診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)定義：根據(jù)《Standards of medical care in diabetes-2011》[6]，糖尿病定義為滿足以下任意一個(gè)或一個(gè)以上條件：空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dl）， HbA1c≥6.5%，既往已診斷糖尿病。1 031人根據(jù)美國(guó)最新高血壓治療指南（JNC7）[7]的高血壓定義分組：高血壓組（n= 496）,收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≥90 mmHg或已開始服降壓藥者；正常高值血壓組（n=314）：未服用降壓藥物收縮壓120～139 mmHg和（或）舒張壓80～89 mmHg；正常血壓組（n=221）：未服用降壓藥物收縮壓＜120 mmHg且舒張壓＜80 mmHg。1 031人根據(jù)apelin四分位水平分為四組，Q1組（n=258）：＜164.8 ng/ml；Q2組（n=258）：164.8～＜220.0 ng/ml；Q3組（n=258）：220.0～283.1 ng/ml；Q4組（n=257）：＞283.1 ng/ml。

2 結(jié)果

1 031人的一般資料： 1 031人血漿apelin水平（227.42±80.41）pg/m，其中男性[（220.57±78.87）pg/ml]比女性[（232.06±81.17）pg/ml]降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。

三組血壓人群apelin水平與心血管危險(xiǎn)因素的比較：正常高值血壓組與正常血壓組比較，收縮壓、舒張壓、體質(zhì)指數(shù)、空腹血糖均升高，apelin水平降低；高血壓組與正常血壓組、正常高值血壓組比較，年齡、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)指數(shù)、LDL-C、空腹血糖、HbAlc和hs-CRP均升高，apelin水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表1

表1 三組血壓人群apelin水平與心血管危險(xiǎn)因素的比較

表1 三組血壓人群apelin水平與心血管危險(xiǎn)因素的比較

注：與正常血壓組相比*P＜0.05；與正常高值血壓組相比△P＜0.05?！河弥形粩?shù)（四分位數(shù)間距）表示。HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇 LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。1 mmHg=0.133 kPa

項(xiàng)目正常血壓組 (n=221)正常高值血壓組 (n=314)高血壓組 (n=496)年齡 (歲)50.8±9.251.6±10.559.2±10.4*△男性[例 (%)]77 (34.8)126 (40.1) 213 (42.9)收縮壓 (mmHg)▲108 (104, 114)126 (122, 130)*144 (134, 158)*△舒張壓 (mmHg)▲70 (67, 75)80 (76, 84)*88 (80, 94)*△體質(zhì)指數(shù) (kg/m2)23.0±3.523.7±3.1*25.2±3.6*△HDL-C (mmol/L)1.26±0.321.27±0.341.22±0.34 LDL-C (mmol/L)2.77±0.842.71±0.873.08±0.95*△空腹血糖 (mmol/L)▲4.9 (4.5, 5.2)5.0 (4.6, 5.6)*5.2 (4.7, 5.7)*△糖化血紅蛋白 (%)▲5.6 (5.4, 5.7)5.6 (5.4, 5.8)5.7 (5.5, 6.0)*△高敏C反應(yīng)蛋白 (mg/L)▲0.34 (0.25, 0.79)0.50 (0.36, 1.01)0.52 (0.83, 1.79)*△apelin (pg/ml)253.2±10.7236.8±9.9*223.4±8.6*△

apelin水平四組血壓變化的比較：Q2、Q3組與Q1組比較，收縮壓[(134.53±22.39) mmHg vs (138.39±22.72）mmHg；（129.78±19.18）mmHg vs (138.39±22.72）mmHg]、舒張壓[(81.42±10.75) mmHg vs (83.45±11.03）mmHg；（80.60±10.76）mmHg vs (83.45±11.03）mmHg]與平均動(dòng)脈壓[(108.00±15.16) mmHg vs (110.96±15.26）mmHg；（105.19±13.68）mmHg vs (110.96±15.26）mmHg]均降低；Q4組與其他三組比較，收縮壓[（125.31±18.12）mmHg]、舒張壓[(78.77±11.48) mmHg,不包括Q2組和Q3組]與平均動(dòng)脈壓[（102.02±13.78）]均降低；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

義（P均＜0.05）。圖1。協(xié)方差分析結(jié)果提示，在控制了性別、年齡后，收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈壓在apelin四分位組間差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（收縮壓F值為17.50，舒張壓F值為6.26，平均動(dòng)脈壓F值為15.04，P均＜0.05）。

apelin與血壓的多元線性回歸分析:收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈壓與apelin存在負(fù)性相關(guān)（模型1，標(biāo)準(zhǔn)β=-0.103，-4.436，-9.336，P＜0.001）；在調(diào)整性別、年齡后（模型2，標(biāo)準(zhǔn)β=-0.094，-4.214，-8.590，P＜0.001），進(jìn)一步調(diào)整BMI、LDL-C、是否糖尿病、hs-CRP和尿微量白蛋白后，這種相關(guān)性仍存在 （模型3，標(biāo)準(zhǔn)β=-0.087，-3.667，-7.881，P＜0.001）。表2

圖1 apelin水平四組血壓變化的比較

表2 多元線性回歸分析血漿apelin水平與血壓的關(guān)系

3 討論

apelin作為一種循環(huán)和旁分泌激素，廣泛分布于心、肺、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及脂肪組織等，尤其是大血管的內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞[8,9]。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人群的研究證明了apelin具有擴(kuò)張外周血管的作用，并可能參與血壓的調(diào)控[3-5]。

本研究探討血漿apelin水平與血壓及心血管危險(xiǎn)因素的關(guān)系。含1 031人樣本的研究人群來(lái)自于中國(guó)沿海地區(qū)居民橫斷面調(diào)查，研究結(jié)果顯示，隨血壓水平增高，血漿apelin水平呈下降趨勢(shì)。對(duì)血壓和apelin關(guān)系的進(jìn)一步分析顯示，隨apelin四分位組的增大，收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈壓均減小，在控制了年齡、性別后血壓仍隨著apelin水平的升高而減小。同時(shí)Pearson及多元線性相關(guān)分析均顯示收縮壓、舒張壓及平均動(dòng)脈壓與血漿apelin水平呈負(fù)的線性相關(guān)關(guān)系，且在控制了其它心血管危險(xiǎn)因素后，這種線性負(fù)相關(guān)關(guān)系仍存在。

在有關(guān)apelin血壓調(diào)控機(jī)制的研究中，Ishida等[10]給野生型小鼠靜脈注射apelin后可引起顯著的收縮壓下降，但這一現(xiàn)象在APJ受體缺陷型小鼠中卻不能觀察到，同時(shí)APJ 受體缺陷型小鼠也缺如與apelin相關(guān)的血管舒張反應(yīng)。而在給予注射血管緊張素Ⅱ后，APJ 受體缺陷型小鼠的收縮壓明顯升高且血管緊張素（Ang）Ⅱ的縮血管作用亦顯著增強(qiáng)；同時(shí)，Zhong 等[11,12]在自發(fā)性高血壓大鼠（SHR） 中也觀察到，當(dāng)Apelin/ APJ 系統(tǒng)水平增高可表現(xiàn)為反向調(diào)節(jié)AngⅡ-AT1R信號(hào)途徑作用，導(dǎo)致AT1R表達(dá)降低，從而導(dǎo)致的降壓的最終效應(yīng)。以上研究均提示在血壓調(diào)節(jié)機(jī)制中，apelin-APJ系統(tǒng)可能通過(guò)拮抗血管緊張素Ⅱ發(fā)揮其舒血管的效應(yīng)。另有證據(jù)表明，apelin的降壓作用的發(fā)揮與一氧化氮的存在密切相關(guān)。Tatemoto給大鼠注射apelin后發(fā)現(xiàn)，在平均動(dòng)脈壓下降的同時(shí)，血漿中一氧化氮的濃度明顯上升，而在一氧化氮合成酶抑制劑存在下apelin的降壓作用即被取消[2]。此外，有臨床數(shù)據(jù)報(bào)道高血壓患者具有較低的血漿apelin水平[13,14]，高血壓基因多態(tài)性的研究也發(fā)現(xiàn)，高血壓的apelin基因多肽性與早發(fā)的高血壓有關(guān)[15,16]。 目前有關(guān)apelin與血壓關(guān)系的研究仍在進(jìn)行，其調(diào)控血壓的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。

本課題不僅納入公認(rèn)的心血管的危險(xiǎn)因素，如性別、年齡、高血脂、糖尿病等[17]，還包括近年來(lái)前瞻性研究所獲得的新的心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素hs-CRP[18-20]，多元線性回歸分析提示在控制這些協(xié)

變量后，apelin仍與血壓水平呈線性負(fù)相關(guān)。本研究在1031個(gè)人群樣本觀察到血漿apelin水平隨著血壓水平的升高而降低，兩者呈線性負(fù)相關(guān)，在調(diào)整了其它心血管危險(xiǎn)因素后，這種相關(guān)關(guān)系仍然存在。

本研究有若干局限性。第一，本研究是橫斷面調(diào)查，血壓與apelin水平之因果關(guān)系判定受到限制。第二，apelin-APJ 與腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的相互拮抗作用在血壓調(diào)節(jié)中起重要作用，但本研究未進(jìn)行AngⅡ水平的檢測(cè)來(lái)進(jìn)一步闡述二者相互影響的關(guān)系。第三，本研究屬于流行病學(xué)調(diào)查，由于入選人員的自愿性，使研究可能存在選擇性偏移。

本研究從流行病學(xué)角度在超過(guò)1 000個(gè)樣本人群中證實(shí)了apelin水平與血壓的負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示新近發(fā)現(xiàn)的血管活性肽apelin與血壓的調(diào)控相關(guān)，apelin-APJ系統(tǒng)可能成為潛在的高血壓藥物與治療靶點(diǎn)。

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Relationship Between Apelin Level and Blood Pressure in a Coastal Population of Fujian Province

YUAN Yin, HUANG Feng, ZHU Peng-li, LⅠN Fan, LⅠN Jing, ZHOU Li-li.
Department of Geriatric Medicine, Fujian Provincial Hospital, Fuzhou (350001), Fujian, China

Objectives: To explore the relationship between vascular active peptide, apelin level and blood pressure in a coastal population of Fujian province.

Apelin; Blood pressure; Cardiovascular risk factor; Epidemiology

2014-03-09）

（編輯：曹洪紅）

福建省科技計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（2010y0013）；福建省醫(yī)學(xué)創(chuàng)新課題（2012-CX-1）；福建省自然科學(xué)基金 （2010J01120）

350001 福建省福州市，福建省立醫(yī)院 老年科 福建省臨床老年病研究所 福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院

袁音 碩士研究生 主要從事心血管病臨床與科研工作 Email: 13459475582@139.com 通訊作者：朱鵬立 Email:zpl7755@gmail.com

R541

A

1000-3614（2015）01- 0042-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.01.012