心電圖QT間期離散度與超聲心動(dòng)圖對(duì)阿霉素心肌病的早期預(yù)測(cè)價(jià)值

張英，李青山，劉蘭芳，呂喜英，高東奇，白璐

心電圖QT間期離散度與超聲心動(dòng)圖對(duì)阿霉素心肌病的早期預(yù)測(cè)價(jià)值

張英，李青山，劉蘭芳，呂喜英，高東奇，白璐

目的：探討QT間期離散度和超聲心動(dòng)圖預(yù)測(cè)阿霉素引起的早期心肌損傷的應(yīng)用價(jià)值。

方法：收集2012-01至2013-12期間在我院確診并有明確病理分型的44例乳腺癌患者，且均采用含蒽環(huán)類藥物的方案化療，表阿霉素應(yīng)用劑量為75 mg/m2，進(jìn)行1～5個(gè)化療周期，隨著化療進(jìn)程，體內(nèi)阿霉素累積劑量不同，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)心電圖QT間期離散度及心臟超聲心動(dòng)圖變化并進(jìn)行分析。

結(jié)果：每個(gè)療程化療后QT間期離散度分別為40.00（40.00，50.00）ms、42.50（30.75，60.00）ms、45.00（35.00，50.00）ms、40.00（35.00，55.00）ms、45.00（30.00，70.00）ms，較應(yīng)用表阿霉素前基線水平32.50（25.00，40.00）ms均明顯延長(zhǎng)（P均＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。每個(gè)療程化療后左心室舒張末期內(nèi)徑較應(yīng)用表阿霉素前基線水平呈輕度增大趨勢(shì)、左心室射血分?jǐn)?shù)和左心室縮短分?jǐn)?shù)呈輕度下降趨勢(shì)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

結(jié)論：心電圖QT間期離散度用于評(píng)價(jià)阿霉素心肌病較心臟超聲心動(dòng)圖的左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)和左心室縮短分?jǐn)?shù)更為敏感。通過(guò)監(jiān)測(cè)心電圖QT間期離散度變化，從而能及早在心肌損傷亞臨床階段發(fā)現(xiàn)其心臟毒性的發(fā)生與進(jìn)展。

QT間期離散度；超聲心動(dòng)圖；阿霉素心肌??；早期心肌損傷

Methods: A total of 44 patients with confirmed diagnosis of breast cancer treated in our hospital from 2012-01 to 2013-12 were studied. All patients received chemotherapy with anthracycline for 1-5 cycles, and the dose of epidoxorubicina was 75 mg/m2. With different dose of epirubicin accumulated by chemotherapy in vivo, the changes of QT interval dispersion and echocardiography were examined and analyzed to study the cardiac injury in those patients.

Results: Compared with the baseline QT interval dispersion at 32.5 (25.00, 40.00) ms, the QT interval dispersion after each chemotherapy cycle were at 40.00 (40.00, 50.00) ms, 42.50 (30.75, 60.00) ms, 45.00 (35.00, 50.00 ) ms, 40.00 (35.00, 55.00) ms and 45.00 (30.00, 70.00) ms respectively, they were all longer than the baseline, P＜0.05. Echocardiography indicated that after each chemotherapy cycle, left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) was slightly increased, while LVEF and LVFS were slightly decreased, P＞0.05.

Conclusion: QT interval dispersion of ECG is more sensitive for evaluating the patients with epirubicin

cardiomyopathy than the indexes of LVEDD, LVEF and LVFS by echocardiography. ECG monitoring of QT interval dispersion in chemotherapy patients may find the early toxic cardiac injury at subclinical stage in relevant patients.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:355.)

蒽環(huán)類藥物為細(xì)胞周期非特異性藥物，屬于細(xì)胞毒性藥物，對(duì)造血系統(tǒng)和實(shí)體腫瘤高度有效。其中阿霉素及表阿霉素均為臨床上廣泛應(yīng)用的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，其代謝產(chǎn)物是1，3-二氫衍生物具有明顯的心臟毒性作用，可發(fā)展為阿霉素心肌病，因心臟擴(kuò)大、心力衰竭、心律失常嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量甚至危機(jī)生命，且尚無(wú)有效的治療方法。阿霉素心肌病的發(fā)生與藥物累積劑量相關(guān)且存在明顯個(gè)體差異，故而早期監(jiān)測(cè)阿霉素對(duì)心臟功能的影響在臨床工作中具有非常重要的意義。超聲心動(dòng)圖和心肌酶等心肌損傷標(biāo)志物均對(duì)評(píng)估阿霉素心肌病可靠、實(shí)用，但僅對(duì)于檢測(cè)出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)或嚴(yán)重心臟損害時(shí)能夠提供依據(jù)。本研究將對(duì)心電圖QT間期離散度變化用于評(píng)估早期心肌損傷的價(jià)值做進(jìn)一步探討。觀察應(yīng)用表阿霉素化療前后心電圖QT間期離散度、心臟超聲心動(dòng)圖各指標(biāo)的變化以早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)測(cè)阿霉素引起的心肌損傷。

1 資料與方法

一般資料：收集2012-01至2013-12期間在我院確診并有明確病理分型的44例乳腺癌患者，進(jìn)行1周期化療1例，進(jìn)行2周期化療7例，進(jìn)行3周期化療16例，進(jìn)行4周期化療9例，進(jìn)行5周期化療11例。入選標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)期生存期＞6個(gè)月，Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分（KPS評(píng)分）≥60分；既往無(wú)高血壓或心臟病史，亦未使用過(guò)蒽環(huán)類藥物和（或）縱隔放療。治療前檢查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：用力呼出量＜預(yù)計(jì)值60%，或有其他嚴(yán)重疾病，如6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死者；受試者依從性差，不能于我院進(jìn)行連續(xù)性治療；治療期間發(fā)生嚴(yán)重的心臟毒性表現(xiàn)，如心律失常、心力衰竭等；治療期間發(fā)生除循環(huán)系統(tǒng)外其他系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥和損傷者。

研究方法：患者均接受含表阿霉素的化療方案，包括阿霉素聯(lián)合氟尿嘧啶和環(huán)磷酰胺（FEC）方案 、表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺（EC）方案、多西他賽聯(lián)合表阿霉素及環(huán)磷酰胺（TEC）方案 、表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽（EC-T）方案，預(yù)防胃腸道不良反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)等輔助藥物的用法基本相同。表阿霉素劑量為75 mg/m2（10 mg/支）靜點(diǎn)，共1～5個(gè)周期。每周期化療前后均進(jìn)行心電圖和心臟超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)心電活動(dòng)、心功能情況。心電圖：上海光電醫(yī)用電子儀器有限公司生產(chǎn)的ECG-9620P2型三道自動(dòng)分析心電圖機(jī)描記標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖。每一導(dǎo)聯(lián)測(cè)量2～3個(gè)QT間期取其平均值，測(cè)量是以QRS波起點(diǎn)為QT間期起點(diǎn)，終點(diǎn)的判斷為：①T波與等電位線交點(diǎn)；②T波降支切跡與等電位線交點(diǎn)；③T波與U波之間的切跡。T波不明顯或T、U波界限不清楚的導(dǎo)聯(lián)予以排除。每例患者至少測(cè)量8個(gè)導(dǎo)聯(lián)，其中胸導(dǎo)不少于3個(gè)。取QT間期最大值與QT間期最小值的差值為QT間期離散度。心臟超聲心動(dòng)圖檢查: 飛利浦IE33彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為2～4 MHz?；颊呷∽髠?cè)傾斜30°臥位檢測(cè)左心室舒張末期前后徑，于心尖四腔心切面應(yīng)用雙平面改良Simpson方法測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)及縮短分?jǐn)?shù)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 17.7統(tǒng)計(jì)分析軟件處理數(shù)據(jù)。每次化療前后的計(jì)量資料為偏態(tài)分布，均采用均用四分位數(shù)表示。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用秩和檢驗(yàn)，P≤0.05被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

所有44例患者均完成至少1周期化療，化療后QT間期離散度較化療前明顯延長(zhǎng)（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。44例患者中，28例患者在每周期化療前均進(jìn)行心臟超聲心動(dòng)圖檢查，完成2周期化療5例、3周期化療12例、4周期化療5例、5周期化療6例進(jìn)行了心臟超聲心動(dòng)圖檢查，16例未進(jìn)行心臟超聲心動(dòng)圖檢查或未堅(jiān)持每周期均進(jìn)行心臟超聲心動(dòng)圖檢查，評(píng)價(jià)規(guī)律監(jiān)測(cè)心臟超聲心動(dòng)圖變化的病例并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，每次化療后左心室舒

張末期內(nèi)徑（LVEDD）較化療前有輕度增大趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。每次化療后左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和左心室縮短分?jǐn)?shù)（LVFS）較化療前有輕度下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表1

表1 44例患者化療前后心電圖QT間期離散度與心臟超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的變化

3 討論

阿霉素與表阿霉素均為臨床上廣泛應(yīng)用的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，在乳腺癌、白血病、淋巴瘤等實(shí)體腫瘤治療上療效確切，此類藥物具有細(xì)胞毒性可通過(guò)嵌入脫氧核糖核酸堿基對(duì)之間使脫氧核糖核酸鏈裂解，并干擾脫氧核糖核酸和核糖核酸多聚酶的活性，阻礙脫氧核糖核酸和核糖核酸的合成。其代謝產(chǎn)物具有心臟毒性，目前研究認(rèn)為與氧自由基、鈣超載[1]、線粒體損傷與能量代謝障礙[2]、細(xì)胞凋亡、鐵離子代謝紊亂[3]、核酸及蛋白質(zhì)合成的抑制[4]等多個(gè)易感因素相關(guān)。以表阿霉素為代表的化療方案是治療乳腺癌的一線用藥，不僅極大的提高了乳腺癌患者的生存率，同時(shí)也帶來(lái)了難以回避的臨床問(wèn)題——蒽環(huán)類藥物的心臟毒性[5]。阿霉素心肌病的發(fā)生與患者化療方案中阿霉素累積用量呈線性相關(guān)，但也具有個(gè)體差異，有研究表明，在表阿霉素的累積劑量達(dá)700～1000 mg/m2時(shí)，充血性心力衰竭的發(fā)生率為16%～35%[6]，然而也曾有報(bào)道顯示部分患者在累積劑量?jī)H為40 mg/m2時(shí)就發(fā)生了嚴(yán)重的心臟毒性。目前應(yīng)用心臟超聲、心肌酶評(píng)價(jià)心肌損傷的手段準(zhǔn)確、可靠，但大部分心臟毒性的起病隱匿，發(fā)展緩慢，如何能在心肌損傷亞臨床階段識(shí)別發(fā)生心肌病的高?；颊唢@得尤為重要。

應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者出現(xiàn)心電圖異常多表現(xiàn)為ST-T改變、竇性心動(dòng)過(guò)速、QRS波群低電壓以及各種類型的心律失常，但均不具有特異性。體表心電圖QT間期離散度是一種簡(jiǎn)便易行、可重復(fù)、無(wú)創(chuàng)傷性的檢查手段。

QT間期離散度為同一心電圖中各導(dǎo)聯(lián)最長(zhǎng)QT間期與最短QT間期的差值，QT間期主要代表心室復(fù)極過(guò)程，正常情況下，該值在各個(gè)導(dǎo)聯(lián)上可有一定的差異，但各導(dǎo)聯(lián)QT間期的差值即QT間期離散度，反映了心室肌復(fù)極的同步性和電位穩(wěn)定性[7]，測(cè)量方法簡(jiǎn)便易行、是高度可重復(fù)性的無(wú)創(chuàng)檢查方法。正常成年人QT間期離散度在20～50 ms之間為正常范圍[8]，應(yīng)用QT間期離散度可以較好地預(yù)測(cè)心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極離散情況[9]。早在20余年前Day等[10]就已經(jīng)首次證實(shí)其具有重要的臨床價(jià)值，在評(píng)價(jià)冠心病患者缺血心肌范圍、心肌病患者心功能水平、惡性心律失常所致猝死風(fēng)險(xiǎn)等多方面具有預(yù)測(cè)價(jià)值。目前已證實(shí)，在慢性心力衰竭、心肌病、心律失常、心肌梗死等多種病理情況下，會(huì)出現(xiàn)QT間期離散度延長(zhǎng)。

Milberg等[11]報(bào)道蒽環(huán)類藥物降低心肌復(fù)極化儲(chǔ)備遠(yuǎn)早于心室功能障礙，故盡管藥物或其他多種因素均可影響心電圖QT間期，但出現(xiàn)心肌損傷后受損心肌與正常心肌之間復(fù)極的不同步可表現(xiàn)為QT間期離散度的延長(zhǎng)，QT間期離散度可作為預(yù)示蒽環(huán)類藥物心臟毒性的更早期指標(biāo)。

超聲心動(dòng)圖作為無(wú)創(chuàng)檢查手段在心肌病階段診斷價(jià)值敏感性較高，且對(duì)心肌病患者的預(yù)后具有一定的價(jià)值[12]，但同樣特異性差。左心室射血分?jǐn)?shù)與左心室短軸縮短分?jǐn)?shù)是用于監(jiān)測(cè)左心室收縮功能的常用指標(biāo)，左室舒張末期前后徑可用于客觀評(píng)價(jià)心臟大小與左心室形態(tài)，推測(cè)心肌是否發(fā)生損傷以及損傷嚴(yán)重程度。超聲心動(dòng)圖不僅可以直觀顯示心臟的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)情況，而且能夠定量顯示心臟的收縮與舒張功能。但是，綜合國(guó)內(nèi)外學(xué)者的報(bào)道

與研究，只有當(dāng)心肌受損嚴(yán)重或心功能明確受損時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)左心室大小、室壁厚度以及左心室收縮功能指標(biāo)的異常，此時(shí)患者臨床資料中多表現(xiàn)為各種類型心律失?；蚶^發(fā)性ST-T改變，所以左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室短軸縮短分?jǐn)?shù)及左心室舒張末期內(nèi)徑并不是心肌損傷早期敏感的指標(biāo)，心電圖中心律失常與ST-T改變不具備特異性。

Cardinale等[13]觀察到在接受高劑量蒽環(huán)類化療藥物后左心室射血分?jǐn)?shù)只有在化療后第4個(gè)月開始才能發(fā)現(xiàn)有顯著降低，這說(shuō)明目前臨床上常用的超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)心臟舒縮功能，如左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張末期前后徑和左心室短軸縮短分?jǐn)?shù)等監(jiān)測(cè)指標(biāo)并不能在早期反映心功能變化，不適合早期監(jiān)測(cè)亞臨床心肌功能損害[14]。

本研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者應(yīng)用以表阿霉素為主的聯(lián)合化療方案后監(jiān)測(cè)QT間期離散度在任一療程均較化療前基線水平明顯延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與此同時(shí)化療后左心室舒張末期內(nèi)徑較化療前呈輕度增大趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；熀笞笮氖疑溲?jǐn)?shù)及左心室縮短分?jǐn)?shù)均較化療前呈輕度下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜合上述結(jié)果證實(shí)化療藥物對(duì)心肌損傷的評(píng)價(jià)指標(biāo)中，心電圖QT間期離散度為預(yù)測(cè)蒽環(huán)類藥物引起的心肌損傷的敏感性指標(biāo)。QT間期離散度與損傷心肌病灶的大小成正比[15]，如能早期識(shí)別心肌損傷，了解用藥后心肌頓抑程度與恢復(fù)情況，監(jiān)測(cè)冬眠心肌的變化情況，從而能及早在心肌損傷亞臨床階段發(fā)現(xiàn)其心臟毒性并及時(shí)予以適當(dāng)處理，以減輕和防止心肌損害進(jìn)一步發(fā)展，盡量避免充血性心力衰竭的發(fā)生及由此引起的惡性心律失常，降低死亡率，提高患者生存期的生活質(zhì)量。

[1] Jaenke RS. Delayed and progressivemyocardial lesions after adriamycin administration in the rabbit. Cancer Res, 1976, 36: 2958.

[2] JonesRL, Swanton C, Ewer MS. Anthracycline Cardiotoxicity. Expert Opin Drug Saf, 2006, 5: 791.

[3] Xu X, PePsson HL, Richardson DR.Molecular pharmacology of the interaction of anthracyclines with iron. Mol Pharrnacol, 2005, 68: 261-271.

[4] Sazuka Y, Tanizawa H, Takino Y. Effect of adriamycin on DNA, RNA and proteinbiosynthesis in mouse issues, in connection with it' s cardiotoxity. J pn JCancer Res, 1992, 80: 1000.

[5] Nelson MA, Frishman WH, Seiter K, et al. Cardiovascular considerations withanthracycline use in patients with cancer. Heart disease, 2001, 3: 157-168.

[6] Michelotti A, Venturini M, Tibalid C, et al. Single epirubicin as first line chemotherapyfor metastatic breast cancer patient. Breast Cancer Res Treat, 2009, 59: 133-139.

[7] Statters DJ, Malik M, Ward DE, et a1. QT dispersion problems of methodology and clinical significance. J Cardiovasc Electrophysiol, 1994, 5: 672.

[8] 張潔, 陳萬(wàn)春. QT離散度. 國(guó)外醫(yī)學(xué)心血管疾病分冊(cè), 1997, 24: 3-5.

[9] Markus Z, Stuart P, Franz, et al. Predication ofthe dispersion of repolarization by electrocardiographic parameters. PACE, 1994, 17: partⅡ193.

[10] Day CP, McComb JM, Campbell RW. QT dispersion: an indication of arrhythmia risk in patients withlong QT intervals. Br Heart J, 1990, 63: 342-344.

[11] Milberg P, Fleischer D, Stypmann J, et al. Reduced repolarization reserve due to anthracycline therapy facilitates torsade de pointes induced by IKr blockers. Basic Res Cardiol, 2007, 102: 42-51.

[12] 杜宗雷, 臧鑫, 王玉其, 等. 左心室收縮不同步對(duì)擴(kuò)張性心肌病患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2011, 26:279-282.

[13] Cardinale D, Sandri MT, Colombo A, et al. Prognostic value of troponin Iin cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation, 2004, 109: 2749-2754.

[14] Kang Y, Cheng L, Li L,et al. Early detection of anthracuclineinduced cardiotoxicity usingtwo-dimensional speckle tracking echocardiography. Cardiol J, 2013, 20: 592-599.

[15] Papadopoulos CE, Zaglavara T, Karvounis HI, et al. QT dispersion isdetermined by the relative extent of normal hibernating, and scarred myocardiumin patients with chronic ischemic cardiomyopathy. A dobutamine stressechocardiography study before and after surgical revascularization. J Electrocardiol, 2006, 39: 103-109.

The Early Predictive Value of QT Interval Dispersion and Echocardiography in Patients With Epirubicin Cardiomyopathy

ZHANG Ying, LI Qing-shan, LIU Lan-fang, LV Xi-ying, GAO Dong-qi, BAI Lu.
Department of Cardiology, Chengde Medical College Affiliated Hospital, Chengde (067000) Hebei, China

Objective: To explore the early predictive value and sensitivity of QT interval dispersion and echocardiography in patients with epirubicin cardiomyopathy.

QT interval dispersion; Echocardiography; Epirubicin cardiomyopathy; Early myocardial injury

2014-10-09）

（編輯：許 菁）

067000 河北省承德市，承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 心內(nèi)科（張英） ，腫瘤放化療科（李青山、劉蘭芳、呂喜英、高東奇、白璐）

張英 主治醫(yī)生 碩士 主要從事心血管病診療研究 Email：cyfyzy@126.com 通訊作者：李青山 Email：libing200865@126.com

R54

A

1000-3614（2015）04-0355-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.04.013