非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者在介入治療圍術期應用磺達肝癸鈉與那屈肝素的安全性和療效比較

宋莉，顏紅兵，劉臣，周鵬，趙漢軍，劉然，遲云鵬，李文崢

非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者在介入治療圍術期應用磺達肝癸鈉與那屈肝素的安全性和療效比較

宋莉*，顏紅兵，劉臣，周鵬，趙漢軍，劉然，遲云鵬，李文崢

目的：在經皮冠狀動脈介入治療（PCI）期間接受較高劑量普通肝素的非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS） 患者中比較磺達肝癸鈉與那屈肝素的安全性和療效。

方法：298例NSTE-ACS患者在早期PCI的上游隨機接受磺達肝癸鈉（磺達肝癸鈉組146例）或那屈肝素（那屈肝素組152例）。兩組PCI期間接受普通肝素的劑量為7000～10000 U （120～140 U/kg），合用替羅非班時為5000～7000 U（85～100 U/kg）。主要安全性終點為住院期間嚴重和輕微出血以及PCI術后48 h內的嚴重穿刺部位并發(fā)癥。主要療效終點為住院期間死亡、新發(fā)心肌梗死和再次靶血管血運重建。

結果：磺達肝癸鈉組主要安全性終點發(fā)生率低于那屈肝素組（ 5.5% vs 7.2%， 風險比：0.63，95%可信區(qū)間：0.30～1.30），但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.67）。兩組間嚴重出血發(fā)生率相似（2.7% vs 2.6%， P=0.96）?；沁_肝癸鈉組輕微出血發(fā)生率低于那屈肝素組（2.7% vs 4.6%），但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.39）?；沁_肝癸鈉組主要療效終點發(fā)生率低于那屈肝素組（2.7% vs 4.6%，風險比：0.68， 95%可信區(qū)間：0.21～2.64），但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.59）。

結論：在PCI期間接受較高劑量普通肝素的NSTE-ACS患者，圍術期應用磺達肝癸鈉與那屈肝素的安全性和療效相當。

急性冠狀動脈綜合征；經皮冠狀動脈介入治療；磺達肝癸鈉；那屈肝素

Methods: A total of 298 NSTE-ACS patients were randomized into 2 groups at the upstream of PCI: Fondaparinux group, n=146 and Nadroparin group, n=152. The treating dose of UFH during PCI was (7000-10000) unit as (120-140) unit/kg, or with tirofiban (5000-7000) unit as (85-100) unit/kg. Primary safety endpoints included severe or minor bleeding during hospitalization and severe vascular access-site complication within 48 hours of PCI. Primary efficacy endpoints included in-hospital death, new myocardial infarction and target vessel revascularization.

Results: The primary safety endpoints were slightly lower in Fondaparinux group than Nadroparin group,

5.5% vs 7.2%, HR=0.63, 95% CI (0.30-1.30), P=0.67. The incidence of severe bleeding was similar between two groups, 2.7% vs 2.6%, P=0.96, and the minor bleeding in Fondaparinux group was slightly less than Nadroparin group, 2.7% vs 4.6%, P=0.39. The efficacy endpoints were slightly lower in Fondaparinux group than Nadroparin group, 2.7% vs 4.6%, HR=0.68, 95% CI (0.21-2.64), P=0.59.

Conclusion: During peri-operative period, the safety and efficacy were similar between fondaparinux and nadroparin in NSTE-ACS patients who received higher-dose of UFH during PCI treatment.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:111.)

近年，非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）的抗栓治療[1]和經皮冠狀動脈介入治療（PCI）取得了極大進展，但是圍術期的出血并發(fā)癥和近遠期預后仍備受關注?；沁_肝癸鈉是人工合成的戊糖，通過與抗凝血酶特異性結合，快速抑制凝血因子Xa，從而發(fā)揮抗凝作用[2]。主要根據(jù)OASIS-5研究和亞組分析結果[3，4]，歐美指南已將磺達肝癸鈉列為接受PCI的NSTE-ACS患者的Ⅰ類推薦[5，6]。OASIS-8研究進一步表明，如果上游接受磺達肝癸鈉，PCI術中應給予標準劑量的普通肝素[7]。盡管目前指南強烈反對，在“真實世界”的臨床實踐中，PCI圍術期低分子肝素與普通肝素的交叉抗凝現(xiàn)象仍很普遍。本研究目的是在PCI期間接受較高劑量普通肝素的NSTE-ACS患者中比較磺達肝癸鈉和那屈肝素的安全性與療效。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)入選2009-05至2010-06期間就診于北京安貞醫(yī)院的NSTE-ACS患者340例。有330例在72 h內接受了冠狀動脈造影檢查，其中300例（90.9%）接受了PCI治療（2例為急診PCI）；9例（2.7%）接受了冠狀動脈旁路移植術；其余21例（6.4%）接受保守治療。在298例接受早期PCI患者中，隨機分到磺達肝癸鈉組146例，那屈肝素組152例。

納入標準依照美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會指南[6]，48 h內有心肌缺血發(fā)作（靜息痛或者輕微活動誘發(fā)）且持續(xù)時間10 min以上，同時至少滿足下列標準中一條：①肌鈣蛋白I或肌鈣蛋白T升高；②心電圖提示缺血性改變（至少兩個連續(xù)導聯(lián)出現(xiàn)ST段壓低、短暫性ST段抬高或者T波改變）；③既往心肌梗死、典型心絞痛或血運重建病史；④通過侵入性和非侵入性試驗診斷缺血性心臟病。排除標準：① 年齡＜21歲或＞75歲；② 體重＜50 kg；③ 1年內的出血性卒中或1個月內的缺血性卒中；④ 其他抗凝指征；⑤ 血壓控制不良，收縮壓＞200 mmHg和（或）舒張壓＞120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；⑥血肌酐＞2.5 mg/dl；⑦ 血小板計數(shù)＜100×109/L；⑧凝血障礙；⑨ 妊娠或哺乳期。本研究獲北京安貞醫(yī)院倫理委員會批準，征得研究對象同意并簽署知情同意書。

研究方法：入選患者隨機接受磺達肝癸鈉（2.5 mg qd；磺達肝癸鈉組146例）或那屈肝素（0.1 ml/10 kg q12h；血清肌酐清除率＜30 ml/min時減為0.1 ml/10 kg qd；那屈肝素組152例），合用替羅非班時，那屈肝素劑量減半。療程最長8天。兩組患者常規(guī)接受阿司匹林、氯吡格雷、他汀、β受體阻滯劑等藥物，在72 h之內完成冠狀動脈造影檢查和PCI治療。兩組患者在PCI期間接受普通肝素的劑量為7000～10000 U（120～140 U/kg），合用替羅非班時減為5000～7000 U（85～100 U/kg），不常規(guī)監(jiān)測活化凝血時間。如PCI操作時間＞2 h，補充普通肝素2000 U。如經橈動脈途徑或經股動脈途徑使用血管封堵器，術后即刻拔除鞘管，如不使用血管封堵器術后4～6 h后拔除鞘管。

研究終點：主要安全性終點為住院期間嚴重和輕微出血以及PCI術后48 h內的嚴重穿刺部位并發(fā)癥。嚴重出血定義為臨床明顯的出血，如致命性、癥狀性顱內出血、腹膜后出血、眼內出血導致視力喪失；血紅蛋白下降≥3.0 g/dl或輸血≥2 U。輕微出血定義為任何其他嚴重的出血但未達到上述標準，導致研究藥物中斷至少24 h、外科干預或者輸血1 U。PCI術后48 h內嚴重的穿刺部位并發(fā)癥包括大血腫（直徑5 cm或需要醫(yī)療干預，包括延長臥床時間、再次壓迫或外科干預）、需要處理的假性動脈瘤、動靜脈瘺或者與穿刺部位相關的其他血管操作。主要療效終點包括住院期間死亡、新發(fā)心

肌梗死和再次靶血管血運重建。新發(fā)心肌梗死參照OASIS-5研究中的定義[2]。二級終點為住院期間、30天和180天的總體出血、死亡、心肌梗死和再次靶血管血運重建的聯(lián)合終點。所有患者接受180天的電話、門診或住院隨訪。

統(tǒng)計學處理：采用SPSS 18.0軟件包。計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗。呈明顯偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。安全性和療效終點分析采用Cox回歸風險模型，計算風險比（HR）和95%可信區(qū)間（CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

兩組人口統(tǒng)計學特征、危險因素和腎功能等臨床資料差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。表1

表1 兩組基線資料比較[例(%)]

2.2 兩組藥物治療比較

磺達肝癸鈉組和那屈肝素組PCI術前研究藥物療程分別為（1.7±1.4）天和（1.7±1.5）天，術后研究藥物療程中位數(shù)（P25，P75）分別為3（1，5）天和2（1，4）天，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。兩組其他常規(guī)用藥比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。表2

表2 兩組藥物治療比較[例(%)]

2.3 兩組冠狀動脈造影和手術特征比較磺達肝

癸鈉組和那屈肝素組手術成功率分別為97.3% 和96.7%（P =1.00）。兩組冠狀動脈造影和手術特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05）。表3

表3 兩組冠狀動脈造影和手術特征比較[例(%)]

2.4 兩組安全性和療效終點比較

磺達肝癸鈉組主要安全性終點發(fā)生率低于那屈肝素組（5.5% vs 7.2%， 風險比： 0.63，95%可信區(qū)間：0.30～1.30），但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.67）。兩組間嚴重出血發(fā)生率相似（2.7% vs 2.6%， P=0.96）。磺達肝癸鈉組輕微出血發(fā)生率低于那屈肝素組（2.7% vs 4.6%），但差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.39）。磺達肝癸鈉組主要療效終點發(fā)生率低于那屈肝素組（2.7% vs 4.6%，風險比：0.68， 95%可信區(qū)間：0.21～2.64），但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.59）。表4

表4 兩組安全性和療效終點比較[例(%)]

3 討論

早期PCI聯(lián)合抗栓治療使NSTE-ACS患者的預后得到了明顯改善，代價是出血風險增加。PCI圍術期的出血并發(fā)癥不僅使患者滿意度下降，延遲出院，增加費用，而且增加1年時死亡、心肌梗死和卒中的風險[8，9]。Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉對凝血酶功能無直接影響，可能降低出血風險[2]。幾項大型隨機對照試驗一致證實了磺達肝癸鈉在ACS中的療效和安全性[3，7，10]。

盡管缺乏隨機試驗數(shù)據(jù)，普通肝素一直是PCI術中的標準抗凝藥物[11]。目前推薦的按體重調整普通肝素劑量的策略主要根據(jù)西方人群的有限資料。由于價格低廉、療效確切且容易逆轉，普通肝素也是國內介入術者最常選用的抗凝藥物。但由于受到早期試驗結果和長期用藥習慣和經驗的影響，目前很多術者采用的普通肝素劑量為7000～10000 U（相當于120～140 U/kg），高于指南推薦。本研究中絕大多數(shù)出血事件發(fā)生在術后6 h內，推測可能與PCI期間普通肝素劑量偏高有關。盡管本研究中經橈動脈途徑穿刺的比例顯著高于OASIS-8試驗（65.8% vs 37.3%），但是與OASIS-8試驗中的標準劑量普通肝素組（85 U/kg）相比，本研究中磺達肝癸鈉組出血發(fā)生率較高；而嚴重的穿刺部位并發(fā)癥發(fā)生率兩組相當，大血腫發(fā)生率也相當，推測與本研究中普通肝素的劑量偏高有關[7]。

近期的臨床試驗證實了低分子肝素的優(yōu)越性[12，13]，但是PCI期間低分子肝素抗凝的資料有限。SYNERGY試驗中，PCI期間從依諾肝素轉換到普通肝素的交叉抗凝增加了出血并發(fā)癥[14]。目前指南均提倡抗凝治療應保持連貫性[5，6]，如果術前使用低分子肝素，強烈反對PCI期間交叉使用普通肝素。但是在“真實世界”的臨床實踐中，介入術者使用低分子肝素時往往擔心發(fā)生導管或支架血栓，因此PCI期間交叉抗凝現(xiàn)象普遍存在。

在OASIS-5和OASIS-6研究中，磺達肝癸鈉組導管血栓發(fā)生率顯著增加，而補充普通肝素可以抵消此風險[3，10]。之后OASIS-8研究顯示，在上游接受磺達肝癸鈉的患者，PCI期間補充標準劑量普通肝素（85 U/kg）與低劑量（50 U/kg）相比，臨床凈獲益更佳[7]。因此，上游磺達肝癸鈉+PCI術中普通肝素是目前指南唯一推薦的交叉抗凝方案。

與預期一樣，本研究中兩組患者均無導管血栓發(fā)生，推測也與術中普通肝素劑量偏高相關。然而，本研究中磺達肝癸鈉組與OASIS-8研究中的標準劑量普通肝素組相比，并未減少30天的死亡、心肌梗死和再次靶血管血運重建事件（2.7% vs 2.9%）[7]。近來，為進一步減少術后出血，研究者已經開始經驗性降低PCI期間的抗凝強度。ISAR-REACT 3A試驗中無活化凝血時間監(jiān)測的100 U/kg普通肝素劑量與歷史性對照（ISAR-REACT 3試驗中的140 U/kg普通肝素劑量）相比，出血和缺血事件均有不顯著降低，導致臨床凈獲益改善[15,16]。目前為止，NSTE-ACS高危患者PCI術中所需的普通肝素最低劑量尚不明確。

Anderson等[17]研究表明，磺達肝癸鈉2.5 mg qd與依諾肝素1 mg/kg q12h相比，抗凝強度低且變異程度小。該結果最有可能解釋OASIS-5研究中磺達肝癸鈉組較低的出血風險[3]，提示在目前雙聯(lián)或

三聯(lián)強化抗血小板治療背景下，較低的抗凝強度可能足以防止缺血事件復發(fā)和死亡。早期一項研究在ACS患者中比較推薦劑量依諾肝素和那屈肝素的抗凝強度，結果顯示，皮下注射后3 h那屈肝素的抗Xa因子活性顯著低于依諾肝素[18]。因此我們間接推測，磺達肝癸鈉2.5 mg qd與那屈肝素0.1 ml/10 kg q12h的抗凝強度可能近似，可以解釋本研究中兩組的療效和安全性相當。

本研究主要局限性在于樣本量偏小，且為單中心開放性研究。PCI期間采用較高劑量的普通肝素抗凝策略可能稀釋了兩種研究藥物之間的差異。

總之，在早期PCI期間接受較高劑量普通肝素的NSTE-ACS患者，圍術期應用磺達肝癸鈉與那屈肝素的安全性和療效相當。減少術中普通肝素劑量有可能減少PCI術后的出血并發(fā)癥，但是需要進行更大規(guī)模的隨機對照試驗進一步證實。

[1] 陳紀林. 急性冠脈綜合征的抗血栓治療. 中國循環(huán)雜志, 2009, 24: 321-322.

[2] Samama MM, Gerotziafas GT. Evaluation of the pharmacological properties and clinical results of the synthetic pentasaccharide (fondaparinux). Thromb Res, 2003, 109: 1-11.

[3] Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2006, 354: 1464-1476.

[4] Mehta SR, Granger CB, Eikelboom JW, et al. Efficacy and Safety of Fondaparinux Versus Enoxaparin in Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: Results From the OASIS-5 Trial. J Am Med Assoc, 2007, 50: 1742-1751.

[5] Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2011, 32: 2999-3054.

[6] Wright RS, Anderson JL, Adams CD, et al. 2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in collaboration with the American Academy of Family Physicians, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol, 2011, 57: e215-367.

[7] Steg PG, Jolly SS, Mehta SR, et al. Low-dose vs standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux: the FUTURA/OASIS-8 randomized trial. J Am Med Assoc, 2010, 304: 1339-1349.

[8] Budaj A, Eikelboom JW, Mehta SR, et al. Improving clinical outcomes by reducing bleeding in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J, 2009, 30: 655-661.

[9] Manoukian SV, Feit F, Mehran R, et al. Impact of major bleeding on 30-day mortality and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes: an analysis from the ACUITY Trial. J Am Coll Cardiol, 2007, 49: 1362-1368.

[10] Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. J Am Med Assoc, 2006, 295: 1519-1530.

[11] 陳紀林, 郭遠林. 冠狀動脈介入治療中不同抗凝藥物的療效及安全性評述. 中國循環(huán)雜志, 2011, 26: 322-324.

[12] Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. Results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B trial. Circulation, 1999, 100: 1593-1601.

[13] Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, et al. A comparison of lowmolecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med, 1997, 337: 447-452.

[14] Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, et al. Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy: primary results of the SYNERGY randomized trial. J Am Med Assoc, 2004, 292: 45-54.

[15] Schulz S, Mehilli J, Neumann FJ, et al. ISAR-REACT 3A: a study of reduced dose of unfractionated heparin in biomarker negative patients undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Heart J, 2010, 31: 2482-2491.

[16] Kastrati A, Neumann FJ, Mehilli J, et al. Bivalirudin versus unfractionated heparin during percutaneous coronary intervention. N Engl J Med, 2008, 359: 688-696.

[17] Anderson JA, Hirsh J, Yusuf S, et al. Comparison of the anticoagulant intensities of fondaparinux and enoxaparin in the Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes (OASIS)-5 trial. J Thromb Haemost, 2010, 8: 243-249.

[18] Ostadal P, Alan D, Vejvoda J, et al. Anti-Xa activity of enoxaparin and nadroparin in patients with acute coronary syndrome. Exp Clin Cardiol, 2008, 13: 175-178.

Safety and Efficacy Comparison Between Fondaparinux and Nadroparin in Patients With Non-ST-elevation ACS Received Higher-dose of Unfractionated Heparin During Peri-PCI Treatment

SONG Li**, YAN Hong-bing, LIU Chen, ZHOU Peng, ZHAO Han-jun, LIU Ran, CHI Yun-peng, LI Wen-zheng.
The 28thWard, Beijing Anzhen Hospital of Capital University of Medical Science, Beijing (100029), China

Objective: To compare the safety and efficacy between fondaparinux and nadroparin in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS) who received the higher-dose of unfractionated heparin (UFH) during peri-percutaneous coronary intervention (PCI) treatment.

Acute coronary syndrome; Percutaneous coronary intervention; Fondaparinux; Nadroparin

2014-07-19）

（編輯：王寶茹）

100029 北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院 心內科（宋莉、劉然、遲云鵬、李文崢）；中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院國家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 冠心病診治中心（顏紅兵、劉臣、周鵬、趙漢軍）

宋莉 副主任醫(yī)師 博士 主要從事冠心病的基礎和臨床研究 Email:sl9919@126.com.*現(xiàn)在工作單位：中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院國家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院**Now working in Cardiovascular Instiute and Fu wai Hospital, CAMS and PUMC 通訊作者：顏紅兵

Email：hbyanfuwai@aliyun.com

R54

A

1000-3614（2015）02-0111-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.004