自體生物活性濃集物局部注射治療骨折延遲愈合的療效分析

倘艷鋒，李無陰，李建明，朱英杰，賈玉東，劉又文

[河南省洛陽正骨醫(yī)院（河南省骨科醫(yī)院），河南 洛陽 472002）

·臨床報(bào)道·

自體生物活性濃集物局部注射治療骨折延遲愈合的療效分析

倘艷鋒，李無陰，李建明，朱英杰，賈玉東，劉又文

[河南省洛陽正骨醫(yī)院（河南省骨科醫(yī)院），河南 洛陽 472002）

目的探討局部注射自體生物活性濃集物治療骨折延遲愈合的療效。方法回顧性分析2012年3月-2014年5月通過局部注射自體生物活性濃集物治療骨折端穩(wěn)定但延遲愈合的患者13例。骨折部位：股骨干11例，脛骨干2例。其中肥大型3例，缺血型7例，萎縮型3例。骨折手術(shù)次數(shù)：首次固定6例，翻修1次固定5例，翻修2次固定2例。所有患者透視下局部注射自體生物活性濃集物，首次注射3周后再連續(xù)注射2周，末次注射后1、2、3、6和12個月門診拍片復(fù)查。結(jié)果13例患者獲得隨訪，其中11例術(shù)后5～9個月（平均6.7個月）愈合，成功率為84.62%。結(jié)論局部注射自體生物活性濃集物治療骨折端穩(wěn)定的骨折延遲愈合是一種微創(chuàng)、安全和經(jīng)濟(jì)的方法。

骨折；延遲愈合；生物因子；骨髓細(xì)胞

盡管骨折端軟組織、血供嚴(yán)重?fù)p傷及骨折粉碎缺損明顯的治療方法和理念不斷更新，但骨折不愈合或延遲愈合的發(fā)生率仍高達(dá)2.5%～46.0%[1]。該并發(fā)癥是保守治療還是積極手術(shù)，臨床上沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但多數(shù)學(xué)者贊成針對骨不愈合的致病機(jī)制進(jìn)行治療。因此對骨折端生物學(xué)環(huán)境差造成的骨折愈合不佳，如果骨折固定牢靠，其致病機(jī)制多可能與骨折端血供不足、成骨細(xì)胞功能不活躍、微血管生成不足等因素有關(guān)[2]，治療上可考慮保留內(nèi)固定物，重點(diǎn)為重建骨折端的生物學(xué)環(huán)境，促進(jìn)骨折愈合。生長因子和骨髓血濃集物骨折端局部注射可以明顯改善生物學(xué)環(huán)境，促進(jìn)骨折愈合[3]。本文選取2012年3月-2014年5月骨折延遲愈合但骨折端穩(wěn)定的患者13例，保留原有內(nèi)固定物，通過微創(chuàng)手術(shù)，修整骨折端骨痂，局部注射自體生物活性因子聯(lián)合濃縮骨髓血，觀察該治療手段促進(jìn)骨折愈合的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2012年3月-2014年5月本院收治的骨折延遲愈合但骨折端穩(wěn)定的患者13例。其中男性9例，女性4例；年齡21～63歲，平均40.4歲。骨折部位：股骨干11例，脛骨干2例。骨折延遲愈合肥大型3例，缺血型7例，萎縮型3例。骨折手術(shù)次數(shù)：首次固定6例，翻修1次固定5例，翻修2次固定2例。治療前固定方式：鋼板固定5例，髓內(nèi)釘固定4例，鋼板髓內(nèi)釘聯(lián)合固定3例，外固定架固定1例。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)①患者骨折愈合過程中3個月無進(jìn)展，骨折術(shù)后4～9個月未實(shí)現(xiàn)骨性愈合，如果不干預(yù)治療，發(fā)生不愈合可能性大；②骨折端內(nèi)固定牢靠，力學(xué)穩(wěn)定性良好；③正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positronemission-computedtomography，PET-CT）或計(jì)算機(jī)斷層顯像（computed tomography，CT）提示有顯影劑通過骨折端，存在愈合可能性的患者。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①已經(jīng)明確為骨不連，即愈合時(shí)間＞9個月仍不愈合；②骨折端內(nèi)固定失效，力學(xué)不穩(wěn)定；③感染性骨不連；④合并嚴(yán)重代謝性疾病，影響骨折愈合；⑤有嚴(yán)重的吸煙、嗜酒史，且不能戒除；⑥拒絕抽自體血及骨髓治療；⑦骨折端髓腔閉合，SPECT或CT提示無愈合可能。

1.2治療方法

1.2.1抽取自體靜脈血和骨髓血實(shí)驗(yàn)室無菌條件下，經(jīng)肘部靜脈抽外周血27 ml，抽血前將3 ml枸櫞酸鈉加入到60 ml注射器中[2]，反復(fù)抽拉制備抗凝管。于髂后上棘抽取骨髓血40 ml，抽血前將800 IU肝素鈉加入到60 ml注射器中，反復(fù)抽拉制備抗凝管。抽骨髓血時(shí)注意每抽取10 ml將穿刺點(diǎn)移離1 cm重新穿刺抽取，穿刺針進(jìn)皮膚深度3～4 cm，有突破骨皮質(zhì)感后再進(jìn)入1～2 cm，避免抽到外周血影響療效。抽取周圍靜脈血54 ml+枸櫞酸鈉6 ml制備第2、3次注射的自體因子，＜-20℃的低溫環(huán)境下保存，解凍后注射。

1.2.2制備自體生物活性濃集物將抽取的靜脈血裝入50 ml無菌離心管中，200 g離心20 min，可見全血分3層，吸取上層濃縮血小板裝入10 ml離心管中，置入-20℃冰箱過夜，-80℃冰箱長期保存。取出濃縮血小板，37℃水浴鍋中融化，時(shí)間≤5 min，反復(fù)凍存、融化≥3次。融化后的濃縮血小板1 700 g離心6 min，獲得上清液即為自體細(xì)胞生長因子。抽取上層的生長因子置另一無菌離心管中，按照1 000∶1的體積比，加入10 mg/ml強(qiáng)力霉素，過濾后抽入5 ml的注射器中備用。應(yīng)用微量移液器將制備好的生長因子抽取少量送檢，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）測定樣本中生長因子水平，檢測發(fā)現(xiàn)生長因子主要為血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），含量分別達(dá)到（524.32±50.23）和（145.89±23.45）pg/ml，為正常全血含量的5倍左右。將抽取的骨髓血轉(zhuǎn)移至50 ml無菌離心管內(nèi)，600 g離心15 min后出現(xiàn)3層。抽取上2層液體，去除底部紅細(xì)胞，再次轉(zhuǎn)移至50 ml離心管中，200 g離心5min，取底層單核細(xì)胞置無菌注射器中備用。用微量移液器吸取少量濃縮骨髓細(xì)胞液，送實(shí)驗(yàn)室檢測單核細(xì)胞數(shù)量，以5×105～10×105個/L為佳。

1.2.3骨折端生物學(xué)環(huán)境重建及注射自體生物活性濃集物蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉聯(lián)合硬膜外阻滯麻醉，患者仰臥在可透視手術(shù)床上，手術(shù)區(qū)常規(guī)消毒鋪巾。首先透視下應(yīng)用一枚直徑3.0 mm克氏針動力下對骨折端遠(yuǎn)近側(cè)骨膜及纖維骨痂進(jìn)行刺激，需圍繞骨折端周圍刺激。骨痂及骨膜刺激完成后，透視下將制備好的自體生長因子和濃縮骨髓血混合液注射至骨折端周圍。第1次注射骨髓單核細(xì)胞濃集物+自體因子，采集骨髓血40 ml（加肝素鈉20 IU/ml）、外周血27 ml（加枸櫞酸鈉3 ml），制備成細(xì)胞因子濃集物5～6 ml。第2、3次注射的自體因子在＜-20℃低溫環(huán)境下保存，解凍后注射。第1次注射3周后再連續(xù)注射2周，注射期間不拍片檢查。

1.3術(shù)后處理及隨訪

術(shù)后不需預(yù)防性應(yīng)用抗生素，囑患者第2天開始下床活動，患肢置于體重秤上負(fù)重練習(xí)，記錄感覺到骨折端疼痛時(shí)的重量，然后在小于該力量的條件下不完全負(fù)重鍛煉。告知患者絕對戒煙并離開吸煙環(huán)境，控制體重，治療6周后首次拍片檢查。末次注射1、2、3、6和12個月后門診隨訪，拍片了解骨折的愈合，指導(dǎo)患者負(fù)重及鍛煉。

2 結(jié)果

骨折延遲愈合治療結(jié)果參照兩個標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)治愈標(biāo)準(zhǔn)。影像學(xué)骨折線消失，骨折部位≥3層皮質(zhì)愈合或者骨折未愈合區(qū)域的CT橫斷面有≥25%骨痂橋接；②臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)?；贾珶o疼痛，可在無輔助設(shè)備支持下負(fù)重行走[4]。13例患者獲得隨訪，其中11例骨折延遲愈合患者術(shù)后5～9個月（平均6.7個月）愈合，成功率為84.62%。1例首次骨折粉碎嚴(yán)重，經(jīng)翻修固定2次，SPECT或CT提示骨折可能愈合，但治療后愈合不佳，進(jìn)一步切開手術(shù)治療。1例開放性骨折，外固定架固定，經(jīng)調(diào)整后外固定骨折端穩(wěn)定，局部注射生長因子。但治療6個月后仍未愈合，去除外固定行內(nèi)固定并植骨術(shù)，術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用自體生長因子注射，最終達(dá)骨性愈合。所有患者無感染。

典型病例：男性，40歲，2010年9月車禍致左股骨干簡單骨折，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行骨折復(fù)位鋼板固定。2012年3月骨折不愈合，內(nèi)固定失效，骨折端成角，未處理。2013年3月行內(nèi)固定去除術(shù)。2013年5月再次骨折于本院行骨折端矯形并髓內(nèi)釘固定術(shù)。2013年12月術(shù)后7個月骨折愈合不佳，可見明顯骨折線，經(jīng)注射生長因子和濃縮骨髓血治療5個月后骨折愈合。見圖1、2。

圖1 左股骨干骨折

圖2 手術(shù)操作過程

3 討論

3.1骨折延遲愈合或骨折不愈合的原因

導(dǎo)致骨折延遲愈合、骨折不愈合的因素很多，包括骨折嚴(yán)重粉碎、骨折周圍軟組織損傷嚴(yán)重、骨折端血液供應(yīng)欠佳及伴有感染等，該因素與患者當(dāng)時(shí)受傷的情況相關(guān)，是不可控因素。SANTOLINI等[5]指出，股骨干下段血流灌注量相對于中段和上段最少，此處骨折易發(fā)生骨折愈合困難。本組病例中以股骨干和股骨近端骨折為主，其他部位相對少。SATHRENDRA等[6]通過研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶基因片段的改變可以導(dǎo)致骨折延遲愈合和不愈合。另外，患者自身因素，如伴有糖尿病、營養(yǎng)不良及免疫缺陷等內(nèi)科疾病及不良嗜好也可導(dǎo)致骨折延遲愈合和不愈合。MURRAY等[7]指出，吸煙可明確影響骨折愈合，并強(qiáng)調(diào)吸煙是最重要的一個因素，因?yàn)槟峁哦】梢种蒲荛L入和成骨細(xì)胞活性。OBERMEYER等[8]研究發(fā)現(xiàn)，酒精濫用會明顯降低骨折的修復(fù)程度，減少骨痂形成及軟骨內(nèi)骨化產(chǎn)生，強(qiáng)調(diào)酒精也是嚴(yán)重影響骨折愈合能力的因素之一。吸煙、嗜酒的不良嗜好在治療期間必須絕對禁止，本組病例中有明顯吸煙史5例，酗酒史4例，治療過程中告知患者絕對戒除煙酒，均按照囑咐進(jìn)行，骨折愈合。

骨折不愈合的因素中醫(yī)源性因素可能比患者自身因素更重要。英國皇家骨科醫(yī)院WILSON教授精辟論斷，骨折不愈合往往是由于外科醫(yī)生無能，而不是成骨細(xì)胞無能。以往認(rèn)為骨折端需要解剖復(fù)位和堅(jiān)強(qiáng)內(nèi)固定。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，骨折愈合率不高的主要原因是為達(dá)到解剖復(fù)位而過度剝離骨膜，嚴(yán)重破壞骨折端血供。本組病例中首次固定的6例患者骨折復(fù)位理想，內(nèi)固定牢靠穩(wěn)定，但骨折端可見螺釘固定折塊，其中2例使用雙鋼板固定。另外骨折固定不牢、穩(wěn)定性差、骨折間存在較大間隙等不穩(wěn)定因素也導(dǎo)致骨折愈合差[9]。肥大型骨不連多因骨折端不穩(wěn)定造成。本組病例要求骨折端穩(wěn)定而局部生物活性不足，3例肥大型骨不連，X線片可見骨折端間隙＜5mm，SPECT或CT提示內(nèi)固定無明顯松動，予以早期患肢制動，逐步開展功能鍛煉，7.5個月左右骨折愈合。

3.2生長因子和濃縮骨髓細(xì)胞局部注射對骨折端生物學(xué)環(huán)境的影響

骨折后，骨折端骨膜下、髓腔內(nèi)及鄰近骨筋膜間室內(nèi)形成血腫，血腫呈現(xiàn)低氧分壓及低pH值的特點(diǎn)。凋亡的骨細(xì)胞及壞死組織釋放誘導(dǎo)細(xì)胞因子及形態(tài)原，引起局部損傷性炎癥反應(yīng)，營造促進(jìn)骨折愈合的生物學(xué)環(huán)境。該環(huán)境中的血腫形成、活性細(xì)胞因子誘導(dǎo)、間充質(zhì)細(xì)胞分化、微血管形成等對骨折愈合起重要的作用。骨折后需要大量的成骨細(xì)胞參與修復(fù)，成人體內(nèi)存在定向性骨祖細(xì)胞及可誘導(dǎo)性骨祖細(xì)胞。前者主要存在于骨內(nèi)、外膜及骨髓，具有成骨能力，但不能主動參與骨生成過程，需經(jīng)一定刺激和調(diào)整方能發(fā)揮效力。骨折早期，發(fā)生血腫、炎癥和壞死的同時(shí)，骨折端產(chǎn)生一種滲液，稱為骨折滲液[10]，滲液中含有中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞及多種生長因子，如TGF-β、血小板源性生長因子和表皮細(xì)胞生長因子等。骨折滲液通過血管出芽形成新血管，同時(shí)促進(jìn)骨祖細(xì)胞分化。骨折不愈合可能與骨折滲液及伴隨細(xì)胞和血管產(chǎn)生的分子信號活性不夠及持續(xù)時(shí)間不長有關(guān)。

骨折不愈合的治療遵守兩條原則：①骨折端獲得牢靠固定；②改善骨折周圍生物學(xué)環(huán)境。本研究選擇骨折端穩(wěn)定而局部生物學(xué)環(huán)境差的患者進(jìn)行骨折端局部注射生長因子和骨髓血濃集物，改善骨折端生物學(xué)環(huán)境，促進(jìn)骨折愈合。薛漢中等[11]研究發(fā)現(xiàn)，骨折不愈合骨折端硬化壞死骨中仍存在一定的成骨細(xì)胞及新生血管，但其成骨能力差，通過后期新鮮成骨活性因子的誘導(dǎo)仍能完成骨重建。有學(xué)者提出，應(yīng)用鉆石學(xué)說原則治療骨折延遲愈合及不愈合，GOFF等[12]應(yīng)用鉸刀-沖洗-吸引系統(tǒng)從健側(cè)股骨收集70 ml自體骨髓血和骨碎屑與骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）混合植于骨折端，改變局部生物環(huán)境，促進(jìn)骨折愈合。2012年德國海德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院SCHMIDMAIER教授指出，生長因子、患者自身干細(xì)胞以及生物活性植入物有助于處理6個月后仍未愈合骨折。SINGH等[13]應(yīng)用自體骨髓濃集物治療12例骨折不愈合或延遲愈合患者，10例平均7周后出現(xiàn)臨床愈合。CONWAY等[14]將活性因子BMP-2和BMP-7分別應(yīng)用于骨折端，發(fā)現(xiàn)有促進(jìn)骨折愈合的作用，且前者優(yōu)于后者。富血小板血漿可增加骨髓干細(xì)胞活性，促進(jìn)骨折愈合[15-16]。CHEN等[3]應(yīng)用富血小板血漿聯(lián)合骨髓血注射大鼠股骨干折端，明顯促進(jìn)骨折愈合。LEE等[17]臨床發(fā)現(xiàn)，骨髓濃縮液聯(lián)合富血小板血漿局部注射可加快脛骨骨折的愈合。BRALY等[18]選擇骨折端缺損移位＜5 mm且骨折端固定穩(wěn)定的脛骨遠(yuǎn)端骨折延遲愈合患者11例，通過骨折端局部注射濃縮骨髓細(xì)胞，9例骨折愈合。筆者2012年開始選取骨折端穩(wěn)定、骨折間隙＜5 mm的延遲愈合患者，采取骨折端骨痂重建聯(lián)合自體生長因子和骨髓濃縮液局部注射方法，13例中11例患者骨折愈合，避免切開復(fù)位和再次取髂骨的痛苦，效果滿意。

3.3局部注射自體生物活性濃集物治療的注意事項(xiàng)和優(yōu)勢

本療法適應(yīng)證的選擇很重要。影響骨折愈合的因素分局部力學(xué)和生物學(xué)因素。對骨折端不穩(wěn)定患者需更換固定，恢復(fù)骨折端穩(wěn)定性，同時(shí)提供骨折愈合的生物學(xué)環(huán)境。而對骨折端穩(wěn)定而骨折端愈合差的患者可通過骨折端生物學(xué)環(huán)境重建進(jìn)行治療。術(shù)前需行SPECT或CT檢查明確內(nèi)固定有無明顯松動、是否有潛在愈合的可能性[19]。治療前需排除感染性骨不連及合并嚴(yán)重代謝性疾病。對嗜煙、嗜酒患者告知絕對戒除煙酒，如果不能配合則排除。骨折3～6個月后愈合不佳患者納入，對＞9個月骨折仍未愈合患者按照骨折不愈合處理。

術(shù)前在髂后上棘穿刺抽取骨髓血。此處骨基厚且廣，穿刺時(shí)每抽10 ml骨髓血需更換穿刺點(diǎn)，因?yàn)樵谝稽c(diǎn)抽取骨髓血＞10 ml則抽到外周靜脈血的風(fēng)險(xiǎn)較大。

術(shù)中需在X線透視下進(jìn)行，必須明確在骨折端周圍操作。透視下應(yīng)用直徑3.0 mm克氏針刺激骨折端骨痂和遠(yuǎn)近3 cm范圍內(nèi)骨外膜，促使局部形成血腫并進(jìn)一步產(chǎn)生骨折滲液。透視下將自體生長因子與骨髓濃集物注射至骨折端周圍，用9號麻醉腰穿針頭注射。注射速度盡可能慢，注意推力適中避免壓力過大液體外漏或注射器與針頭突然分離。

本研究中制備自體生物活性濃集物的原材料來自患者自身，無排異反應(yīng)。透視下閉合治療，局部注射自體生物活性濃集物具有創(chuàng)傷小、費(fèi)用低的特點(diǎn)，避免骨折端進(jìn)一步發(fā)展到骨折不愈合。所以對骨折端穩(wěn)定而骨折延遲愈合患者，可通過注射自體生物活性濃集物改善局部生物學(xué)環(huán)境來促進(jìn)骨折愈合。本研究需擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)一步探索骨折端生物學(xué)環(huán)境因素對骨折愈合的影響。

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（申海菊 編輯）

R683

B

1005-8982（2015）32-0105-05

2015-06-15

劉又文，E-mail：liuyouwen534@sina.com；Tel：0379-63546740