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    原料藥粒徑對(duì)頭孢地尼顆粒體外溶出行為的影響

    2015-12-14 01:17:04劉為中李志云查曉雁
    安徽醫(yī)藥 2015年8期
    關(guān)鍵詞:溶出度溶性頭孢

    劉為中,李志云,查曉雁

    (合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司,安徽合肥 230088)

    頭孢地尼(Cefdinir)屬第三代頭孢類(lèi)抗生素,由日本藤澤藥品工業(yè)公司(現(xiàn)日本Astellas制藥株式會(huì)社)研制開(kāi)發(fā),于1991年首次在日本上市,隨后分別在美國(guó)、韓國(guó)及我國(guó)上市[1]。頭孢地尼在0.1 mol·L-1磷酸鹽緩沖液中略溶,在水、乙醇或乙醚中不溶[2]。該藥屬水難溶性藥物,原料藥的粒徑可能會(huì)影響其溶出度,因此,本研究以日本安斯泰來(lái)制藥株式會(huì)社生產(chǎn)的頭孢地尼顆粒(商品名為Cefzon?)為參比制劑,考察不同粒徑的原料藥對(duì)頭孢地尼顆粒溶出行為的影響,為確定制備頭孢地尼顆粒最佳原料粒徑提供一定的依據(jù)。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器 ZR-8G智能溶出儀(天津天大天發(fā)有限公司),AS5150超聲波清洗器(北京華博科技制造有限公司),UV-2550紫外分光光度計(jì)(日本島津),QM-16X2球磨機(jī)(天津市新渤海制藥設(shè)備有限責(zé)任公司),BT-2001激光粒度分布儀(丹東百特儀器有限公司)。

    1.2 試藥 頭孢地尼原料(浙江永寧藥業(yè)股份有限公司,批號(hào)為:130702),頭孢地尼對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所,純度98.3%,批號(hào):130948-200501),Cefzon?(安斯泰來(lái)制藥株式會(huì)社,規(guī)格:每袋50 mg,批號(hào):024850),自制顆粒D90:142.90 μm、D50:30.25 μm、D10:3.47 μm(100 目篩);D90:51.21 μm、D50:10.71 μm、D10:2.25 μm(200 目篩);D90:35.62 μm、D50:6.98 μm、D10:1.66 μm(微粉化),磷酸二氫鉀、氫氧化鈉等試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 溶出度方法學(xué)的建立

    2.1.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的確定 精密稱(chēng)取頭孢地尼原料適量,用pH=6.8磷酸鹽緩沖液超聲溶解,0.8μm微孔濾膜濾過(guò),配成每1 mL中約含頭孢地尼10μg的溶液,在200~400 nm波長(zhǎng)范圍掃描,在287 nm波長(zhǎng)處有最大吸收,故選定檢測(cè)波長(zhǎng)為287 nm。

    2.1.2 輔料空白干擾試驗(yàn) 按處方配比量稱(chēng)取空白輔料,混合均勻后,稱(chēng)取1 袋量,按“2.1.1”項(xiàng)下的試驗(yàn)方法配制溶液,并在287 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度,結(jié)果顯示吸光度僅為0.002,故空白輔料無(wú)干擾。

    2.1.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)繪制及線(xiàn)性范圍的考察 取頭孢地尼對(duì)照品約50 mg,精密稱(chēng)定,置200 mL量瓶中,用0.1 mol·L-1磷酸鹽緩沖液超聲溶解后,稀釋至刻度,搖勻,精密量取 2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 mL 分別置100 mL量瓶中,用pH=6.8磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。取上述溶液,照紫外—可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄IV A)[2],在最大吸收波長(zhǎng)287 nm處分別測(cè)定吸光度。以吸光度對(duì)濃度進(jìn)行線(xiàn)性回歸,回歸方程為 A=5.636 ×10-2C+1.378 ×10-2,相關(guān)系數(shù) r=0.999 5,標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)見(jiàn)圖1。結(jié)果表明,頭孢地尼顆粒在4.91 ~14.73 mg·L-1濃度范圍內(nèi),濃度與吸光度的線(xiàn)性關(guān)系良好。

    2.1.4 回收率試驗(yàn) 分別精密稱(chēng)取頭孢地尼25、40、50 mg及處方量的相應(yīng)輔料各9份,置200 mL量瓶中,加0.1 mol·L-1磷酸鹽緩沖液超聲溶解,用pH=6.8磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度,搖勻,用0.8 μm微孔濾膜濾過(guò),棄去初濾液,精密量取續(xù)濾液并稀釋成含頭孢地尼 5、8、10 mg·L-1的溶液,作為供試品溶液;在最大吸收波長(zhǎng)287 nm處分別測(cè)定吸光度,代入“2.1.3”項(xiàng)下的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn),計(jì)算樣品濃度并求得回收率,結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果RSD均小于2%,表明該方法準(zhǔn)確可靠。

    表1 回收率測(cè)定結(jié)果(n=9)

    2.1.5 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取10 mol·L-1供試品溶液一份,分別于 0、2、4、8、12、24 h 測(cè)定吸光度值,考察其穩(wěn)定性,結(jié)果見(jiàn)表2。結(jié)果顯示RSD小于2.0%,說(shuō)明樣品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好,該方法準(zhǔn)確可靠,誤差在允許范圍內(nèi)。

    表2 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

    2.2 不同原料藥粒徑對(duì)溶出行為的影響 雖然優(yōu)化處方也是促進(jìn)難溶性藥物溶出的有效方法之一[3],但由于本制劑中處方影響因素較少,故不做重點(diǎn)考察。另外,溶出介質(zhì)的pH值對(duì)難溶性藥物的溶出有一定的影響[4],因此,本研究重點(diǎn)考察在4種溶出介質(zhì)中原料粒徑對(duì)頭孢地尼顆粒溶出行為的影響。

    取同一批頭孢地尼原料,兩份用標(biāo)準(zhǔn)篩篩分法得到 D90:142.90 μm、D50:30.25 μm、D10:3.47 μm(100 目篩)和 D90:51.21 μm、D50:10.71 μm、D10:2.25μm(200目篩)粒徑的原料,另取一份經(jīng)球磨粉碎機(jī)微粉化以后用粒度分析儀得到粒徑分布為D90:35.62 μm、D50:6.98 μm、D10:1.66 μm 的微粉化原料(粒徑分布圖見(jiàn)圖2),根據(jù)已經(jīng)確定的基本處方,分別稱(chēng)取三種粒徑的原料和處方量的輔料,制備頭孢地尼顆粒。

    取3種自制頭孢地尼顆粒與參比制劑,按中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC溶出度測(cè)定第二法(槳法)[2],以 pH=6.8 磷酸鹽緩沖液、水、pH=1.2 鹽酸鹽緩沖液、pH=4.0醋酸鹽緩沖液900 mL為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為50 r·min-1,依法操作,分別于5、10、15、30、45、60 min 取溶液10 mL,用0.8 μm 微孔濾膜濾過(guò),同時(shí)補(bǔ)充溶出介質(zhì)10 mL,精密量取續(xù)濾液適量,配制成每1 mL中約含頭孢地尼10μg的溶液,搖勻,作為供試品溶液;另精密稱(chēng)取頭孢地尼對(duì)照品適量,置容量瓶中,用0.1 mol·L-1磷酸鹽緩沖液溶解、pH=6.8磷酸鹽緩沖液稀釋成含頭孢地尼10 mg·L-1的溶液作為對(duì)照溶液,UV法在287 nm處測(cè)定吸光度,計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)的累積溶出百分率。以相似因子f2作為指標(biāo),對(duì)比自制制劑與參比制劑的溶出特性,結(jié)果見(jiàn)圖3、表3。

    由溶出曲線(xiàn)圖3可知,同一批次的頭孢地尼原料藥,當(dāng)粒徑不同時(shí),溶出度有一定差異。原料粒徑為 D90:142.90 μm、D50:30.25 μm、D10:3.47 μm(100目篩)和 D90:51.21 μm、D50:10.71 μm、D10:2.25μm(200 目篩)時(shí),制劑在pH=6.8 磷酸鹽緩沖液中15 min溶出度達(dá)到85%以上,在水、pH=1.2鹽酸鹽緩沖液、pH=4.0醋酸鹽緩沖液三種介質(zhì)中f2<50,因此這兩種粒徑制備的顆粒與參比制劑的溶出行為均存在差異;粒徑(微粉化)為D90:35.62 μm、D50:6.98 μm、D10:1.66 μm(微粉化)原料制得的顆粒在pH=6.8磷酸鹽緩沖液中15 min溶出度達(dá)到85%以上,在水、pH=1.2鹽酸鹽緩沖液、pH=4.0醋酸鹽緩沖液三種介質(zhì)中f2>50,說(shuō)明溶出行為與參比制劑相似。由以上結(jié)果可知,減小原料粒徑能夠有效地提高頭孢地尼顆粒的溶出度。

    表3 在4種溶出介質(zhì)中不同粒徑樣品相對(duì)于原研的溶出曲線(xiàn)相似性評(píng)價(jià)

    3 討論與結(jié)論

    近年來(lái),越來(lái)越多的難溶性藥物被相繼開(kāi)發(fā),提高藥物的溶出特性已成為開(kāi)發(fā)該類(lèi)藥物的研究重點(diǎn)。影響難溶性普通口服固體制劑溶出特性的物理因素主要是藥物的晶型和粒度[5],對(duì)于多晶型藥物,因晶格結(jié)構(gòu)不同,某些物理性溶解度可能不同,對(duì)難溶性藥物的固體口服制劑而言,溶解度不同會(huì)影響制劑的溶出特性。原料藥粉末的粒徑是影響其制劑溶出度的另一重要物理因素[6]。因此,在制劑過(guò)程中,減小原料藥粒徑,提高藥物離子的表面積可以有效地提高藥物的溶出表面積和溶出度[7]。

    目前,已出現(xiàn)一些制劑技術(shù)能夠提高難溶性藥物的溶出度,比如藥物微粉化[8]、制備固體分散體[9]、制備環(huán)糊精包合物[10]、制備粉狀溶液和溶劑沉積物等,對(duì)提高難溶性藥物固體制劑的溶出度效果顯著[11]。

    本研究建立在可靠的頭孢地尼顆粒溶出度測(cè)定方法基礎(chǔ)上,考察了頭孢地尼原料粒徑對(duì)制劑溶出的影響,結(jié)果表明,當(dāng)頭孢地尼原料粒徑分別為D90:142.90 μm、D50:30.25 μm、D10:3.47 μm 和D90:51.21 μm、D50:10.71 μm、D10:2.25 μm 時(shí),自制頭孢地尼顆粒的溶出行為與參比制劑有較大差異,但粒徑減小到 D90:75μm、D50:45μm、D10:18 μm時(shí)溶出有所改善;當(dāng)粒徑減小至D90:35.62μm、D50:6.98 μm、D10:1.66 μm 后,藥物的溶出有顯著提高,與原研溶出行為相似,這說(shuō)明對(duì)于難溶性藥物來(lái)說(shuō),減小原料粒徑能夠有效提高難溶性藥物的溶出度。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[12],并不是原料的粒徑越小好,過(guò)度微粉化可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)細(xì)的粉末周?chē)纬梢粚託馀菽遥璧K水分進(jìn)入顆粒,從而阻礙藥物的溶出;對(duì)于有刺激性的藥物,粒徑愈小,刺激性愈大;穩(wěn)定性差的藥物,粒子太細(xì),分解速度會(huì)加快;對(duì)于某些長(zhǎng)效制劑而言,要求藥物在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)緩慢釋放和吸收,需要較大的粒度。因此,并非所有的藥物都需要微粉化,選擇合適的粒徑對(duì)于制劑的質(zhì)量至關(guān)重要。

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