1例重癥肌無力患者的藥學監(jiān)護

王 芳，馬春來，費玉泉，任心慈，劉 璐，張曉麗，桑翩翩，許靜語

(安徽省淮北市人民醫(yī)院藥劑科，安徽淮北 235000)

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是指主要由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、細胞免疫依賴、補體參與、主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病［1］。其發(fā)病原因包括自身免疫、被動免疫及藥源性(如D-青霉胺等)因素等。MG平均發(fā)病率約為7.40/(10萬人·年)［女性 7.14/(10萬人·年)，男性 7.66/(10萬人·年)］。MG在各個年齡階段均可發(fā)病。在40歲之前，女性發(fā)病率高于男性，在40～50歲之間男女發(fā)病率相當，在50歲之后，男性發(fā)病率略高于女性。筆者通過在上海華山醫(yī)院進修期間全程參加對1例重癥肌無力患者的藥學監(jiān)護，探討如何建立以藥物治療為重點的臨床思維，更好地發(fā)揮臨床藥師的作用。

1 病例概況

患者，男性，48歲，身高175 cm，體重76 kg。因左眼瞼下垂5年、右眼瞼下垂伴四肢乏力8個月入院。

患者5年前無明顯誘因出現(xiàn)左眼瞼下垂，晨輕暮重，無肢體乏力、吞咽困難、飲水嗆咳及呼吸困難，就診于當?shù)蒯t(yī)院，胸部CT示:胸腺瘤，診斷為重癥肌無力。行手術(shù)切除治療，術(shù)后口服溴吡斯的明60 mg，tid，眼瞼下垂癥狀好轉(zhuǎn)。

8個月前，患者雙眼瞼再次下垂，伴四肢乏力，晨輕暮重，無飲水嗆咳、吞咽困難及呼吸困難，至醫(yī)院就診，予強的松20 mg，qd，2月內(nèi)逐漸加至45 mg，qd，患者肌力基本恢復(fù)，但眼瞼下垂癥狀改善不明顯，偶有瞼痙攣。遂予地塞米松15 mg，靜滴，qd 治療 7 d，加用泰必利 100 mg，tid，患者眼瞼下垂癥狀仍無明顯改善，四肢有輕度乏力。

2013年5月10日，患者再次就診于上海華山醫(yī)院，考慮患者肝炎活動期且有肝功能異常，未予大劑量激素治療，給予恩替卡韋片0.5 mg，qd抗病毒及保肝治療?；颊叱鲈汉罄^續(xù)抗病毒及保肝治療，并于感染科肝炎門診隨訪，2013年6月17日復(fù)查相關(guān)指標提示HBV-DNA低于檢測下限，為行大劑量激素治療收住入院。

查體:雙側(cè)眼瞼下垂，約9-3點，疲勞試驗(+)，雙側(cè)眼球各向活動均較差，閉目差，抬頭肌力4級，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力近端4級，遠端5級，感覺正常，反射正常，病理征未引出。

入院診斷:重癥肌無力(全身型)。

2 主要治療經(jīng)過

入院第1天，根據(jù)查體等檢查，診斷患者為重癥肌無力(全身型)，給予抗膽堿酯酶藥物溴吡斯的明片，60 mg，口服，tid;注射用甲潑尼龍(甲強龍)，500 mg，靜滴，qd。鑒于大劑量的激素可以導(dǎo)致應(yīng)激性消化道潰瘍，導(dǎo)致鉀流失，引起骨骼系統(tǒng)的異常，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，給予患者注射用奧美拉唑鈉(奧克)，40 mg，靜注，qd 護胃;氯化鉀緩釋片，1.0 g，口服，bid補鉀;碳酸鈣D3片，1片，口服，qd補鈣?；颊呒韧窝撞∈?，肝功能異常，入院當天實驗室數(shù)據(jù)顯示:谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)132 U·L-1↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)61 U·L-1↑，且糖皮質(zhì)激素也有導(dǎo)致肝功能異常的不良反應(yīng)，給予恩替卡韋片(博路定)，0.5 mg，口服，qd抗乙肝病毒;復(fù)方甘草酸苷注射液(美能)，60 mL，靜滴，qd保肝治療。

入院第6天，患者眼瞼下垂癥狀、肢體肌力同前，實驗室數(shù)據(jù)顯示:空腹血糖8.2 mmol·L-1↑，患者既往無高血糖病史，考慮為激素使用所致?；颊?00 mg甲強龍治療已經(jīng)5 d，將糖皮質(zhì)激素階梯減量為注射用甲潑尼龍，240 mg，靜滴，qd，余治療方案同前。

入院第7天，患者眼瞼、肢體肌力同前?；颊咧髟V晚間睡眠欠佳，凌晨2、3點方能入睡，予加用復(fù)方棗仁膠囊0.4 g，口服，qn，改善睡眠。

入院第9天，患者肌無力癥狀同前，實驗室數(shù)據(jù)顯示:ALT 65 U·L-1↑，AST 14 U·L-1，空腹血糖7.2 mmol·L-1↑，肝功能、血糖水平趨于好轉(zhuǎn)趨勢，繼續(xù)給予保肝與抗乙肝病毒治療?；颊唠娊赓|(zhì)水平提示:血鉀3.3 mmol·L-1↓，糖皮質(zhì)激素與復(fù)方甘草酸苷均可導(dǎo)致血鉀水平下降，低鉀血癥會刺激神經(jīng)肌肉系統(tǒng)，出現(xiàn)身體疲乏、軟弱無力、反應(yīng)遲鈍等癥狀，甚至出現(xiàn)四肢抽搐、全身性肌無力和昏迷，也會使呼吸吞咽困難，加重患者肌無力的癥狀，遂增加補鉀藥物氯化鉀緩釋片劑量至1.0 g，tid，臨床藥師囑患者多食用鉀含量高的食物，如瘦肉、綠葉蔬菜、香蕉、豆制品等。

入院第11天，患者雙眼瞼下垂癥狀有所好轉(zhuǎn)，睡眠好轉(zhuǎn)，服用復(fù)方棗仁膠囊后，手心、腳心及肢體有灼熱感，遂停用助眠藥物復(fù)方棗仁膠囊，注射用甲潑尼龍繼續(xù)減量至80 mg，靜滴，qd。

入院第13天，雙眼瞼下垂癥狀進一步好轉(zhuǎn)，患者主訴腹脹不適，大便不出，考慮為激素所致，給予乳果糖口服液，15 mL，口服，tid緩解癥狀，臨床藥師囑患者輔以腹部順時針按摩，多吃纖維素食物，多吃水果，多飲水，定時排便。

入院第16天，患者神清，雙眼瞼下垂癥狀進一步好轉(zhuǎn)，腹脹，便秘癥狀改善，停用乳果糖，糖皮質(zhì)激素改為醋酸潑尼松片60 mg，口服，患者出院。

出院醫(yī)囑:溴吡斯的明片60 mg，tid;醋酸潑尼松片60 mg，qd;氯化鉀緩釋片1.0 g，tid;奧美拉唑腸溶膠囊(奧克)20 mg，qd;碳酸鈣 D3片 600 mg，qd;恩替卡韋片(博路定)0.5 mg，qd;復(fù)方甘草酸苷片(美能)50 mg，tid。

3 臨床藥學監(jiān)護點

3.1 藥物選擇 2012年中國重癥肌無力診斷和治療專家共識指出，MG是一種自身免疫性疾病，糖皮質(zhì)激素是治療MG的一線藥物，可抑制自身免疫反應(yīng)，通過抑制乙酰膽堿受體(ACh R)抗體生成，增加突觸前膜乙酰膽堿(ACh)的釋放量及促使運動終板再生和修復(fù)，可使70% ～80%患者的癥狀得到緩解或顯著改善。專家共識指出，糖皮質(zhì)激素的使用有兩種方法:遞增法與遞減法，該患者既往門診給予激素遞增治療，口服強的松20 mg，逐漸加量至45 mg，療效不明確，此次入院采用遞減法，給予500 mg甲強龍沖擊治療，每隔5 d劑量減半，出院后改為醋酸潑尼松片口服。

臨床藥師建議，患者肝炎病史，肝功能異常，建議出院帶藥改為甲潑尼龍片。甲潑尼龍與潑尼松相比，C-11位羥基的引入，使得其為無需代謝的活性成分，即不需肝臟的代謝活化，尤其適用于肝功能障礙的患者，臨床醫(yī)生接受建議。

3.2 不良反應(yīng) 糖皮質(zhì)激素常見不良反應(yīng)有庫欣綜合征、腎上腺危象、精神神經(jīng)癥狀、誘發(fā)或加重感染、誘發(fā)或加重潰瘍、出血或穿孔等，還可使血糖、血膽固醇、血鈉升高，使血鉀、血鈣降低。該患者大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療后，改為口服逐漸減量，屬于中等劑量、中長程治療。針對于該患者的具體情況，臨床藥師主要對下列幾點進行監(jiān)護。

3.2.1 監(jiān)測血鉀 糖皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)激素的一種，主要作用于腎遠曲小管，增強鈉鉀交換，使大量鉀伴隨尿液排出體外，并顯著增強腎小球濾過鉀的功能，加速鉀的丟失。同時，還可增強組織分解代謝，降低肌肉等組織內(nèi)的鉀含量?；颊邽橹匕Y肌無力患者，低鉀血癥會刺激神經(jīng)肌肉系統(tǒng)，出現(xiàn)軟弱無力等，加重肌無力的癥狀，且患者合并使用復(fù)方甘草酸苷保肝，復(fù)方甘草酸苷大劑量或長期使用，可出現(xiàn)低血鉀癥﹑增加低血鉀癥發(fā)生率，血壓上升﹑鈉及液體潴留﹑浮腫﹑體重增加等假性醛固酮增多癥狀，還可出現(xiàn)由于低血鉀癥導(dǎo)致的乏力感﹑肌力低下等癥狀，因此，對該患者應(yīng)特別注意補鉀，密切監(jiān)測血鉀水平，同時囑患者出院后，繼續(xù)多食用含鉀量高的實物，每1～2周監(jiān)測一次血鉀。患者住院期間血鉀水平見表1。

表1 患者住院期間血鉀水平

3.2.2 監(jiān)測血糖 糖皮質(zhì)激素屬于胰島素拮抗激素，可增強肝臟糖原異生，促進肝糖原分解，從而抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，導(dǎo)致血糖升高。該患者主訴無糖尿病史，糖化血紅蛋白處于正常范圍，使用糖皮質(zhì)激素后，查血糖均高于正常值，考慮可能與使用糖皮質(zhì)激素有關(guān)。

3.2.3 監(jiān)測骨質(zhì)疏松 糖皮質(zhì)激素(GC)誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松(GIOP)是GC最常見的不良反應(yīng)之一，嚴重者可致椎體、肋骨和髖部等部位骨折，極大地影響患者的生活質(zhì)量［2］。GIOP重在早期治療與預(yù)防，但目前GIOP尚未受到臨床醫(yī)師的重視，防治往往不積極［3］。有研究顯示，接受GC治療超過3個月的患者中，給予預(yù)防抗骨質(zhì)疏松治療者的比例不到 15%［4］。

GIOP的特點有:(1)GC使用初期即可發(fā)生 GIOP，GC對骨密度的影響與使用時間相關(guān)［5］，骨量丟失在治療第1年最明顯，以后每年丟失3%，其中骨小梁受累最顯著;(2)GC劑量越大，骨量丟失越多;(3)GC無安全閾值［6］，即使長期小劑量GC吸入治療，也可導(dǎo)致多部位骨量丟失;(4)停用GC后，骨量可部分恢復(fù);(5)骨折與骨密度不平行，GIOP患者未出現(xiàn)嚴重骨質(zhì)疏松時，即可發(fā)生骨折。

2013年糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松診治的專家共識指出［7］，長期使用GC治療的患者，建議給予生活方式的干預(yù)，包括戒煙、避免過量飲酒、適當接受陽光照射、適量運動和防止跌倒，在使用GC前及治療過程中，定期行骨密度檢測及骨質(zhì)疏松和骨折的風險評估，如果存在一項或一項以上的風險因素，應(yīng)補充鈣劑和普通或活性維生素D，并加用雙膦酸鹽治療。

雙磷酸鹽的主要作用靶點是破骨細胞，通過抑制破骨細胞的活性來完成抗骨吸收的作用。多項隨機對照試驗證實，雙磷酸鹽可顯著提高服用GC患者腰椎及股骨近端骨量，并降低椎體骨折發(fā)生率，是治療GIOP的一線用藥。

臨床藥師對該患者進行評估，患者合并肝病，肝病可以妨礙鈣的吸收，影響維生素D在肝內(nèi)的活化，有一項骨折風險因素，同時糖皮質(zhì)激素＞7.5 mg，使用≥3個月，建議應(yīng)對患者進行骨密度監(jiān)測，并且在服用碳酸鈣D3加用阿倫磷酸鹽治療。

3.2.4 監(jiān)測睡眠情況 糖皮質(zhì)激素可興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致興奮、失眠，甚至精神癥狀［8］。

該患者用藥期間出現(xiàn)興奮、失眠，凌晨2、3點方能入睡，嚴重影響生活質(zhì)量，權(quán)衡利弊，給予患者復(fù)方棗仁膠囊對癥處理，監(jiān)測患者睡眠狀況的改善。

目前對于重癥肌無力患者使用鎮(zhèn)靜催眠藥有爭議，大部分教科書及藥品說明書都提到重癥肌無力患者要禁用或慎用一些抗焦慮及鎮(zhèn)靜、催眠的藥物，但是使用激素的重癥肌無力患者，由于激素的不良反應(yīng)，大多數(shù)會存在廣泛性的焦慮、失眠，這些癥狀的存在對于疾病的恢復(fù)和愈后都是極為不利的，因此，如何合理、安全治療MG患者的情感障礙及睡眠障礙是一個有待于解決的問題和難題。

3.3 患者用藥教育 在患者的治療過程中，臨床藥師告知患者重癥肌無力是一種慢性疾病，病程較長，激素可能會產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，如失眠、興奮、食欲增大、誘發(fā)感染、導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等，如有特殊不適需及時通知醫(yī)護人員。激素的服用方法為早餐后頓服激素，既符合人體激素生理變化，又可減輕消化道刺激。建議患者出院后進食低鈉高鉀高蛋白飲食，適當補充鈣劑和維生素D，避免去人群密集的地方，避免感染。最后再次向患者強調(diào)依從性的重要性，不可隨意減量過快或突然停用，否則會出現(xiàn)停藥反應(yīng)或反跳現(xiàn)象，甚至可能危及生命。并建議自行在家監(jiān)測體溫、脈搏、血壓、腹痛、大便狀況等癥狀，如有腹痛加重、血便等特殊不適應(yīng)及時就診，患者表示理解。

4 小結(jié)

該患者入院診斷為重癥肌無力(全身型)，合并肝炎、肝功能不全，既往門診給予小劑量激素，逐漸增量治療，眼瞼下垂癥狀改善不明顯，此次入院后，給予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊，膽堿酯酶抑制劑促進神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放，輔助使用質(zhì)子泵抑制劑護胃、氯化鉀緩釋片補鉀、碳酸鈣D3片預(yù)防骨質(zhì)疏松，同時繼續(xù)給予患者抗乙肝病毒和保肝治療。出院時，患者一般情況可，神志清，雙側(cè)眼瞼下垂癥狀明顯好轉(zhuǎn)，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力近端4級，遠端5級，出院后繼續(xù)口服糖皮質(zhì)激素并緩慢減量，總體治療符合相關(guān)指南及規(guī)范。

臨床藥師在藥物治療過程中遇到臨床矛盾時，查閱了相關(guān)文獻、指南，結(jié)合患者實際病情，評估方案的風險與獲益，提出了適當?shù)慕ㄗh并且被采納。同時，在院期間臨床藥師協(xié)助醫(yī)師進行藥學監(jiān)護，并對患者行激素相關(guān)用藥指導(dǎo)和健康教育，幫助患者更好的配合藥物治療，提高依從性，促進了臨床合理用藥。

［1］中國免疫學會神經(jīng)免疫學分會，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)免疫學組.重癥肌無力診斷與治療專家共識［J］.中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2012，19(6):401-408.

［2］NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention Diagnosis，and Therapy.Osteoporosis Prevention Diagnosis，and Therapy［J］.JAMA，2001，285(6):785-795.

［3］Compston J.Management of glucocorticoid-induced osteoporosis［J］.Nat Rev Rheumatol，2010，6(2):82-88.

［4］葉 華，鄒 亮，陳 適，等.風濕科醫(yī)生對糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥認識的調(diào)查［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2009，15(1):56-59.

［5］張學武.2010年美國風濕病學會最新糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松共識備受關(guān)注［J］.中華風濕病學雜志，2011，15(3):145-146.

［6］Grossman JM，Gordon R，Ranganath VK，et al.American college of rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis［J］.Arthritis Care Res，2010，62(11):1515-1526.

［7］劉湘源，張學武.糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松診治的專家共識［J］.中國風濕病學雜志，2013，17(6):363-368.

［8］孫博文，董碧蓉.糖皮質(zhì)激素臨床濫用現(xiàn)狀及合理應(yīng)用原則［J］.現(xiàn)代臨床醫(yī)學，2014，40(2):154-156.