伊馬替尼治療慢性髓細胞白血病慢性期臨床療效觀察

朱曉峰，蔡曉燕

(安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院血液內科，安徽合肥 230001)

慢性髓細胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)，慣稱慢粒，是一種造血干細胞惡性克隆性擴增為特征的骨髓增生性疾病，起病緩慢，其主要發(fā)病基礎是有標志性Ph染色體t(9;22)(q34;q11)形成BCR-ABL融合基因為其標記性改變;甲磺酸伊馬替尼(IM)是BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向抑制劑，基于IRIS(international randomized interferon ver-sus STI571)試驗，在 NCCN(national comprehensive cancer network)指南中將其推薦為CML的首選治療藥物;我們回顧性分析了74例在我院參加GIPAP(glivec international patient assistance program)項目CML慢性期患者應用伊馬替尼的療效及療效影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從2008年6月—2014年6月在我院加入GIPAP項目的CML慢性期患者74例，其中男48例，女26例，中位年齡45(13～69)歲，所有患者均經過骨髓細胞形態(tài)學、染色體及融合基因檢查確診;嗜堿粒細胞數0.031(0～0.19)，脾肋下5(0～25)cm;依據從確診到服用IM治療前病程的長短分為初治組(病程≤6個月，共41例)、復治組(病程＞6個月，共33例)，所有患者在服用IM治療前的主要治療藥物為羥基脲、干擾素或羥基脲聯合干擾素等，但均未達到主要細胞遺傳學緩解;依據歐洲白血病治療及轉歸研究中心(EUTOS)評分將患者分為低危組(45例)、高危組(29例)，EUTOS評分是根據公式計算，即7×外周血嗜堿性粒細胞百分比+4×脾臟在肋緣下面大小(cm)，評分≤87為低危組患者，＞87為高危組患者;所用甲磺酸伊馬替尼為瑞士諾華公司產品(商品名:格列衛(wèi))，中位治療劑量為400(200～600)mg·d－1，中位治療時間25(6～72)月，隨訪截止日期為2014年12月1日，中位隨訪時間為20(6～72)個月。

1.2 治療方法 IM治療劑量為200～600 mg·d－1，慢性期患者 400 mg·d－1、1 例 13 歲慢性期患者給予300 mg·d－1，治療初期每2周復查血常規(guī)，依據IM血液學毒性調整IM劑量;所有患者在治療的第3、6、9、12、18、24 個月給予復查骨髓細胞形態(tài)學、染色體核型及定量檢測BCR-ABL轉錄本表達，超過24個月者在一般情況尚可的前提下每半年復查一次染色體核型及定量檢測BCR-ABL轉錄本表達;對IM治療期間BCR-ABL轉錄本表達呈動態(tài)增高趨勢患者劑量調整為600 mg·d－1;治療過程中進展為加速期或急性變期患者劑量調整為600 mg·d－1(急性變期患者均聯合化療)。

1.3 療效評估 參照國內2013年中國慢性髓性白血病(CML)診療指南，分為血液學完全緩解(CHR)、主要細胞遺傳學緩解(MCyR)、完全細胞遺傳學緩解(CCyR)、主要分子生物學緩解(MMR)、完全分子生物學緩解(CMR)。

1.4 疾病無進展生存率(PFS)及總生存率(OS)評估 疾病無進展生存率(PFS)為從服用IM治療后疾病獲得緩解至疾病進展或最后一次隨訪時間;總生存率(OS)指從患者服用IM至死亡日或行造血干細胞移植日或最后一次失訪時間。

1.5 統計學處理 應用SPSS 19.0軟件進行分析，數據以中位數(范圍)表示，各組間率的比較用χ2檢驗及Fisher確切概率法，疾病無進展生存率及總生存率采用Kaplan-Meier方法進行分析，生存率采用Log-Rank法檢驗，以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

截止到2014年12月1日，74例患者中有1例患者在治療1年后死亡，死于CML急性變;3例患者在治療2年后失訪，其中2例達主要細胞遺傳學緩解，1例達部分細胞遺傳學緩解;1例患者在治療3個月時出現較嚴重消化道反應，劑量調至最低200 mg·d－1時仍然不能耐受，在治療的第6個月更換為口服尼羅替尼;另1例患者在治療9個月時定量檢測BCR-ABL P210轉錄本表達呈逐漸增高趨勢，且出現甲磺酸伊馬替尼耐藥基因(ABL1激酶PLoop區(qū)發(fā)生突變)，治療第12個月時更換為口服尼羅替尼;其余患者目前仍繼續(xù)服用甲磺酸伊馬替尼。

2.1 累積獲得治療反應 至隨訪截止日期，所有患者中除1例患者疾病進展死亡外，其余73例患者均達到血液學緩解(CHR)，緩解率為98.6%，中位緩解時間1(1～3)個月;63例(85.1%)達到MCyR，中位達MCyR時間為9(5～24)個月;53例(71.6%)達CCyR，41 例(55.4%)達到MMR;6 例(8.1%)達到CMR，達到CMR患者中4例為初治組患者，2例為復治組患者，但均為EUTOS評分低危組。

2.2 不同組別間的治療療效觀察 初治組與復治組應用IM治療后CHR及MCyR差異無統計學意義，但CCyR及MMR差異均有統計學意義(見表1);由EUTOS評分區(qū)分的低危組與高危組應用IM治療后CHR差異無統計學意義，但MCyR、CCyR及MMR差異均有統計學意義(見表2)。

表1 CML慢性期患者初治組與復治組療效比較

表2 CML慢性期患者EUTOS評分低危組與高危組療效比較

2.3 不同組別間患者的OS及PFS比較 所有患者中位隨訪時間為20個月，其中初治組與復治組及EUTOS評分低危組與高危組OS差異無統計學意義(P＞0.851)，但其PFS差異均有統計學意義(P ＜0.021)。

2.4 不良反應與處理 應用IM治療后，部分患者出現血液學不良反應，主要為白細胞、血紅蛋白及血小板減少，分別占 14.9%、12.2%、9.5%;非血液學不良反應主要表現為水腫、惡心、骨關節(jié)與肌肉疼痛、皮疹，分別占 33.8%、27.0%、25.7%、10.8%;經過對癥處理后大多均可耐受。

3 討論

甲磺酸伊馬替尼通過作用于BCR-ABL融合基因的ATP結合位點來抑制ABL激酶活性，且具有高度特異性，從而使BCR-ABL陽性細胞的增殖受到抑制甚至發(fā)生凋亡。Almeida等［1］報道，BCRABL轉錄本下降水平與細胞遺傳學緩解率有良好的相關性，在IM治療過程中，定期檢測染色體及BCR-ABL轉錄本表達對發(fā)現IM耐藥及疾病進展情況最為敏感和直觀，能在早期階段發(fā)現需要臨床干預的患者，對提高CML整體療效有重要指導意義。同時IRIS試驗結果也證實了IM治療CML慢性期的療效優(yōu)于之前的任何治療手段，且患者對IM耐受性較好，目前已經成為國際公認CML慢性期一線治療藥物，Druker等［2］研究顯示，應用 IM 治療12個月時 CCyR緩解率可達69%，60個月時可達87%，與我們本次研究基本一致。

最近幾年有部分學者對CML慢性期治療提出了早慢性期與晚慢性期的概念［3－4］，即從確診開始IM作為起始治療與從確診開始IM治療前時間大于6個月的患者，前者預后相對較好，且分析顯示在IM治療前時間大于6個月或用過其他治療方案是影響CCyR和PFS預后不良因素，也就是說，初次確診CML慢性期患者應盡早給予IM作為起始治療方案，而不能作為其他方案后期替代治療，甚至是其它方案治療效果不佳時的挽救治療，其機制可能為CML慢性早期患者在診斷時就應用IM治療發(fā)生耐藥性幾率較少，而在慢性后期開始應用IM明顯增高其耐藥比［5］;另有說法是，在疾病早期階段可能是骨髓中Ph+細胞數相對較少，能夠正常造血的干祖細胞數儲備相對比較充足，導致IM在治療過程中相對容易達到細胞遺傳學緩解［6－7］。我們的觀察結果也證明 IM治療 CML慢性期患者，其CCyR和MMR療效初治組相對復治組患者好，且PFS率初治組比復治組患者高，但OS率差異無統計學意義;然而 Breccia 等［8－9］報道，IM 對 CML 晚慢期患者同樣具有較高的細胞遺傳學反應及良好的的 PFS 和 OS 時間;Yilmaz等［10－11］報道，IM 治療前是否使用干擾素等其它治療方案對血液學及遺傳學療效均無明顯影響，對于這兩種不同的觀點可能需要通過擴大樣本量做進一步驗證。

2011年歐洲白血病治療及轉歸研究中心通過用IM治療2 060例CML患者，依據獲得完全細胞遺傳學緩解率及其以后的疾病無進展生存率，創(chuàng)建EUTOS評分系統［12］;該系統通過計算患者嗜堿性粒細胞百分比和脾臟大小來區(qū)分低危組及高危組患者，與Sokal評分相比較，此評分系統對疾病的療效及預后可能具有更強大的預測力;Sokal評分提出在IM治療時代之前，部分學者對該評分指導預后的意義提出了質疑，多個研究表明Sokal評分得出的CML低危組、中危組及高危組患者與IM療效及疾病無進展生存率無明顯相關性［13］;當然不能排除Sokal積分因涉及影響因素較多，可能是導致不同研究中心結果存在差異的可能性，其價值同樣有待于擴大樣本量以及進行前瞻性試驗后才能得出比較確切的結論。Tao等［14］研究表明EUTOS評分低危組和高危組患者CCyR緩解率為(87%vs 52.6%，P＜0.000 1)，且5年預期PFS和OS時間低危組患者比高危組患者高;我們本次研究低危組和高危組患者 CCyR 緩解率為(84.4%vs 51.7%，P=0.002)，其PFS時間低危組也比高危組患者高，基本一致，但兩組OS時間差異無統計學意義，可能與病例數不夠及隨訪時間較短有關。

應用IM治療過程中其主要不良反應為血細胞減少、水腫、乏力、腹瀉、惡心、皮疹、骨關節(jié)與肌肉疼痛，多數患者對癥處理后均可耐受，一般不需要調整劑量或停藥。

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