白藜蘆醇抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展

范家德

(合肥市第一人民醫(yī)院，安徽合肥 230001)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種病因未明的、以炎性滑膜炎為主的慢性多系統(tǒng)性的自身免疫性疾病。其病理特點(diǎn)是滑膜細(xì)胞的大量增生，關(guān)節(jié)持續(xù)性進(jìn)行性的滑膜炎。臨床表現(xiàn)為手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、血管炎、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風(fēng)濕因子陽性，可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。RA常發(fā)病于四肢小關(guān)節(jié)，除侵犯關(guān)節(jié)外，還可以侵犯關(guān)節(jié)以外的各臟器組織，對人體健康危害極大，至今其確切發(fā)病機(jī)制尚未被探明。我國的患病率約為0.3%，是我國勞動人群喪失勞動能力的主要原因［1］。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞炎性因子如白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)表達(dá)失衡，基質(zhì)金屬蛋白酶以及黏附分子的過度表達(dá)，RA的主要效應(yīng)細(xì)胞滑膜β成纖維細(xì)胞的“腫瘤式”增生等都是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的重要因素［2］。目前臨床上治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物主要包括鎮(zhèn)痛類藥物、抗體藥物、非甾體類抗炎類藥物(NSAIDs)、改善病情的抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)、植物藥物等，其中白藜蘆醇被認(rèn)為是新型的植物型藥物，其潛在的抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床應(yīng)用價值備受矚目。

1 白藜蘆醇的理化性質(zhì)及其來源

白藜蘆醇(Resveratrol，Res)，化學(xué)名 3，4＇，5 － 三羥基二苯乙烯，分子式C14H12O3(化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖見圖1)，相對分子質(zhì)量228，性狀為無色無味針狀結(jié)晶，難溶于水，易溶于乙醇、乙醚、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑中。遇堿性溶液顯紅色，遇醋酸鎂的甲醇溶液顯粉紅色，能和三氯化鐵—鐵氰化鉀起顯色反應(yīng)。化學(xué)結(jié)構(gòu)有順、反兩種結(jié)構(gòu)，在自然界中主要以反式存在，在紫外線的照射下，反式白藜蘆醇能夠翻轉(zhuǎn)成為順式異構(gòu)體。在生物體內(nèi)，順式和反式白藜蘆醇可以先分別與葡萄糖結(jié)合，生成相應(yīng)的苷類，然后順式和反式的白藜蘆醇糖苷在腸道中糖苷酶的作用下可以釋放出白藜蘆醇而發(fā)揮藥理學(xué)活性。

白藜蘆醇屬于非黃酮類多酚化合物，于1940年首次發(fā)現(xiàn)，是一種天然的植物抗毒素，廣泛存在于種子植物中。目前已在12科31屬72種植物中發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇的存在，富含白藜蘆醇的植物主要有葡萄、花生及中藥虎杖［3］。

目前臨床上使用的抗RA非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等藥理作用廣泛，不良反應(yīng)發(fā)作頻繁，屢見報端。近年來隨著對白藜蘆醇的深入研究，有報道臨床上已開始用虎杖根來治療RA，療效甚好［4］。由于白藜蘆醇來源于天然植物，毒副作用較小，安全廉價，國內(nèi)資源豐富。因此白藜蘆醇的抗RA作用越來越受到重視，有望成為臨床新型的抗RA新藥［5］。

2 白藜蘆醇的抗炎作用

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosisfactor-α，TNF-α)、關(guān)節(jié)滑液中IL-1β、IL-6的水平高低與臨床活動性明顯相關(guān)［6］。目前的研究表明，IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性細(xì)胞因子在活動性RA中具有舉足輕重的作用，當(dāng)機(jī)體受到炎癥刺激后，IL-1β、IL-6和TNF-α促進(jìn)膠原酶和前列腺素E2(PEG2)等小分子炎癥介質(zhì)的釋放，抑制各種生長因子對軟骨細(xì)胞的促有絲分裂作用，最終導(dǎo)致軟骨和骨的破壞［7］。有實(shí)驗(yàn)證明，在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射炎性因子IL-1β可引起軟骨細(xì)胞的破壞和蛋白多糖的降解，放大對關(guān)節(jié)的損害作用［8］。有研究表明，在使用TNF-α單克隆抗體治療后，軟骨細(xì)胞損壞減輕，骨破壞受到抑制，類風(fēng)濕患者臨床癥狀明顯改善，表明炎癥因子TNF-α也是RA的有效靶點(diǎn)［9］。在體內(nèi)試驗(yàn)中，白藜蘆醇能夠明顯減少實(shí)驗(yàn)動物模型血清學(xué)中炎癥因子IL-6、IL-1β、TNF-α等的生成，較強(qiáng)抑制中性粒細(xì)胞的功能，減緩炎癥因子對關(guān)節(jié)滑膜的侵害［10］。而在體外，用脂多糖(LPS)誘導(dǎo)激活小膠質(zhì)細(xì)胞后，加入不同濃度的白藜蘆醇，可以發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞所分泌的NO和TNF-α的量明顯減少并呈現(xiàn)劑量依賴性［11］。饒慧等［12］在其試驗(yàn)中分別用不同劑量的白藜蘆醇給實(shí)驗(yàn)性骨關(guān)節(jié)炎兔灌胃，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)性骨關(guān)節(jié)炎模型動物血清中IL-6濃度顯著下降且呈現(xiàn)劑量依賴性。Takata等［13］研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能夠抑制TNF-α誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活化，繼而下調(diào)NF-κB下游基因 iNOS和 COX-2表達(dá)，選擇性抑制 iNOS和COX-2的催化活性，降低炎癥效應(yīng)對關(guān)節(jié)的損傷作用。此外白藜蘆醇還可抑制體內(nèi)趨化因子及黏附分子的表達(dá)，減少其在關(guān)節(jié)滑膜中的致炎作用，緩解RA的臨床癥狀。綜上，白藜蘆醇可以抗炎主要機(jī)制可能是通過減少細(xì)胞因子的生成量，從而抑制炎癥的發(fā)生或減輕炎癥程度，縮短炎癥持續(xù)時間。

3 抑制滑膜細(xì)胞增殖，促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡

滑膜細(xì)胞的增生被認(rèn)為是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎一項(xiàng)重要生理特征。抑制滑膜細(xì)胞的“腫瘤式增生”，對控制RA的病理發(fā)展具有重要意義。目前的研究證實(shí)，抑制滑膜成纖維樣細(xì)胞異常增生，可以減少炎性細(xì)胞因子如IL-1、IL-8、TNF-α、基質(zhì)蛋白酶等引起的促炎癥反應(yīng)，保護(hù)骨和關(guān)節(jié)軟骨［14］。研究發(fā)現(xiàn)，膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠成纖維樣滑膜細(xì)胞在不同的白黎蘆醇體外刺激下，可以阻滯細(xì)胞周期停留在S期，抑制細(xì)胞有絲分裂，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在這個濃度范圍內(nèi)，隨著白藜蘆醇濃度的增加，細(xì)胞增殖的抑制作用越明顯且呈現(xiàn)出劑量依賴性［15］。在體內(nèi)，正常情況下滑膜細(xì)胞的增殖和凋亡滑膜細(xì)胞處于動態(tài)平衡下，在病理?xiàng)l件下，滑膜細(xì)胞的過度增生可能部分與其凋亡的相對不足有關(guān)。最近發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇在50～400μmol·L－1可以抑制抑制滑膜細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與激活Caspase家族有關(guān)。Caspase分為兩種類型，啟動型位于級聯(lián)反應(yīng)的上游，效應(yīng)型位于反應(yīng)的下游。在白藜蘆醇誘導(dǎo)的凋亡中，Caspase8受到信號刺激，級聯(lián)放大傳遞給下游的Caspase3，Caspase3激活后裂解底物，使滑膜細(xì)胞發(fā)生生化和形態(tài)學(xué)改變，促使細(xì)胞凋亡［16］。進(jìn)一步的機(jī)制實(shí)驗(yàn)表明，白藜蘆醇還可能通過抑制某些增殖通路的活化，如PI3K/AKT，MAPK等，繼而下調(diào)促凋亡基因如BAX相關(guān)死亡促進(jìn)因子磷酸化表達(dá)，從而抑制滑膜的增殖［17］。

4 白藜蘆醇的免疫抑制作用

研究證實(shí)，T細(xì)胞的活化也參與了RA病理過程。激活T細(xì)胞后，可以刺激破骨細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞增生，引起骨侵蝕，放大對關(guān)節(jié)的損傷作用［18］。Gao等［19］在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)了白藜蘆醇具有免疫調(diào)節(jié)作用。體內(nèi)試驗(yàn)證明，安全劑量80 mg·kg－1白藜蘆醇劑量不會引起造血或血液毒性，只是略微降低了T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。在體外實(shí)驗(yàn)中，高劑量25μmol·L－1白藜蘆醇對活化T細(xì)胞增殖抑制率達(dá)到90%。Sharma等［20］研究也已證實(shí)白藜蘆醇可能降低CD28和CD80分子的表達(dá)，并上調(diào)CTLA4的表達(dá)量，從而抑制T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞的活性。而于良等［21］在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，白藜蘆醇濃度 ＞2.5 mg·L－1時，白藜蘆醇明顯抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換及人外周血T細(xì)胞增殖。目前已經(jīng)證實(shí)，Th1與Th2細(xì)胞之間的動態(tài)平衡對維持機(jī)體正常的免疫功能有著重要的作用［22］。Th1類炎癥性細(xì)胞因子如IFN-γ、TNF-α的在RA患者中表達(dá)量顯著升高，而Th2類炎癥性細(xì)胞因子表達(dá)相對不足，這也能是導(dǎo)致RA發(fā)生的一個潛在機(jī)制。白藜蘆醇具有抑制Th1型細(xì)胞功能亢進(jìn)的作用，下調(diào)IFN-γ、TNF-α的表達(dá)，減緩RA的病理過程。研究表明［23］，白藜蘆醇的對免疫細(xì)胞的抑制作用具有選擇性。在體內(nèi)，白藜蘆醇對正常淋巴細(xì)胞僅有輕微的細(xì)胞增殖抑制作用，而對白血病細(xì)胞等非正常淋巴細(xì)胞有顯著的促凋亡效應(yīng)，這也為開發(fā)白藜蘆醇治療免疫性疾病提供了廣闊的前景。

5 白藜蘆醇的抗氧化作用

白藜蘆醇具有抗氧化、清除自由基和影響花生四烯酸代謝的藥理作用。而近年來體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)氧自由基可以損傷透明質(zhì)酸，加快和延伸RA的病理過程。體內(nèi)過多的自由基可以產(chǎn)生大量的過氧化物，損傷關(guān)節(jié)軟骨，造成骨和關(guān)節(jié)軟骨的損傷，促進(jìn) RA的發(fā)生。Barkhard等［24］研究表明，白藜蘆醇能直接清除自由基，減少自由基對關(guān)節(jié)軟骨和骨的侵害，從而降低H2O2和鉻離子引起的DNA氧化損傷，同時在研究中發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇的保護(hù)作用呈劑量依賴關(guān)系。Hung等［25］研究證實(shí)白藜蘆醇可以清除體內(nèi)自由基，抑制自由基的形成，減輕DNA的損傷，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨和骨。

6 對骨和關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)作用

阻止骨和軟骨的破壞也是治療RA的重要靶點(diǎn)。隨著RA病程的進(jìn)展，骨和軟骨的表面會被大量增生的血管翳和滑膜細(xì)胞逐漸侵蝕，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞，關(guān)節(jié)纖維化，部分功能喪失。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)白藜蘆醇可以抑制軟骨炎癥和分解代謝信號通路中轉(zhuǎn)錄因子的活化，減少兔膝骨關(guān)節(jié)軟骨降解，減輕LPS誘導(dǎo)的兔炎癥性膝關(guān)節(jié)炎的滑膜炎癥;拮抗軟骨降解蛋白酶的產(chǎn)生，改善關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的生存［26］。白藜蘆醇和姜黃素合用后，能激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(MEK/ERK)信號通路，下調(diào)β1整合素和ERK1/2蛋白，抑制炎癥因子IL-1β誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨［27］。

7 白藜蘆醇的抗菌抗病毒作用

微生物感染也可能是RA發(fā)病的重要因素，當(dāng)某些細(xì)菌或病毒進(jìn)入人體內(nèi)，可能會引發(fā)機(jī)體的自身免疫反應(yīng)，誘發(fā)RA的發(fā)病。研究表明，在皰疹病毒侵染的裸鼠動物模型中，局部涂抹白藜蘆醇軟膏制劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇軟膏可有效抑制動物病毒引起的病變，顯示了良好的抗皰疹病毒效果［28］。最近發(fā)現(xiàn)，在瓊脂平板培養(yǎng)皿中培養(yǎng)奇異變形桿菌，15μg·L－1的白藜蘆醇可以明顯抑制奇異變形桿菌遷徙生長，而使用高濃度60μg·L－1的白藜蘆醇則完全抑制細(xì)菌生長［29］?？咕鷮?shí)驗(yàn)證實(shí)，白藜蘆醇不僅對綠膿桿菌、福氏痢疾桿菌等細(xì)菌菌種均有良好的抗菌作用，而也有相關(guān)證據(jù)表明白藜蘆醇對人的皮膚真菌和皮膚細(xì)菌也有抑制作用［30］。

8 白藜蘆醇與抗關(guān)節(jié)炎癥信號通路

近年來Res調(diào)節(jié)信號通路發(fā)揮抗炎作用已成為新的領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。雖然目前白藜蘆醇的抗炎藥理作用具體機(jī)制尚不明確，但研究證實(shí)，大部分風(fēng)濕性疾病與免疫炎癥、細(xì)胞凋亡及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)，白藜蘆醇很可能通過抑制炎癥信號通路發(fā)揮其治療作用。白藜蘆醇抗炎的有關(guān)信號通路見表1。

表1 白藜蘆醇抗炎的有關(guān)信號通路

9 白藜蘆醇應(yīng)用的展望

白藜蘆醇是從天然植物中分離的一種化學(xué)單體，其來源廣泛，無過敏反應(yīng)、無急性毒性、無致突變性、無致癌、無細(xì)胞毒性等副作用，很可能是治療RA的潛在藥物，但目前白藜蘆醇作用于RA的具體分子機(jī)制尚不十分明確，需進(jìn)行大量深入的研究?，F(xiàn)有的對白藜蘆醇的研究大多集中于細(xì)胞分子水平及動物實(shí)驗(yàn)，臨床試驗(yàn)有限，相應(yīng)的毒理研究亦很少，對其有效性、安全性的評估相當(dāng)滯后。而且從植物中提取的白藜蘆醇含量也十分有限，經(jīng)濟(jì)有效的化學(xué)合成路線急需探明。但隨著對白藜蘆醇研究深入和新技術(shù)的引入，總的來說，白藜蘆醇臨床應(yīng)用前景廣闊，有望成為治療RA的新型植物藥物。

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