電針百會穴對APP/PS1雙轉基因小鼠學習記憶及腦源性神經營養(yǎng)因子表達的影響①

陳吉祥，吳羽楠，鄭雅媗，卓沛元，張穎錚，陳立典

電針百會穴對APP/PS1雙轉基因小鼠學習記憶及腦源性神經營養(yǎng)因子表達的影響①

陳吉祥1，吳羽楠1，鄭雅媗2，卓沛元1，張穎錚1，陳立典1

目的觀察電針百會穴對APP/PS1雙轉基因小鼠學習記憶功能及腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)表達的影響，探討電針治療阿爾茨海默病的作用機制。方法將30只4月齡雌性APP/PS1雙轉基因小鼠隨機分為模型組、百會組和非穴組，每組10只，另取10只同窩陰性野生小鼠為野生組。百會組電針百會穴，非穴組電針非穴，干預28 d，野生組和模型組不干預。采用Morris水迷宮實驗觀察小鼠學習記憶能力；免疫組化技術觀察小鼠大腦皮質β-淀粉樣蛋白的沉積；Western blotting和RT-PCR法檢測小鼠皮質腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)蛋白和基因的表達情況。結果與模型組相比，百會組小鼠逃避潛伏期縮短(P＜0.05)，跨越平臺次數明顯增加(P＜0.01)；β-淀粉樣蛋白的沉積減少(P＜0.05)；BDNF蛋白和基因的表達明顯增多(P＜0.01)。非穴組與模型組相比無顯著性差異(P＞0.05)。結論電針百會穴可改善APP/PS1雙轉基因小鼠的學習記憶功能，其作用機制可能與增加大腦皮質BDNF蛋白和基因的表達，降低β-淀粉樣蛋白的沉積有關。

電針；百會穴；APP/PS1；學習記憶；腦源性神經營養(yǎng)因子；小鼠

[本文著錄格式]陳吉祥，吳羽楠，鄭雅媗，等.電針百會穴對APP/PS1雙轉基因小鼠學習記憶及腦源性神經營養(yǎng)因子表達的影響[J].中國康復理論與實踐,2015,21(6):642-647.

CITED AS:Chen JX,Wu YN,Zheng YX,et al.Effects of electroacupuncture at Baihui(DU20)on learning and memory and expression of brain-derived neurotrophic factor inAPP/PS1 double-transgenic mice[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(6):642-647.

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種以認知功能進行性減退為臨床特征的神經退行性疾病[1]。AD的病理特征為細胞外β-淀粉樣蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)沉積所形成的老年斑(senior patch,

SP)，細胞內Tau蛋白過度磷酸化所形成神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFTs)，以及神經元的大量丟失[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)在AD患者大腦中的表達下降，并且與認知功能損害密切相關[3-4]。調控BDNF表達，可以降低Aβ的毒性作用，改善突觸的可塑性，從而提高認知功能[5]。因此，BDNF與AD的病理過程以及治療密切相關。

百會為督脈、足太陽之會，常用于治療心神病癥。研究表明，電針百會穴可以改善認知功能障礙[6-9]，然而其確切機制并不清楚。本研究通過觀察電針百會穴對APP/PS1雙轉基因小鼠學習記憶能力、Aβ的沉積以及BDNF基因和蛋白表達的影響，探討其作用機制。

1 材料與方法

1.1 實驗動物與分組

30只雌性APP/PS1雙轉基因小鼠[B6C3-Tg(APPswe,PSEN1dE9)85Dbo/MmJNju]以及10只同窩陰性野生小鼠購于南京大學模式動物研究所，于福建中醫(yī)藥大學實驗動物中心SPF級實驗室飼養(yǎng)。

采用隨機數字表法將4月齡APP/PS1雙轉基因小鼠隨機分成模型組、百會組和非穴組，每組均為10只。另外10只同窩陰性野生小鼠為野生組。實驗過程均嚴格按照國際動物保護和使用指南的規(guī)定進行。

1.2 主要試劑

Aβ1-42和BDNF抗體：ABCAM。DAB免疫組化試劑盒：福州邁新生物科技有限公司。β-actin抗體以及辣根過氧化物酶二抗：Cell Signaling Technology。BDNF及β-actin引物：上海生工生物工程有限公司。逆轉錄試劑盒：PROMEGA。

1.3 干預措施

百會組參考《實驗針灸學》[10]取小鼠百會穴，使用華佗牌30號0.5寸毫針，G6805電針儀，電壓峰值2 V，以針體輕輕抖動為度，疏密波，頻率1 Hz，每次30 min，每天1次，共治療28 d。非穴組取脅下非經非穴點，具體定位為髂后上棘上2 mm，脊柱旁開3 mm，該點避開督脈及脅部穴位，其他與百會組相同。野生組和模型組置于普通籠中飼養(yǎng)，予同等條件抓取，不給予任何治療。

1.4 Morris水迷宮實驗

水迷宮為一圓桶形水池，直徑120 cm，深50 cm，水深30 cm，水溫恒溫26℃左右，池壁上4個等距離點分水池為4個象限，池壁外標4個入水點，在第三象限放置平臺。平臺直徑6 cm，高28 cm，沒于水面下2 cm，水池周圍參照物保持不變。各組小鼠均于處死前5 d行Morris水迷宮檢測，連續(xù)4 d進行定位航行實驗，觀察逃避潛伏期，第5天進行空間探索實驗，觀察規(guī)定時間內小鼠穿越平臺的次數。

具體實驗方案如下[11]。①定位航行實驗，將受試小鼠按順時針方向依次由第一象限、第二象限、第三象限和第四象限入水點面向池壁放入水中。記錄90 s內尋找平臺的時間(逃避潛伏期)。如果小鼠在90 s內找到平臺，并停留3 s以上，記錄實際逃避潛伏期；如果在90 s內未找到平臺，由實驗者將其引上平臺并停留10 s，逃避潛伏期記錄為90 s。歷時4 d，每天4次。②空間探索實驗，定位航行實驗全部結束后，次日進行空間探索實驗。撤去平臺，然后選第一象限與定位航行實驗相同的入水點將小鼠面向池壁放入水中，分別記錄90 s內小鼠穿越原平臺相應位置的次數。水迷宮全過程通過安裝在水迷宮上方的攝像機監(jiān)測，傳入電腦記錄和儲存，再運用行為軌跡跟蹤系統(tǒng)軟件進行分析和數據處理。

1.5 取材及檢測方法

1.5.1 取材

干預結束后，小鼠腹腔注射10%水合氯醛0.3 ml/ 100 g麻醉。每組取5只小鼠經左心室依次灌注生理鹽水和4%多聚甲醛溶液，隨后迅速斷頭取腦，腦組織浸泡于4%多聚甲醛溶液中，24 h后常規(guī)梯度乙醇脫水、二甲苯透明、石蠟包埋，做連續(xù)冠狀腦切片，切片厚5 μm。余下小鼠不經心臟灌注直接斷頭取腦，分離腦組織，-80℃保存，以備提取蛋白和RNA。

1.5.2 免疫組化

石蠟切片常規(guī)脫蠟入水，在0.01 mol/L枸櫞酸鈉溶液(pH 6.0)中抗原修復10 min；3%H2O2室溫孵育10 min，以消除內源性過氧化物酶的活性；PBS沖洗5 min，共3次，10%正常山羊血清封閉，室溫孵育10 min；傾去血清，勿洗，滴加兔抗小鼠Aβ1-42一抗工作液(1∶100)，置于濕盒中4℃過夜；PBS沖洗5 min，共3次，滴加適量生物素標記山羊抗兔二抗工作液，室溫孵育10 min；PBS沖洗5 min，共3次，滴加辣根過氧化物酶標記鏈霉卵白素工作液，室溫孵育10 min；PBS沖洗5 min，共3次，DAB顯色劑顯色2 min，自來水充分沖洗；蘇木素復染，PBS返藍，梯度酒精脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片觀察。每張組織切片隨機選取6個部位進行拍攝，應用LEICA Application Suite V4進行圖像采集，采用Image-Pro Plus 6.0軟件進行圖像分析。

1.5.3 蛋白免疫印跡法(Western blotting)

取小鼠大腦皮質組織，按100 mg腦組織中加入細胞裂解液1 ml和PMSF儲存液10μl，研磨均勻后靜置

30 min，取上清，4℃，13000 r/min離心5 min，吸取上清，BCA測定蛋白濃度。加入上樣緩沖液加熱變性后，SDS-PAGE電泳，轉移至聚偏二氟乙烯膜(polyvinylidene fluoride,PVDF)膜上。用5%脫脂奶粉室溫封閉2 h，加入BDNF一抗(1∶1000)孵育，4℃過夜，加入相應二抗(1∶5000)室溫1 h。避光配置顯色液并覆蓋PVDF膜，反應1 min后運行Bio-Image分析系統(tǒng)顯影成像及Image-Pro Plus軟件對掃描圖像的目的條帶進行灰度值分析。以β-actin為內參，按公式計算目的蛋白相對含量：

1.5.4 聚合酶鏈反應技術(RT-PCR)

取小鼠大腦皮質組織，200 mg腦組織中加入Trizol 1 ml研磨，震蕩30 s；加氯仿0.2 ml，劇烈搖動30 s，室溫3 min；4℃，12000 r/min離心15 min，輕輕吸取上層無色水相，移入另一個EP管中(約0.5 ml)；加等體積異丙醇，室溫放置10 min；4℃，12000 r/min離心10 min；在管底部可見微量RNA沉淀。加入75%乙醇1 ml，振蕩，4℃，7500 r/min離心5 min；棄上清，小心吸取殘留乙醇，開蓋干燥5 min，用DEPC水20 μl溶解RNA，檢測RNA濃度，根據RNA濃度，計算RNA體積。

按照逆轉錄試劑盒以及相關引物說明書加入相應量的試劑進行聚合酶鏈反應。

PCR擴增參數為94℃預變性3 min，94℃變性30 s，54℃～62℃退火30 s，70℃延伸30 s，變性、退火、延伸共35個循環(huán)，最后70℃延伸5 min。

BDNF引物序列為：

F:CTGAGCGTGTGTGACAGTATTAGCG，

R:CAGCCTTCCTTCGTGTAACCCAT。

β-actin引物序列為：

F:ACTGGCATTGTGATGGACTC，

R:CAGCACTGTGTTGGCATAGA。

將PCR擴增產物在1.5%瓊脂糖凝膠上電泳。電泳結束后使用Model Gel 2000凝膠成像系統(tǒng)(BioRad, Model Gel Doc 2000,USA)對目的基因及對照基因PCR產物的灰度進行比較分析，從而得出mRNA的相對含量。

1.6 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學處理，所得數據均以(±s)表示。計量資料采用單因素方差分析。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 學習記憶功能

2.1.1 定位航行實驗

與野生組相比，模型組小鼠平均逃避潛伏期明顯延長(P＜0.01)；與模型組相比，百會組小鼠平均逃避潛伏期則縮短(P＜0.05)，而非穴組小鼠平均逃避潛伏期與模型組相比無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

2.1.2 空間探索實驗

與野生組相比，模型組小鼠跨越平臺次數明顯減少(P＜0.01)；與模型組相比，百會組小鼠跨越平臺次數則明顯增多(P＜0.01)，而非穴組小鼠跨越平臺次數與模型組相比無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 Aβ的沉積

免疫組化結果顯示，與野生組相比，模型組小鼠大腦皮質Aβ的沉積明顯增多(74.16±17.42 vs.20.82± 6.14,P＜0.01)；與模型組相比，百會組小鼠Aβ的沉積明顯減少(49.42±16.52 vs.74.16±17.42,P＜0.05)；非穴組小鼠Aβ的沉積與模型組相比無顯著性差異(67.68± 13.58 vs.74.16±17.42,P＞0.05)。見圖1。

2.3 BDNF蛋白的表達

與野生組相比，模型組小鼠大腦皮質BDNF蛋白表達量明顯下降(P＜0.01)；與模型組相比，百會組小鼠大腦皮質BDNF蛋白表達量明顯增加(P＜0.01)，而非穴組小鼠大腦皮質BDNF蛋白的表達與模型組相比無顯著性差異(P＞0.05)。見圖2。

2.4 BDNF基因的表達

與野生組相比，模型組小鼠大腦皮質BDNF基因的表達明顯下降(P＜0.01)；與模型組相比，百會組小鼠大腦皮質BDNF基因的表達明顯增加(P＜0.01)，而非穴組小鼠大腦皮質BDNF基因的表達與模型組相比無顯著性差異(P＞0.05)。見圖3。

表1 各組小鼠逃避潛伏期及跨越平臺次數比較

圖1 各組小鼠大腦皮質Aβ的沉積(免疫組化,400×)

圖2 各組小鼠大腦皮質BDNF蛋白的表達(n=5)

圖3 各組小鼠大腦皮質BDNF基因的表達(n=5)

3 討論

AD是一種以認知功能進行性減退為臨床特征的神經退行性疾病。目前，AD的藥物治療主要針對中樞膽堿能系統(tǒng)、中樞組胺能系統(tǒng)以及5-羥色胺受體。這些藥物治療雖然可以在某種程度上緩解AD的臨床癥狀，但是并不能阻止AD的病理進程[12]。研究表明，電針可以改善AD的認知功能障礙[6-9]，但是其確切的作用機制并不清楚。

AD在中醫(yī)理論體系中見于“呆病”、“健忘”、“癲狂”等證的描述中，以氣郁痰結、腎精虧虛、瘀血阻于腦絡為癡呆發(fā)病的主要原因。督脈上至風府，入屬于腦，歷代醫(yī)家素有“病變在腦，首取督脈”之說。百會為督脈、足太陽之會，位居巔頂，其深處即為腦，常用于治療心神病癥。我們之前報道電針督脈穴位改善腦梗死大鼠的學習記憶功能[13]。本研究中，我們通過觀察電針百會穴對APP/PS1雙轉基因小鼠學習記憶功能及BDNF表達的影響，探討電針治療AD認知功能障礙的作用機制。

APP/PS1雙轉基因小鼠模擬AD的病理過程，是一種廣泛應用于AD研究的可靠動物模型[14]。該動物模型同時攜帶具有瑞典型突變位點(Swedish KM594/ 595NL)的人鼠嵌合型APP基因(Mo/Hu APP695)和具有第9個外顯子(dE9)突變的人PS1基因，這兩種突變基因共同作用，加速Aβ的產生和沉積，在早期出現(xiàn)認知功能障礙等行為學異常[15]。

本研究中，通過Morris水迷宮實驗以及免疫組化檢測Aβ的沉積，與野生鼠相比，APP/PS1雙轉基因小鼠逃避潛伏期延長，跨越平臺次數減少，Aβ的沉積增多，這說明APP/PS1雙轉基因小鼠大腦Aβ加速沉積，空間學習記憶功能受損。電針百會穴可以改善APP/PS1雙轉基因小鼠空間學習記憶功能，并且降低Aβ的沉積，減少其毒性作用。這與之前其他研究所得出的結論相一致[16-17]。

BDNF是神經營養(yǎng)素家族中的一員，它的主要作用是調節(jié)神經元的增值和分化以及突觸的可塑性，與學習和記憶密切相關[18]。研究表明，BDNF的基因和蛋白在AD早期的皮質和海馬區(qū)大量減少，并且與認知功能的下降密切相關[19-20]。本研究證實，與野生組相比，模型組小鼠大腦皮質BDNF的基因和蛋白的表達均明顯減少。另有研究表明，調控BDNF的表達可以減少AD的神經元凋亡，增加突觸可塑性，改善學習和記憶功能[21-22]，增加BDNF的表達可以降低Aβ的毒性作用[23]。這些研究表明，調控BDNF的表達是AD治療的一種很有前景的手段。

馬駿等的研究顯示，電針不同的穴位，采用不同的波形以及艾灸均能促進AD模型BDNF蛋白的表達，促進其認知功能的恢復[24-26]。然而，這些研究均未采用APP/PS1雙轉基因小鼠，且未設置非穴組作為對照從基因和蛋白兩個層面觀察BDNF的表達。

本研究通過28 d的電針百會穴治療，百會組APP/ PS1雙轉基因小鼠大腦皮質BDNF基因和蛋白的表達均明顯增加，而非穴組BDNF基因和蛋白的表達與模型組差異沒有統(tǒng)計學意義。這些結果說明，電針百會穴改善APP/PS1雙轉基因小鼠學習記憶功能的作用機制可能與增加大腦皮質BDNF蛋白和基因的表達有關。

綜上所述，電針百會穴可改善APP/PS1雙轉基因小鼠的學習記憶功能，其作用機制可能與增加大腦皮質BDNF蛋白和基因的表達，降低Aβ的沉積有關，但有待進一步研究。

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Effects of Electroacupuncture at Baihui(DU20)on Learning and Memory and Expression of Brain-derived Neurotrophic Factor inAPP/PS1 Double-transgenic Mice

CHEN Ji-xiang1,WU Yu-nan1,ZHENG Ya-xuan2,ZHUO Pei-yuan1,ZHANG Ying-zheng1,CHEN Li-dian1
1.College of Rehabilitation Medicine,Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou,Fujian 350122, China;2.College of Pharmacy,Fujian University of Traditional Chinese Medicene,Fuzhou,Fujian 350122,China

Objective To explore the effects of electroacupuncture at Baihui(DU20)acupoint on learning and memory and its possible mechanism through the expression of brain-derived neurotrophic factor(BDNF)in APP/PS1 double-transgenic mice.Methods 30 female APP/PS1 double transgenic mice were randomly divided into model group,DU20 group and non-acupoint group,and 10 wild type mice consisted of wild group.DU20 group received electroacupuncture at Baihui and the non-acupoint group received electroacupuncture at non-acupoint for 28 days.Learning and memory was tested by Morris water maze.Deposition of β-amyloid(Aβ)peptide was determined by immunohistochemical staining.The expression of BDNF in cortex was examined by RT-PCR and Western blotting.Results Compared with the model group,DU20 group ameliorated the learning and memory ability of APP/PS1 double-transgenic mice(P＜0.05),decreased the deposition of Aβ peptide(P＜0.05)and upregulated the gene and protein levels of BDNF(P＜0.01).There was no significant difference between the model group and non-acupoint group(P＞0.05).Conclusion Electroacupuncture at DU20 acupoint could ameliorate learning and memory in APP/PS1 double-transgenic mice.The mechanism may be related to increase the expression of BDNF and decrease the deposition ofAβ.

electroacupuncture;Baihui(DU20);APP/PS1;learning and memory;brain-derived neurotrophic factor;mouse

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.06.003

R749.1

A

1006-9771(2015)06-0642-06

2014-12-31

2015-01-30)

福建省康復技術協(xié)同創(chuàng)新中心資助項目(No.X2012004-協(xié)同)。

1.福建中醫(yī)藥大學康復醫(yī)學院，福建福州市350122；2.福建中醫(yī)藥大學藥學院，福建福州市350122。作者簡介：陳吉祥(1988-)，男，河南羅山縣人，碩士研究生，主要研究方向：腦血管病的中西醫(yī)結合康復治療。通訊作者：陳立典(1963-)，男，福建政和縣人，教授，博士研究生導師，主要研究方向：腦血管病的中西醫(yī)結合康復治療。E-mail:fjtcm1958@sina.com。