阿法替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效和安全性觀察

張 麗，湯依群，史美祺，夏國豪，王 麗，寇瑩瑩，馬祥壘

(1.中國藥科大學臨床藥學教研室;2.江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，江蘇南京 210009)

肺癌是全球許多國家最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)的死亡的首要原因［1］。非小細胞肺癌(non－small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌總數(shù)的80%以上。盡管全身化療對NSCLC仍具有一定療效，但總體緩解率低［2］，5年總生存率僅為15%。目前基于肺癌特定分子和生物學特征的新型靶向療法已成為新的治療模式，其中表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR－ TKIs)的應(yīng)用為NSCLC的治療開啟了一條新的途徑，成為EGFR基因突變陽性患者最有效的治療方式［3］。目前上市的第一代EGFR－TKIs有吉非替尼、厄洛替尼與?？颂婺帷０⒎ㄌ婺嶙鳛榈诙?EGFR－TKIs，于2013年7月12日由美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市，作為一線治療藥物用于存在EGFR外顯子19缺失或外顯子21(L858R)置換突變的晚期NSCLC患者［4］。本文使用阿法替尼治療37例晚期NSCLC患者，觀察其療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集江蘇省腫瘤醫(yī)院2010年8月—2014年3月經(jīng)病理學或細胞學證實為NSCLC的37例患者，臨床分期均為Ⅳ期，ECOG PS評分均為1分，其中男性16例，女性21例;年齡范圍37～78歲，中位年齡59歲;一線EGFR突變患者10例，二線及以上患者27例，EGFR突變狀態(tài)均未知;腺癌33例，鱗癌4例;吸煙/曾吸煙者13例，從不吸煙者24例;腦轉(zhuǎn)移患者11例，無腦轉(zhuǎn)移患者26例，見表1。臨床試驗方案均經(jīng)倫理委員會通過，所有患者在用藥前均簽署受試者知情同意書。

表1 37例晚期NSCLC患者的一般情況

1.2 治療方法 一線EGFR突變陽性患者10例，均為腺癌，給予阿法替尼起始劑量每日40 mg口服，如符合特定的安全性和依從性標準，則3周后的療程2開始劑量增至50 mg;如發(fā)生與藥物相關(guān)的不良事件，降低至40、30和20 mg·d－1。二線及以上患者共27例，其中2例為一線化療失敗后的鱗癌患者，給予阿法替尼每日40 mg口服;其余23例腺癌和2例鱗癌為既往吉非替尼或厄洛替尼治療至少12周后出現(xiàn)疾病進展的患者，給予每日口服阿法替尼起始劑量50 mg，如發(fā)生藥物相關(guān)的不良事件，則降低至40、30 mg·d－1。所有患者服藥直至出現(xiàn)疾病進展。阿法替尼(50，40，30，20 mg)由勃林格殷格翰公司提供。

1.3 療效評價 按照實體腫瘤療效評價標準(RECIST 1.1)進行評估，每6周進行一次評價，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。無進展生存期(PFS)定義為:自隨機開始到腫瘤進展或受試者死亡的時間(以先出現(xiàn)的為準)。

1.4 不良反應(yīng) 根據(jù)常見不良事件通用術(shù)語標準(CTCAE Version 3.0)進行評價。

1.5 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學處理。觀測資料主要為計數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗(普通計數(shù)資料)或秩和檢驗(等級資料);生存分析采用Kaplan-Meier法，亞組間生存率比較為Logrank檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評價 37例NSCLC患者均可評價近期療效，其中 CR 0例，PR 14 例(37.8%)，SD 19例(51.4%)，PD 4 例(10.8%)，ORR 37.8%，DCR 89.2%。亞組分析中，性別、年齡、病理類型、有無吸煙史、有無腦轉(zhuǎn)移等因素與療效無明顯相關(guān)性，一線EGFR突變治療與二線及以上EGFR突變未知治療對阿法替尼的療效差異有顯著性意義(P＜0.001)。各亞組患者的療效評價見表2。

表2 各亞組患者療效分析

2.2 無進展生存期(PFS)37例患者的中位 PFS為 6.9 個月(95%CI 3.8 ～10.0)(圖 1)，其中一線EGFR突變患者PFS為12.1個月(95%CI 0.9～23.3)，二線EGFR突變未知患者PFS為5.3個月(95%CI 4.3 ～6.3)。亞組分析中，性別、年齡、病理類型、有無吸煙史、有無腦轉(zhuǎn)移等因素對PFS無顯著影響，一線EGFR突變治療與二線及以上EGFR突變未知治療對PFS的差異有顯著性意義(P＜0.01)(圖 2)。各亞組患者的生存期數(shù)據(jù)見表3。

2.3 安全性評價 全組37例患者服用阿法替尼后發(fā)生的藥物相關(guān)不良反應(yīng)主要有腹瀉、皮疹、手足皮膚反應(yīng)、黏膜炎/口腔炎、鼻出血、肝功能異常、甲溝炎、惡心、嘔吐、食欲下降等。各種不良反應(yīng)發(fā)生程度均較輕，3級不良反應(yīng)有腹瀉(5.4%)，皮疹(2.7%)，食欲下降(5.4%)，惡心(2.7%)，嘔吐(2.7%)，其余均為1～2級，未發(fā)生4～5級不良事件及嚴重不良事件(SAE)。共有5例(13.5%)患者經(jīng)歷停藥或減量，原因包括食欲下降、皮疹、胃部不適、惡心、嘔吐。經(jīng)對癥處理或暫停減量后，絕大多數(shù)患者的不良反應(yīng)可控，耐受性良好。見表4。

表4 37例NSCLC患者服用阿法替尼后的不良反應(yīng)/n(%)

3 討論

阿法替尼是由勃林格殷格翰公司研制的第二代EGFR-TKIs，是一個高選擇性的、低分子量的、不可逆的ErbB家族抑制劑，具有新型苯胺—喹唑啉結(jié)構(gòu)，能與 ErbB家族成員 EGFR(ErbB1)、HER-2(ErbB2)、ErbB3和ErbB4形成的所有二聚體共價結(jié)合，并不可逆地阻斷其產(chǎn)生的信號，進一步抑制腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移，從而更加有效地控制腫瘤［5］。阿法替尼已系列臨床研究，LUX-Lung 1研究［6］中390例既往接受過厄洛替尼或吉非替尼治療耐藥的晚期NSCLC患者使用阿法替尼，ORR為11%，PFS達到 3.3個月。LUX-Lung 2研究［7］中129例 EGFR突變型晚期肺腺癌患者，ORR為61%，PFS達到 10.1 個月。LUX-Lung 3 研究［8］對比阿法替尼與化療治療一線EGFR突變型晚期肺腺癌患者，其中229例患者使用阿法替尼，ORR為61%，PFS 為 11.1 個月。LUX-Lung 4 研究［9］入組了62例厄洛替尼或吉非替尼治療至少12周后出現(xiàn)進展的晚期 NSCLC患者接受阿法替尼治療，ORR為8.2%，PFS為4.4個月。最新的 LUX-Lung 6研究［10］比較了阿法替尼與化療一線治療EGFR突變晚期肺癌患者的療效和安全性，242例阿法替尼組患者ORR為67%，PFS為11.0個月，較化療組顯著延長。各臨床試驗發(fā)現(xiàn)阿法替尼最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹/痤瘡等。

本文對37例晚期NSCLC患者給予阿法替尼治療，其中一線EGFR突變患者10例，二線及以上EGFR突變未知患者27例，結(jié)果ORR 37.8%，DCR 89.2%，PFS為6.9 個月(95%CI 3.8 ～10.0)。亞組分析顯示，性別、年齡、病理類型、有無吸煙史、有無腦轉(zhuǎn)移等因素與阿法替尼療效和生存期無明顯影響，而一線EGFR突變患者較二線及以上EGFR突變未知患者對阿法替尼的療效更好(ORR:100.0%vs 14.8%，P ﹤ 0.001;PFS:12.1 個月 vs 5.3個月，P﹤0.01)。這一結(jié)果與阿法替尼目前在美國上市的適應(yīng)證一致。同時與文獻報道相比，在EGFR基因突變一線治療中，阿法替尼療效不弱于第一代EGFR-TKIs吉非替尼(一線IPASS研究［11］，ORR 71.2%，PFS 9.8 個月)、厄洛替尼(一線 OPTIMAL 研究［12］，ORR 83%，PFS 13.1 個月)。至于二線及以上使用阿法替尼治療的患者療效均相對較差，應(yīng)與其既往使用過第一代EGFR-TKIs治療失敗耐藥有關(guān)。盡管如此，部分患者仍顯示了一定的療效，這是否與第一代EGFR-TKIs耐藥后停用一段時間后再使用后恢復(fù)敏感有關(guān)，還是阿法替尼對部分病人的療效優(yōu)于第一代EGFR-TKIs，尚值得進一步探討。本文中ORR、PFS結(jié)果稍好于阿法替尼系列臨床研究結(jié)果，考慮可能與本文病例數(shù)較少，人種均一有關(guān)。由于觀察時間尚短，未能觀察到總生存期(OS)。

安全性方面，本文中37例患者服用阿法替尼后的不良反應(yīng)與阿法替尼系列臨床研究［6－10］報道類似，最常見的不良反應(yīng)為腹瀉(100.0%)、皮疹(83.8%)，略高于文獻報道的吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺岬牟涣挤磻?yīng)發(fā)生率［11－13］。阿法替尼不良反應(yīng)也是導(dǎo)致患者調(diào)整劑量或停止治療的重要原因，必須主動、盡早行對癥處理。實際工作中，針對腹瀉，我們建議患者開始服用阿法替尼時即備好洛哌丁胺，出現(xiàn)腹瀉時立即服用兩片(4 mg)藥片，之后每次腹瀉后服用一片(2 mg)，每日劑量最多為10片(20 mg)，并保證攝入足量含糖或鹽的液體。皮疹方面，2014年ASCO年會上報道，盡早使用米諾環(huán)素預(yù)防干預(yù)，可減少服用EGFR-TKIs患者皮疹的嚴重性和發(fā)生率。在臨床中，我們推薦患者發(fā)生皮疹時口服米諾環(huán)素50 mg bid，服用2～4周。本研究中的37例患者經(jīng)相應(yīng)對癥處理后，能耐受絕大多數(shù)不良反應(yīng)。

綜上所述，阿法替尼作為第二代EGFR-TKIs，用于一線治療具有EGFR基因突變的晚期NSCLC患者療效確切，最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹，經(jīng)對癥處理后，絕大多數(shù)患者的不良反應(yīng)可控，患者耐受性較好。由于本文病例數(shù)較少，得出的結(jié)論尚需通過更多更大樣本量的臨床試驗進一步證實。

［1］Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2015［J］.CA:A Cancer Journal for Clinicians，2015，65(1):5－29.

［2］Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer［J］.New England Journal of Medicine，2002，346(2):92－ 98.

［3］Kwak E.The role of irreversible HERfamily inhibition in thetreatment of patients with non-small cell lung cancer［J］.Oncologist，2011，16(11):1498－1507.

［4］張華吉，郭述金，孫 玲，等.2013年美國FDA批準新藥簡析［J］.中國新藥雜志，2014，23(6):619－622.

［5］Hirsh V.Afatinib(BIBW 2992)development in non-small-cell lung cancer［J］.Future Oncology，2011，7(7):817－ 825.

［6］Miller VA，Hirsh V，Cadranel J，et al.Afatinib versus placebo for patients with advanced，metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib，gefiinib，or both，and one or two lines of chemotherapy(LUX-Lung1):a phase2b/3 randomised trial［J］.Lancet Oncol，2012，13(5):528－538.

［7］Yang JC，Shih JY，Su WC，et al.Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations(LUX-Lung 2):a phase 2 trial［J］.The Lancet Oncology，2012，13(5):539－548.

［8］Sequist LV，Yang JC，Yamamoto N，et al.Phase Ⅲ study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations［J］.Journal of Clinical Oncology，2013，31(27):3327－3334.

［9］Katakami N，Atagi S，Goto K，et al.LUX-Lung4:a phase IItrial of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer who progressed during prior treatment with erlotinib，gefiinib，or both［J］.J Clin Oncol，2013，31(27):3335－3341.

［10］Wu YL，Zhou C，Hu CP，et al.Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations(LUXLung 6):an open-label，randomised phase 3 trial［J］.The Lancet Oncology，2014，15(2):213－222.

［11］Wu YL，Chu DT，Han B，et al.Phase Ⅲ，randomized，open-label，first-line study in Asia of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer:evaluation of patients recruited from mainland China［J］.Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology，2012，8(3):232－243.

［12］Zhou C，Wu YL，Chen G，et al.Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(OPTIMAL，CTONG-0802):a multicentre，open-label，randomised，phase3 study［J］.The Lancet Oncology，2011，12(8):735－742.

［13］Shi Y，Zhang L，Liu X，et al.Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer(ICOGEN):a randomised，double-blind phase 3 non-inferiority trial［J］.The lancet oncology，2013，14(10):953－961.