PET/CT 與淋巴瘤（一）：18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤診療中應(yīng)用的發(fā)展

李周雷 陳仲本

在過去幾十年中，淋巴瘤成像技術(shù)有了很大發(fā)展［1,2］，鎵-67（Ga-67）閃爍顯像是功能成像在淋巴瘤中的首次嘗試。然而，Ga-67 成像的特異度不高，它并非淋巴瘤甚或腫瘤的特異性靶向探針，由于伽馬相機(jī)成像的空間分辨率較差而且靈敏度低，并且輻射劑量相對(duì)較高；再者Ga-67 注射和掃描之間需2 d 間隔，這些因素都限制了Ga-67 在臨床上的應(yīng)用［3］。

正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）技術(shù)于1973 年被首次報(bào)道，1977 年第一臺(tái)全身PET 掃描儀研制成功，1990 年代初引入了PET/CT 多模態(tài)成像模式，且首次應(yīng)用于淋巴瘤的影像評(píng)估。Juweid 等［4］首次將氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG/PET）納入淋巴瘤治療響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，并指出在彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）患者中，只要患者的病灶未排除FDG 攝取陽(yáng)性，無(wú)論其根據(jù)CT 結(jié)果是完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR），長(zhǎng)期結(jié)局都是相似的。這一結(jié)果得到了大量數(shù)據(jù)驗(yàn)證，從而導(dǎo)致了2007 年淋巴瘤診療評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的重修［5］。這是第一個(gè)將PET 納入淋巴瘤對(duì)治療響應(yīng)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)，與CT 相比，PET 具有更高敏感性和特異性，有望改善患者治療不足或過度治療現(xiàn)象。由于當(dāng)時(shí)針對(duì)淋巴瘤組織學(xué)亞型使用18F-FDG PET/CT 引導(dǎo)的治療數(shù)據(jù)有限，2007 年發(fā)表相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)主要是針對(duì)霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和DLBCL 設(shè)計(jì)的。此外，雖然通常在治療前便行18F-FDG PET/CT 顯像，但由于當(dāng)時(shí)可用數(shù)據(jù)有限，因此18F-FDG PET/CT 數(shù)據(jù)也尚未正式納入分期標(biāo)準(zhǔn)。

自2007 年標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布以后，隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)18F-FDG PET/CT 顯像在淋巴瘤管理中應(yīng)用的關(guān)注，越來(lái)越多影像相關(guān)數(shù)據(jù)被獲取，包括支持18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤其他組亞型診療中作用的數(shù)據(jù)，特別是濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）［6］。在2011 年第11 屆惡性淋巴瘤國(guó)際會(huì)議（瑞士盧加諾）上，國(guó)際上主要的腫瘤學(xué)團(tuán)體和淋巴瘤相關(guān)研究中心的代表以及病理學(xué)家、放射科醫(yī)生、放射腫瘤學(xué)家和核醫(yī)學(xué)醫(yī)師參加了研討會(huì)。此次會(huì)議就18F-FDG PET/CT 顯像在淋巴瘤中的使用標(biāo)準(zhǔn)化達(dá)成共識(shí)，即多維爾5分量表（Deauville five-point scale，D5PS）［7］。2013 年在盧加諾（Lugano）舉行的第12 屆國(guó)際惡性淋巴瘤會(huì)議（International Conference on Malignant Lymphoma，ICML）上成立了相關(guān)的影像和臨床小組委員會(huì)，提出用于淋巴瘤影像學(xué)分期、療效評(píng)價(jià)的Lugano 分類，并于2014 年發(fā)布［2,8］。這些普遍采用的指南旨在通過促進(jìn)研究來(lái)改善淋巴瘤患者的診療評(píng)估方法，并為監(jiān)管機(jī)構(gòu)評(píng)估新療法提供參考。由于Lugano分類是PET/CT 中是所有親FDG 淋巴瘤亞型的分期標(biāo)準(zhǔn)，慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤和蕈樣真菌病等不適用。此外，幾項(xiàng)針對(duì)HL 和DLBCL 的研究表明，18F-FDG PET/CT 掃描比骨髓活檢的靈敏度更高［9,10］。因此，除非病灶為18F-FDG PET/CT 陰性或者須驗(yàn)證骨髓的其他相關(guān)狀況，在HL 的常規(guī)分期中或者在大多數(shù)DLBCL 患者中活檢已是非必要診斷手段。在治療響應(yīng)評(píng)估中，Lugano 分類建議使用D5PS 進(jìn)行治療評(píng)估［7］，并將攜帶持續(xù)性FDG 陰性病灶的患者歸類于完全緩解。

由于18F-FDG PET/CT 可以更早地發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，其通常被用于治療后的監(jiān)測(cè)，從而及時(shí)對(duì)疾病進(jìn)行干預(yù)，改善患者預(yù)后，例如18F-FDG PET/CT 可預(yù)測(cè)治療效果，因此中期PET 掃描可能會(huì)為淋巴瘤治療的風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)策略提供指導(dǎo)，例如：對(duì)臨床認(rèn)為預(yù)后較差的患者行18F-FDG PET/CT 掃描以獲得較有效的治療響應(yīng)預(yù)測(cè)，以便及時(shí)選擇適合的療法，或者針對(duì)響應(yīng)較好的患者進(jìn)行預(yù)測(cè)可免于過度治療，降低不良反應(yīng)。研究表明原發(fā)性縱隔B 細(xì)胞淋巴瘤［11,12］、HL［13］和FL［14］治療前代謝腫瘤體積具有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值，這些信息可以為風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)策略提供支持，在代謝成像的基礎(chǔ)上選擇最優(yōu)初始治療策略。然而，18F-FDG PET/CT 的應(yīng)用也需謹(jǐn)慎討論，例如超過80%淋巴瘤復(fù)發(fā)的患者會(huì)在預(yù)定的影像學(xué)檢查前就被診斷復(fù)發(fā)，因此，在該部分病例中，有關(guān)假陽(yáng)性結(jié)果、輻射暴露增加、患者焦慮增加以及無(wú)臨床獲益就成18F-FDG PET/CT 被詬病的原因。Thompson 等［15］報(bào)道了680 例行化療的DLBCL 患者，81%達(dá)到CR，20%復(fù)發(fā)。幾乎三分之二的復(fù)發(fā)是在預(yù)定的就診之前發(fā)現(xiàn)，其復(fù)發(fā)指征包括：60%左右患者出現(xiàn)疾病相關(guān)癥狀或50%左右患者體檢異常或乳酸脫氫酶升高，90%患者至少有其中一種癥狀。監(jiān)測(cè)影像學(xué)檢查還發(fā)現(xiàn)1.8%患者無(wú)癥狀復(fù)發(fā)，對(duì)結(jié)局無(wú)影響。El-Galaly 等［16］報(bào)告了1221 例丹麥和瑞典患者數(shù)據(jù)，丹麥患者接受常規(guī)成像（CT），瑞典患者無(wú)影像學(xué)檢查，其總體結(jié)局相當(dāng)。因此，Lugano 分類不鼓勵(lì)對(duì)治療后18F-FDG PET/CT 陰性的患者進(jìn)行影像學(xué)監(jiān)測(cè)，尤其是HL或DLBCL 患者。因此，在通常無(wú)法治愈的疾病隨訪中應(yīng)謹(jǐn)慎使用影像學(xué)檢查，尤其是有腹腔內(nèi)、胸部或腹膜后疾病殘留的患者［3］。

另外，免疫療法的興起對(duì)Lugano 分類產(chǎn)生了新挑戰(zhàn)，須重新考慮分類標(biāo)準(zhǔn)以進(jìn)行治療響應(yīng)評(píng)估。免疫療法中的檢查點(diǎn)抑制治療在各種實(shí)體瘤中有不俗的表現(xiàn)，最近在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中也顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)［17,18］。但是，約15%患者在免疫治療后的PET/CT 顯像中出現(xiàn)“閃耀”現(xiàn)象與進(jìn)行性疾病鑒別困難；其次，微環(huán)境中的免疫細(xì)胞可能因治療而產(chǎn)生自身免疫或炎癥反應(yīng)，在18F-FDG PET/CT 掃描中也會(huì)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，這些都會(huì)使基于PET/CT 顯像結(jié)果的治療響應(yīng)預(yù)測(cè)出現(xiàn)偏差，導(dǎo)致過早停止?jié)撛诘挠行е委?。雖然，臨床上針對(duì)實(shí)體瘤制定了免疫應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)［19-22］，但這些標(biāo)準(zhǔn)都不適用于淋巴瘤。此外，18F-FDG PET/CT 和CT之間結(jié)果不一致的現(xiàn)象，例如：CT 中有殘余病變的根據(jù)免疫應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)為PR，而FDG 陰性時(shí)根據(jù)Lugano 準(zhǔn)為判定為CR。因此，臨床制訂了針對(duì)于淋巴瘤免疫治療的獨(dú)立標(biāo)準(zhǔn)［23］，對(duì)“閃耀”現(xiàn)象進(jìn)行了定義和歸類，對(duì)于疑似產(chǎn)生“閃耀”現(xiàn)象的患者可繼續(xù)接受治療，直到活檢或臨床明確診斷出疾病進(jìn)展或惡化為止。

隨著人們對(duì)淋巴瘤及PET/CT 的認(rèn)識(shí)及多學(xué)科交叉協(xié)作不斷加深，有關(guān)腫瘤微環(huán)境與PET 之間的相互作用的研究越來(lái)越成熟，例如Agostinelli 等［24］將化療2 個(gè)周期后的中期18F-FDG PET/CT（PET-2）與邏輯分析方法相結(jié)合，根據(jù)治療前微環(huán)境生物標(biāo)志物將PET-2 陰性患者分為3 個(gè)不同的風(fēng)險(xiǎn)組，有望成為新的預(yù)測(cè)模型應(yīng)用于臨床。

目前，18F-FDG PET/CT 作為淋巴瘤評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，15%～20% DLBCL 患者、10%～15%HL 患者和幾乎所有FL 患者在基于代謝指標(biāo)被評(píng)定為CR 后仍會(huì)復(fù)發(fā)。研究表明，行根治性清除術(shù)后的慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的殘留病灶與FL［25］間存在相關(guān)性，18F-FDG PET/CT 影像學(xué)表征與殘留病灶評(píng)估可以對(duì)疾病進(jìn)程及治療響應(yīng)有互補(bǔ)作用［23］，但仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前，18F-FDG PET/CT 成像已徹底改變了淋巴瘤的治療管理。其在腫瘤分期中作用也越來(lái)越受到臨床的認(rèn)可，并已廣泛應(yīng)用于臨床對(duì)淋巴瘤診療管理策略制定［2,8］。未來(lái)，隨著科技的進(jìn)步，分子遺傳和生物標(biāo)志物研究將能進(jìn)一步提高18F-FDG PET/CT 的靈敏度和特異度，改善陰性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，將有更多的淋巴瘤患者從中獲益。