雙能量CT 多參數(shù)定量分析在肺癌診療中的應(yīng)用進(jìn)展

丁鸝 李小梅 綜述 許乙凱 嚴(yán)承功 審校

我國肺癌的新發(fā)數(shù)和死亡數(shù)都位于惡性腫瘤首位，且呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢［1］，肺癌篩查有助于肺癌的早診早治，是保障居民生命健康、減輕居民疾病負(fù)擔(dān)的重要措施，而胸部CT 掃描對肺癌篩查有重要意義，一定程度上可降低肺癌病死率［2］。

隨著CT 成像技術(shù)的發(fā)展，雙能量CT（dualenergy CT，DECT）已進(jìn)入臨床，可實(shí)現(xiàn)物質(zhì)分離與識別，獲得常規(guī)圖像、單能量影像（virtual monoenergetic image，VMI）、能譜曲線斜率（slope of spectrum curves，λHU）、碘密度（iodine content，IC）、標(biāo)準(zhǔn)化碘密度（normalized iodine content，NIC）、電子云密度（electron density，ED）及有效原子序數(shù)（effective atomic number，Zeff）等信息，進(jìn)行多參數(shù)定量分析，在肺結(jié)節(jié)鑒別診斷、肺癌病理分型及分級、分子分型、精準(zhǔn)放療及療效評估等方面發(fā)揮重要的作用。現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，就DECT 的成像原理、方式及定量參數(shù)在肺癌診療方面的臨床應(yīng)用進(jìn)行系統(tǒng)性介紹。

DECT 成像原理及方式

1.成像原理

常規(guī)CT 發(fā)出的是混合能量X 射線，雖然可以根據(jù)不同組織衰減特性來區(qū)分物質(zhì)，但許多組織衰減的重疊限制了物質(zhì)分離與識別。DECT 則可根據(jù)不同能級下組織衰減特性來進(jìn)一步區(qū)分，其基本的物理原理包括以下三個(gè)方面：（1）X 線與物質(zhì)作用后產(chǎn)生能量衰減，其衰減程度與X 線的能量和物質(zhì)密度有關(guān)；（2）X 線與物質(zhì)作用產(chǎn)生光電效應(yīng)和康普頓散射共同決定物質(zhì)的衰減曲線；（3）任何一種組織的X 線吸收效應(yīng)可由基物質(zhì)對（2 種衰減不同的物質(zhì)）組合等效表示［3］。

2.成像方式

目前，應(yīng)用于臨床DECT 成像主要有以下5 種：（1）雙源CT，即兩套球管和相應(yīng)的探測器，在機(jī)架內(nèi)以接近90°的角度偏移，掃描時(shí)兩套球管分別產(chǎn)生高kVp 和低kVp 的X 線；（2）單源kVp 瞬時(shí)切換，即使用單一球管中高低雙能（80 kVp 和140 kVp）的瞬時(shí)切換（<0.5 ms）；（3）單源kVp 旋轉(zhuǎn)切換，即采用不同電壓掃描兩次，或者在一次螺旋掃描中每圈切換一次電壓，兩次成像數(shù)據(jù)在圖像數(shù)據(jù)空間匹配進(jìn)行雙能減影；（4）濾片分離，即球管準(zhǔn)直器有兩個(gè)不同的預(yù)濾器（納米金和納米錫）分離光束；（5）單源雙層探測器光譜CT，即采用立體雙層探測器，分別吸收高、低能量X 線光子，實(shí)現(xiàn)了同時(shí)、同源、同向和同步能量分離［4］。

DECT 定量參數(shù)在肺癌診療中的臨床應(yīng)用

DECT 可獲得比常規(guī)CT 更多定量參數(shù)。VMI相當(dāng)于單一能量X 射線圖像，可減少混合能量帶來的圖像影響，如減少噪聲、去除射線硬化偽影、增加組織對比度等。組織CT 值隨X 線光子能量變化的曲線稱為能譜曲線，其斜率為λHU，該值在一定程度上能體現(xiàn)組織和病變的特征［5］。DECT可識別和分離碘物質(zhì)并進(jìn)行定量分析，得到各個(gè)體素的IC 分布。ED 圖是基于光電效應(yīng)和康普頓散射的雙能數(shù)據(jù)直接估算每個(gè)體素的電子密度，測量結(jié)果顯示為相對于水的電子密度標(biāo)化值，反映電子出現(xiàn)在特定位置的概率，其也受到組織分子結(jié)構(gòu)的影響。Zeff 為某種化合物或混合物所對應(yīng)的等效原子序數(shù)，由于不同組織和病變的Zeff存在差異，可利用Zeff 進(jìn)行物質(zhì)組成成分的鑒別與分析。DECT 還可獲得其他更多參數(shù)，臨床特征聯(lián)合多參數(shù)定量分析，為疾病診斷提供更多有價(jià)值信息。

1.肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別

常規(guī)CT 在鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性方面需結(jié)合增強(qiáng)掃描的強(qiáng)化方式和形態(tài)學(xué)特征，具有一定局限性［6］，特別對于直徑小于3 cm 的孤立性肺 結(jié)節(jié)［7］。DECT 可識別和分離碘物質(zhì)并進(jìn)行定量分析，得到各個(gè)體素碘濃度的分布圖，客觀反映病灶中碘含量，以反映組織的血供情況，從而區(qū)分不同良惡性病變。已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)不同性質(zhì)肺結(jié)節(jié)碘濃度存在顯著差異，體現(xiàn)了DECT 在肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別中應(yīng)用價(jià)值。比如，Gupta 等［8］報(bào)道常規(guī)CT 圖像上影像學(xué)表現(xiàn)相似而性質(zhì)不同的結(jié)節(jié)，其IC 差異明顯，隨后經(jīng)活檢病理證實(shí)，平均IC 高（2.5 mg/ml）者為低分化鱗狀細(xì)胞癌，平均IC 低（0.5 mg/ml）者為壞死性肉芽腫。Xiao 等［9］研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了肺部惡性結(jié)節(jié)在動靜脈期IC 和NIC 均顯著高于良性結(jié)節(jié)，從而提示腫瘤惡性程度越高，滋養(yǎng)血管增殖越快，微血管密度越高，血液供應(yīng)越充足。但也有部分研究得出了相反結(jié)論，Lin 等［10］對139例孤立性肺結(jié)節(jié)按照病理類型分為活動性炎性腫塊組、惡性腫瘤組和結(jié)核肉芽腫組，所有病例進(jìn)行DECT 雙期增強(qiáng)掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活動性炎癥腫塊組的λHU、IC、NIC 均顯著高于惡性腫瘤組和結(jié)核肉芽腫組。造成研究結(jié)果差異的可能原因包括樣本量少、組織學(xué)亞型分布不同、腫瘤內(nèi)部區(qū)域性的壞死或空洞導(dǎo)致的測量差異、不同對比劑注射方案或不同掃描機(jī)型計(jì)算的IC 差異等。

隨著體檢CT 廣泛應(yīng)用，肺部磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodule，GGN）檢出率逐年升高，正確判別以及定性已成為關(guān)注的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。惡性GGN 由于組織生長快，含水量增加，對此DECT 可提供相關(guān)定量參數(shù)幫助GGN 的定性。余蕊等［11］對單純GGN 病理結(jié)果與DECT 參數(shù)分析比較發(fā)現(xiàn)，炎性病變組、浸潤前病變組和浸潤性腺癌組之間的動、靜脈期的水值存在顯著差異，從而有助于單純GGN 的定性分析。此外，與水基圖類似，ED圖對表現(xiàn)為GGN 的早期肺癌檢出也具有一定優(yōu)勢，能夠準(zhǔn)確反映出GGN 內(nèi)部的生物學(xué)特征變化。邱建升等［12］提出常規(guī)120 kVp 混合能量圖像、40～80 keV VMI 和ED 圖在良性與惡性GGN 兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；當(dāng)ED 值52.20 作為閾值時(shí)，鑒別GGN 良惡性的敏感度、特異度分別為57.9%、81.5%，且ED 聯(lián)合病灶大小和毛刺征聯(lián)合診斷的受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）最大。由此可見，ED 圖聯(lián)合形態(tài)學(xué)特征綜合分析時(shí)診斷效能更高，可為GGN 的定性提供客觀定量信息。

影像組學(xué)能夠通過從CT 影像中高通量地提取大量肉眼無法識別的高維特征，用于分析這些特征和疾病的潛在病理變化之間相關(guān)性，在肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別方面具有潛在價(jià)值［13］。但目前基于DECT 影像組學(xué)的研究報(bào)道較少。Liang 等［14］建立了基于DECT 單能級圖像的影像組學(xué)模型來鑒別孤立性肺結(jié)節(jié)，共提取了1130 個(gè)影像組學(xué)特征，分別使用主成分分析和邏輯回歸方法進(jìn)行特征選擇和模型訓(xùn)練，分別構(gòu)建分類模型（動脈期、靜脈期、動脈期及靜脈期），結(jié)果顯示基于DECT 動、靜脈期相的聯(lián)合診斷模型性能最佳。相信隨著DECT的廣泛使用，未來與影像組學(xué)乃至深度學(xué)習(xí)框架相結(jié)合，可更加深入地挖掘圖像特征信息，全面刻畫腫瘤的空間異質(zhì)性，有望進(jìn)一步提高鑒別診斷準(zhǔn)確性。

2.肺癌病理分型

肺癌的病理分型是指導(dǎo)臨床治療方案制定和改善生存預(yù)后的關(guān)鍵，對于部分無法完成活檢或存在取材偏差的患者，DECT 多參數(shù)結(jié)合為肺癌的病理分型提供了相對安全且無創(chuàng)的預(yù)測工具。Ma等［15］回顧性分析肺腺癌、鱗癌、小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）及轉(zhuǎn)移瘤的能譜CT 參數(shù)與病理結(jié)果的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和SCLC 靜脈期的λHU以及Zeff、SCLC 和轉(zhuǎn)移瘤的動脈期IC 存在顯著差異，從而有助于肺癌病理類型的判斷。Zhang 等［16］在類似研究中發(fā)現(xiàn)肺腺癌組的IC、NIC 和λHU 均高于肺鱗癌組，其原因可能是鱗狀細(xì)胞癌中腫瘤細(xì)胞以快速堆積狀生長為主，內(nèi)部結(jié)構(gòu)致密，新生血管密度低，而腺癌以伏壁生長為主，結(jié)構(gòu)松散，新生血管密度高；同時(shí)該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)相較于動脈期，靜脈期DECT 的相關(guān)參數(shù)更加有助于鱗癌與腺癌的鑒別。程子珊等［17］使用ROC 曲線分析DECT 各參數(shù)鑒別肺癌病理類型的診斷效能，發(fā)現(xiàn)平掃Zeff 在鑒別肺腺癌與鱗癌、SCLC 時(shí)具有較高準(zhǔn)確性（AUC 分別為0.911 和0.968），肺腺癌組的Zeff 顯著高于肺鱗癌組和SCLC 組，可解釋為不同病理類型的肺癌在實(shí)質(zhì)與間質(zhì)的比例差異造成壞死程度、組織成分和密度有所不同，能夠借助Zeff客觀反映病理特征。目前關(guān)于Zeff 在肺癌中的研究較少，其臨床意義尚不明確，且多數(shù)研究僅探討了SCLC 和NSCLC 的病理亞型，其他病理類型診斷和鑒別仍需進(jìn)一步研究。

3.肺癌分級

DECT 參數(shù)定量分析有助于肺癌患者腫瘤細(xì)胞分化程度的術(shù)前評估。Lin 等［18］研究表明動、靜脈期的NIC 和λHU 與NSCLC 的分級程度存在相關(guān)性，經(jīng)Spearman 相關(guān)分析得出DECT 參數(shù)與腫瘤分化程度呈負(fù)相關(guān)，并且靜脈期λHU 的診斷效能最高。不同分化程度的腫瘤微血管存在差異，動脈期IC 主要反映腫瘤的血供和毛細(xì)血管密度，而靜脈期IC 被認(rèn)為是血供平衡的指標(biāo)，潛在反映對比劑在間質(zhì)中的分布［19］。Mu 等［20］使用DECT 參數(shù)結(jié)合形態(tài)學(xué)來預(yù)測肺腺癌的病理分級，采用ROC分析DECT 參數(shù)對高、低分化的肺腺癌診斷效能，與靜脈期相比，動脈期NIC 的診斷效能最高，AUC為0.817，敏感度92.9%，特異度82.1%；當(dāng)納入形態(tài)學(xué)參數(shù)時(shí)，AUC 提高至0.916，敏感度和特異度分別為96.4%和82.1%，低分化腺癌的NIC 顯著低于高分化的腺癌，提示DECT 定量參數(shù)可為肺腺癌的組織學(xué)分級提供有價(jià)值的信息，且DECT參數(shù)與形態(tài)學(xué)結(jié)合可提高診斷效能。此外，針對表現(xiàn)為磨玻璃樣密度的肺腺癌，常規(guī)CT 使用形態(tài)學(xué)特征通常難以準(zhǔn)確預(yù)測其浸潤性。而楊楊等［21］發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)為單純GGN 的浸潤性病變組的NIC 顯著高于浸潤前病變組，其主要原因是浸潤性肺癌的腫瘤微血管密度高于浸潤前病變。

4.肺癌分子分型

肺癌的分子分型可為患者提供精準(zhǔn)的靶向治療依據(jù)，已有研究發(fā)現(xiàn)DECT 定量參數(shù)與實(shí)性肺腺癌中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）或Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）突變或ALK 重排具有相關(guān)性，有助于肺癌基因的無創(chuàng)檢測［22-24］。Li等［22］通過單因素分析DECT 參數(shù)與肺腺癌常見突變基因間的關(guān)系，證實(shí)EGFR 和KRAS 突變均與70 keV 的CT 值、IC、Zeff 和λHU 相關(guān)。該團(tuán)隊(duì)［23］進(jìn)一步對比研究，提出NIC 可能是預(yù)測肺腺癌EGFR 突變的潛在定量指標(biāo)，結(jié)合吸煙史和NIC預(yù)測EGFR 突變的AUC 可達(dá)0.702。這是由于腫瘤內(nèi)的碘含量可以客觀反映腫瘤的血供及微血管生成狀態(tài)，EGFR 突變誘導(dǎo)的腫瘤血管生成可能導(dǎo)致肺腺癌血供增加，而NIC 平衡了個(gè)體循環(huán)或注射對比劑方案的差異，從而有效預(yù)測EGFR 突變。Lin 等［25］開展了類似研究，結(jié)果表明在Ki-67低表達(dá)的NSCLC 中，動、靜脈期的λHU 值均高于Ki-67 高表達(dá)者，使用多因素分析證實(shí)靜脈期λHU 和腫瘤病理分級是影響Ki-67 表達(dá)的獨(dú)立相關(guān)因素，DECT 參數(shù)可能有助于預(yù)測NSCLC 的Ki-67 表達(dá)水平。此外，周建忠等［26］基于DECT 靜脈期40 keV、100 keV 圖像提取影像組學(xué)特征構(gòu)建肺腺癌EGFR 基因突變狀態(tài)的機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測模型，證實(shí)在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中突變組的癌胚抗原、λHU 明顯高于野生組，聯(lián)合模型預(yù)測肺腺癌EGFR 基因突變在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC 分別為0.871 和0.827。然而，目前DECT 與肺癌分子分型的相關(guān)研究多數(shù)集中在NSCLC 與EGFR 突變之間，與其它基因突變的相關(guān)性研究較少，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，將臨床因素聯(lián)合DECT 多參數(shù)分析或與影像組學(xué)方法結(jié)合構(gòu)建跨模態(tài)的聯(lián)合診斷模型是未來發(fā)展趨勢，有望顯著提高肺癌分子分型的預(yù)測效能，以利于指導(dǎo)患者個(gè)性化治療方案制定。

5.精準(zhǔn)放療

放射治療是NSCLC 或其他惡性腫瘤的主要治療手段之一，而放療計(jì)劃的制定是基于定位CT掃描，將放療靶區(qū)CT 值轉(zhuǎn)換為ED 來進(jìn)行靶區(qū)劑量評估［27］，但轉(zhuǎn)換過程存在誤差，以致質(zhì)子射程計(jì)算存在不確定性；而DECT 的ED 圖無需轉(zhuǎn)換，可直接用于治療計(jì)劃制定，因而多參數(shù)成像在提高腫瘤放療規(guī)劃方面存在巨大潛力［28,29］。Hua 等［30］使用光譜CT 掃描已知ED 和Zeff 的組織等效體模，計(jì)算的ED 平均誤差不超過1%，Zeff 平均誤差不超過2%，證實(shí)了光譜CT 參數(shù)的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性。亦有學(xué)者［31］評估DECT 參數(shù)與質(zhì)子、氦和碳離子束治療的臨床相關(guān)性，認(rèn)為DECT 可以改善質(zhì)子治療射程計(jì)算的準(zhǔn)確性，與常規(guī)CT 相比可降低0.6%～4.4%的質(zhì)子阻止本領(lǐng)比誤差，輻射劑量可降低0.5～6.8 Gy，提示ED 與Zeff 結(jié)合能夠?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)放療靶區(qū)規(guī)劃和劑量預(yù)測。Ohira 等［32］使用DECT 的NIC 功能圖像進(jìn)行腫瘤立體定向放療計(jì)劃的勾畫設(shè)計(jì)，保護(hù)了正常組織器官，使其放射劑量更低，同時(shí)也保證了靶區(qū)劑量無明顯減少。

6.療效評估

評價(jià)實(shí)體腫瘤治療療效的標(biāo)準(zhǔn)方法是測量治療前后腫瘤最大徑變化［33］，但是在抗血管生成和免疫治療前期腫瘤內(nèi)部可能出現(xiàn)壞死、出血及細(xì)胞碎片堆積等，根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST）1.1 可能導(dǎo)致假性進(jìn)展，造成療效評估不準(zhǔn)確，故功能學(xué)評價(jià)尤為重要。DECT 中的碘攝取量在一定程度上與組織病理學(xué)中腫瘤的血管生成和細(xì)胞乏氧相關(guān)，能夠反映腫瘤的侵襲能力［34］，為療效評估提供參考依據(jù)。已有研究報(bào)道IC 定量分析是評估治療反應(yīng)和腫瘤殘余的潛在方法［35］，有望作為腫瘤血管化的間接生物標(biāo)志物［36］。Baxa等［37］對服用厄洛替尼治療晚期NSCLC 的患者在治療前后分別行DECT 掃描，根據(jù)RECIST 1.1 分為有效組、無效組，發(fā)現(xiàn)治療有效組中的靜脈期碘攝取量顯著降低，并且治療有效組和無效組的動脈增強(qiáng)分?jǐn)?shù)也存在顯著差異，從而證實(shí)IC 定量分析可評估抗EGFR 靶向治療效果。

Ren 等［38］對接受放療的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肺癌患者進(jìn)行DECT 和18F-FDG PET/CT 參數(shù)對比分析，發(fā)現(xiàn)肺癌的DECT 相關(guān)指標(biāo)（總攝碘量和碘密度）和18F-FDG PET/CT 的參數(shù)（代謝腫瘤體積、糖酵解總量）之間具有很好的相關(guān)性，且隨著治療病程發(fā)展，DECT 和18F-FDG PET/CT 指標(biāo)同步降低，呈現(xiàn)相似的變化模式，因此DECT 有望替代18FFDG PET/CT 成為肺癌放化療的療效評價(jià)手段。但也有學(xué)者提出，18F-FDG PET/CT 與DECT 反映了腫瘤的不同特性，18F-FDG PET/CT 顯示腫瘤糖代謝功能，而DECT 的碘含量用于反映組織血管化或灌注等信息，在臨床應(yīng)用中不應(yīng)相互取代［39］。

DECT 也可用于評估手術(shù)切除后肺癌患者預(yù)后情況及肺功能，基于碘圖提取的影像組學(xué)特征能夠反映腫瘤灌注的異質(zhì)性［40］。Iwano 等［41］對 直徑不超過3 cm 的肺癌患者切除術(shù)后預(yù)后情況和碘相關(guān)密度（iodine-related attenuation）進(jìn)行了相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性腫瘤的三維碘密度顯著降低，且TNM 分期較高、預(yù)后較差，參數(shù)校正后三維碘密度預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC 為0.624。

小結(jié)與展望

DECT 作為一項(xiàng)新興技術(shù)，可提供更多客觀定量參數(shù)，在肺結(jié)節(jié)定性、肺癌病理分型分級、分子分型、精準(zhǔn)放療及療效評估等方面具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。但是目前關(guān)于DECT 研究多為單中心小樣本研究，并且存在機(jī)型、掃描方案差異及人工勾畫測量誤差等諸多局限性，造成不同研究結(jié)果間難于比較和泛化。

此外，一些新的DECT 成像設(shè)備和技術(shù)，如光子計(jì)數(shù)探測器CT，可直接記錄能量強(qiáng)度和光子數(shù)量，實(shí)現(xiàn)多能譜成像，已逐漸進(jìn)入臨床［42］，但是目前相關(guān)系統(tǒng)研究較少。相信隨著后續(xù)工作開展、多中心前瞻性研究的不斷深入、掃描方案標(biāo)準(zhǔn)化、參數(shù)組合逐步優(yōu)化以及聯(lián)合影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)等技術(shù)，DECT 多參數(shù)成像有望在肺癌診療方面提供更加準(zhǔn)確且有價(jià)值的定量分析信息。