地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療老年急性髓系白血病臨床觀察

馬樹沛 林 梅

急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia，AML)是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，有統(tǒng)計(jì)顯示，老年人群AML 的發(fā)病率較年輕患者明顯增高［1］，也就是說AML 是一種好發(fā)于老年人的造血系統(tǒng)惡性疾病。老年人常常合并有冠心病、糖尿病以及腦血管病等重要臟器并發(fā)癥，對(duì)化療耐受性差，這些因素都會(huì)導(dǎo)致老年AML 患者預(yù)后不佳［2］。對(duì)于老年AML 患者，傳統(tǒng)的治療方法是將標(biāo)準(zhǔn)化療方案進(jìn)行減量后應(yīng)用，或者是應(yīng)用小劑量阿糖胞苷以及CAG 等預(yù)激方案，無論采取哪種方法都不能顯著改善老年AML 患者的預(yù)后。近年來，一種新的去甲基化藥物地西他濱(Decitabine)被用于骨髓增生異常綜合癥(MDS)的治療，與之前的傳統(tǒng)方法相比，顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。目前已經(jīng)有越來越多的研究者將地西他濱用于AML，特別是老年AML 的治療。本研究收集了30 例老年AML 患者，其中10 例采用地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷方案治療;另有20 例僅采用小劑量阿糖胞苷治療，旨在探討地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷方案的療效以及安全性。

1.材料和方法

1.1 材料 收集2012 年12 月至2014 年3 月入住本院血液科的30 例老年AML 患者，所有患者診斷參照WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類(2008)標(biāo)準(zhǔn)［3］，經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)(Morphology，Immunology，Cytogenetics and Molecular biology，MICM)分型診斷明確。將30 例患者分為兩組，A 組10 例患者應(yīng)用地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷方案;B 組20 例患者采用小劑量阿糖胞苷方案。A組10 例患者中，男性6 例，女性4 例，年齡65～79 歲，中位年齡70 歲，其中新診斷6 例，復(fù)發(fā)4 例，患者詳細(xì)資料見表1。B組20 例患者中男性14 例，女性6 例，年齡66～78 歲，中位年齡70 歲，初診18 例，復(fù)發(fā)2 例，患者詳細(xì)資料見表2。

表1 10 例應(yīng)用地西他濱老年AML 患者臨床資料

表2 20 例應(yīng)用小劑量阿糖胞苷患者臨床資料

1.2 化療方案 地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷方案:地西他濱20mg/(m2·d)靜脈點(diǎn)滴d1～5，阿糖胞苷25mg 每12 小時(shí)1 次，皮下注射，d4～17。小劑量阿糖胞苷方案:阿糖胞苷25mg 每12 小時(shí)1 次，皮下注射，d1～21。

1.3 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)AML 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［4］評(píng)價(jià)療效。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)WHO 急性及亞急性化療藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判不良反應(yīng)。

2.結(jié)果

2.1 臨床療效 A 組10 例應(yīng)用地西他濱聯(lián)合阿糖胞苷方案患者中，有5 例達(dá)完全緩解(complete remission，CR)，這5例患者均為初發(fā)患者，其中3 例在完成第2 周期治療后達(dá)CR，CR 后繼續(xù)原方案治療3 個(gè)周期;2 例在完成第3 周期治療后達(dá)CR，CR 后繼續(xù)原方案治療2 個(gè)周期，這5 例患者目前均處于完全緩解狀態(tài)。其余5 例患者中，有3 例在經(jīng)過3 個(gè)周期治療后獲得部分緩解(partial remission，PR)，其中2 例繼續(xù)原方案治療2 個(gè)周期，1 例繼續(xù)治療1 個(gè)周期，這3 例患者目前帶病生存。剩余的2 例經(jīng)過3 個(gè)周期的治療未緩解(non-remission)，遂停止治療，最終死于嚴(yán)重的感染。該方案總有效率80%。B 組20 例應(yīng)用小劑量阿糖胞苷方案患者，僅有1 例初發(fā)患者經(jīng)過2 個(gè)周期治療后達(dá)CR;另有5 例初發(fā)患者在經(jīng)過2 個(gè)周期治療后獲得部分緩解;其余14 例患者(包括12 例初發(fā)，2 例復(fù)發(fā))經(jīng)過2 個(gè)周期治療無效，這些患者中共有10 例目前生存，10 例死亡，死因?yàn)閲?yán)重感染及顱內(nèi)出血。該組患者的總有效率30%。兩組患者應(yīng)用Fisher 精確檢驗(yàn)，總有效率有明顯差異(P=0.019)，詳見表3。

2.2 不良反應(yīng) 30 例患者在化療后均出現(xiàn)了不同程度的骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率A 組70%(7/10)，B 組70%(14/20)。白細(xì)胞最低值A(chǔ) 組0.52×109/L，B 組0.53×109/L。血紅蛋白最低值A(chǔ) 組51g/L，B 組53g/L。血小板最低值A(chǔ) 組9×109/L，B 組10×109/L。血細(xì)胞最低點(diǎn)出現(xiàn)的時(shí)間兩組均為停用化療藥物后第7～10 天，開始恢復(fù)時(shí)間為第14～17 天。Ⅲ～Ⅳ級(jí)感染發(fā)生率兩組均為30%，A 組(3/10)，B 組(6/20)。兩組患者均未發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)出血，胃腸道反應(yīng)以及肝功能損害。兩組患者對(duì)比，各種不良反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異，詳見表3。

表3 兩組患者有效率、生存率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3.討論

急性髓系白血病(AML)是造血系統(tǒng)的惡性克隆性疾病，其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，目前已成為老年人最常見的急性白血病類型。對(duì)于AML 的治療多為標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)治療加上大劑量阿糖胞苷為主的鞏固強(qiáng)化，由于老年人各臟器功能衰退，而且多合并有高血壓、冠心病以及糖尿病等各種慢性疾病，對(duì)于上述的治療難以耐受，其治療的相關(guān)死亡率明顯升高［5］。有報(bào)道顯示，老年AML 患者即使采用異基因造血干細(xì)胞移植，其5 年存活率也僅有5%～10%［6］。小劑量的阿糖胞苷以及粒細(xì)胞集落刺激因子加阿柔比星聯(lián)合小劑量阿糖胞苷(CAG)的預(yù)激方案，由于副作用小，患者耐受性好，是目前老年AML 常用的化療方案。小劑量阿糖胞苷以及CAG 方案雖然提高了化療的安全性，也取得了不錯(cuò)的近期療效，但患者的長(zhǎng)期生存仍不樂觀。

隨著人們對(duì)AML 發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，細(xì)胞遺傳學(xué)異常導(dǎo)致的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變已被確定為AML 發(fā)病的重要機(jī)制。近年來表觀遺傳學(xué)與惡性腫瘤發(fā)生兩者之間的關(guān)系也越來越受到人們的重視。已有學(xué)者發(fā)現(xiàn):急性白血病、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥等惡性血液系統(tǒng)疾病患者中均存在促凋亡基因以及抑癌基因的高度甲基化［7～9］，說明AML 發(fā)病機(jī)制中有DNA 甲基化的參與。地西他濱作為DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，主要通過抑制DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶使基因組中局部高甲基化CpG 島發(fā)生去甲基化，從而使抑癌基因重新活化，起到抗腫瘤作用。近年來地西他濱已被用來治療多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤［10］。

Chowdhury［11］等報(bào)道采用地西他濱聯(lián)合吉姆單抗治療復(fù)發(fā)難治AML，取得了42%的CR 率;Garcia-Manero 等［12］單用地西他濱治療54 例AML，10 例獲得CR。本研究針對(duì)30 例老年AML 患者，其中10 例采用地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療，另20 例僅給予小劑量阿糖胞苷化療，并將兩者做比較，用以探討地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷方案對(duì)于老年AML 患者的有效性和安全性。結(jié)果顯示:10 例采用地西他濱［20mg/(m2·d)，d1～5］聯(lián)合小劑量阿糖胞苷(25mg，皮下注射，每12 小時(shí)1 次，d4～17)方案治療的老年AML 患者，取得了較好的效果，10 例患者中有5 例獲得了CR，但這5 例均為初發(fā)患者，其中3 例經(jīng)過2 個(gè)周期達(dá)到CR，2 例經(jīng)過3 個(gè)周期達(dá)到CR;另外5 例患者，有4 例為復(fù)發(fā)患者，1 例為初發(fā)患者，其中有3 例患者(1 例初發(fā)，2 例復(fù)發(fā))經(jīng)過3 個(gè)周期治療達(dá)到PR;另2 例復(fù)發(fā)患者經(jīng)過3 個(gè)周期治療無效，總有效率達(dá)80%，總生存率80%;另20 例采用小劑量阿糖胞苷老年AML患者中，僅有1 例獲CR，5 例獲PR，其余均無效，總有效率僅有30%，總生存率50%。兩者比較，應(yīng)用地西他濱組患者的總有效率明顯高于單用阿糖胞苷組組，用Fisher 精確檢驗(yàn)兩者差異有顯著性。綜合上述結(jié)果，我們認(rèn)為:地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷對(duì)于初發(fā)的老年AML 效果明顯優(yōu)于復(fù)發(fā)患者，當(dāng)然我們的病例數(shù)只有10 例，其結(jié)果是否具有代表性，有待于擴(kuò)大樣本做進(jìn)一步的研究。與單用阿糖胞苷方案相比，地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷方案從總有效率以及總生存率方面均有明顯優(yōu)勢(shì)，雖然總生存率統(tǒng)計(jì)學(xué)未顯示明顯差異，但我們認(rèn)為可能與標(biāo)本量偏少有關(guān)。從我們的研究中可以看出，地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療顯效的時(shí)間多在第2～3個(gè)周期末，也就是在第1 周期第1 天用藥后大約60～70 天，這一結(jié)果與國(guó)外學(xué)者的研究結(jié)果基本一致［12］。

地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療老年AML 主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制以及由于骨髓抑制而帶來的感染。但就本研究的情況可以看出，Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率70%(7/10)，經(jīng)過應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子等對(duì)癥支持治療均可以安全度過骨髓抑制期，而且由于骨髓抑制而發(fā)生的較為嚴(yán)重的感染只有30%，經(jīng)過積極抗感染治療，病情可得到良好控制。整個(gè)用藥過程中，沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件，如嚴(yán)重的肝腎及心臟功能損害以及嚴(yán)重的出血，上述不良反應(yīng)發(fā)生率與單用小劑量阿糖胞苷相比，沒有明顯差異。綜合上述情況說明:地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷這一方案對(duì)于老年AML具有良好的效果和安全性，其有效率高于單用小劑量阿糖胞苷，而且副作用未見增加。本研究由于觀察時(shí)間偏短，尚不能得到長(zhǎng)期預(yù)后資料，有待于今后繼續(xù)追蹤觀察。

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