美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療中重度阿爾茨海默病的臨床研究

彭 樂 陳發(fā)秀

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種漸進(jìn)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、日常生活能力下降和精神行為癥狀，是在老年人群中常見的一類認(rèn)知功能障礙。我國已廣泛用于臨床并證實安全有效的藥物主要是膽堿酯酶抑制劑，既往報道最多的是多奈哌齊;美金剛是一種低中親和力、非競爭性、強電壓依賴性的NMDA 受體拮抗劑，可以阻斷過度開放的受體，有效調(diào)控興奮性遞質(zhì)，減緩神經(jīng)退化過程，已被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于中重度AD 的治療。本研究探討美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療中重度AD 患者的療效，現(xiàn)報道如下。

1.材料和方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 選擇2012 年11 月～2013 年12 月在我院老年科就診的76 例AD 患者。隨機(jī)分配至試驗組和對照組。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡為60～95 歲患者;②符合美國國家衰老研究所(National Institute of Aging，NIA)和阿爾茨海默病學(xué)會(Alzheimer's Association，AA)修訂的NIA-AA 診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］:③漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分≤14 分和Hachinski 缺血評分＜4 分，分別除外中、重度抑郁和血管性癡呆;④按簡易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)評分標(biāo)準(zhǔn)，選擇MMSE 評分≥5分，病情程度中度至重度的患者，即中學(xué)以上學(xué)歷≤20 分，小學(xué)文化程度≤17 分，文盲≤14 分。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)工作能力或日常生活功能受到影響。(2)比以往的功能和執(zhí)行力水平有所下降。(3)無法用譫妄或主要精神障礙解釋。(4)通過聯(lián)合以下兩者來檢測和診斷患者的認(rèn)知損害:①來自患者和知情人的病史采集;②客觀的認(rèn)知評價—簡單的精神狀態(tài)檢查或神經(jīng)心理學(xué)測驗。當(dāng)常規(guī)的病史和簡易精神狀態(tài)檢查結(jié)果不足以形成確鑿的診斷時，應(yīng)進(jìn)行全面的神經(jīng)心理學(xué)測驗。(5)包括以下至少兩個領(lǐng)域的認(rèn)知或行為損害:①學(xué)習(xí)并記住新信息的能力受損;②推理能力和處理復(fù)雜任務(wù)的能力受損，判斷力差;③視空間功能受損;④語言功能受損(說、讀、寫);⑤人格、行為或舉動改變。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①除AD 以外的其他癡呆性疾病;②明顯抑郁癥患者;③有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙及癲癇等不穩(wěn)定性疾病;④對多奈哌齊及美金剛過敏者。

1.4 分組 采用隨機(jī)分組、平行對照的設(shè)計方法，將76例中重度AD 患者分為多奈哌齊加美金剛試驗組(38 例，男性29 例，女性9 例，年齡83.4 ±10.5 歲，病程8.5 ±2.3 年);單用多奈哌齊對照組(38 例，男性28 例，女性10 例，年齡82.6±9.6 歲，病程8.3 ±2.5 年)。兩組治療過程中因不良反應(yīng)停藥各2 例，試驗組失訪1 例?；颊咝詣e構(gòu)成、年齡、身高、體重、認(rèn)知功能、日常生活能力及精神行為異常在兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.5 治療方法 試驗組:美金剛(易倍申，丹麥靈北藥廠，規(guī)格10mg/片)口服，第1 周5mg，1 次/天;第2 周改為5mg，2 次/天;第3 周改為早晨10mg，晚上5mg;第4 周改為10mg，2 次/天;多奈哌齊(安理申，衛(wèi)材制藥有限公司，規(guī)格5mg/片)口服，5mg，1 次/天，療程為52 周。對照組:多奈哌齊口服，5mg，1 次/天，療程為52 周。兩組患者其他治療相同，包括常規(guī)用藥(腸溶阿司匹林、調(diào)脂、降壓、降糖等)，服藥期間停用其他抗癡呆和促智藥。

1.6 療效評定 所有患者于治療前、治療后第4 周、16周、28 周、40 周、52 周進(jìn)行簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)、阿爾茨海默病評價量表—認(rèn)知分表(ADAS-cog)、日常生活能力量表(ADL)、神經(jīng)精神科問卷(NPI)評估。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 12.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。兩組間計數(shù)資料比較用χ2檢驗分析;計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

治療前后比較，試驗組和對照組治療16 周后MMSE、ADAS-cog、ADL 評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05 或P ＜0.01)，NPI 評分試驗組于治療4 周明顯下降(P ＜0.01)，而對照組于治療16 周下降(P ＜0.05)。兩組間的比較，MMSE、ADAS-cog 評分各階段差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，ADL評分于治療28 周差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，NPI 評分于治療4 周差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)。見表1。

表1 兩組AD 患者治療前后各量表評分的變化(，分)

表1 兩組AD 患者治療前后各量表評分的變化(，分)

注:兩組治療前后自身比較:a P ＞0.05，b P ＜0.05，c P ＜0.01;試驗組與對照組同期比較:1)P ＞0.05，2)P ＜0.05，3)P ＜0.01。

3.討論

AD 的發(fā)病機(jī)制中，有包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能功能障礙和興奮性氨基酸毒性作用等多種假說。由于中重度AD 患者腦內(nèi)乙酰膽堿(Ach)能神經(jīng)元突觸前Ach 合成、儲存及釋放，突觸后Ach 受體結(jié)合力均有損壞，同時存在谷氨酸(Glu)能神經(jīng)元及其信號傳導(dǎo)障礙。NMDA 受體是離子型谷氨酸受體，廣泛參與大腦的功能，包括突觸傳遞和記憶形成等，NMDA 受體介導(dǎo)的興奮性谷氨酸毒性在淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡中發(fā)揮重要的作用。對NMNA 受體具有低、中度親和力的非競爭性阻斷劑美金剛，可以抑制該受體介導(dǎo)的病理作用且對正常的學(xué)習(xí)記憶無影響，能有效治療中重度AD。因此，AD 患者可使用膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑等藥物治療［2］。膽堿酯酶抑制劑可改善AD 患者大腦膽堿能功能，主要用于緩解癥狀，已被越來越廣泛地應(yīng)用。有研究表明美金剛是目前被證實治療中重度老年性癡呆有效的藥物，而且它還有較好的安全性和耐受性，和膽堿酯酶抑制劑在體內(nèi)和體外均無相互作用［3］。

目前臨床經(jīng)常面對單獨使用多奈哌齊或美金剛治療AD患者療效不佳，根據(jù)兩者作用機(jī)制不同，設(shè)想是否可以將兩者聯(lián)合應(yīng)用治療中重度AD 患者以提高療效。該研究顯示聯(lián)合多奈哌齊和美金剛治療與單用多奈哌齊治療后患者認(rèn)知功能、日常生活能力及精神行為癥狀均有明顯改善;治療后兩組ADL、NPI 評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明聯(lián)合治療在改善AD患者的日常生活能力、精神行為癥狀方面優(yōu)于單用多奈哌齊。聯(lián)合治療在改善患者認(rèn)知功能方面與單用多奈哌齊比較療效相當(dāng)，可能與該研究樣本量偏小，研究周期較短，AD 患者病情相對較重，量表選擇的局限性等因素有關(guān)，有待于進(jìn)一步臨床研究。

1 賈建平，陸璐，張逸馳，等.美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會診斷指南寫作組:阿爾茨海默病癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的推薦［J］.中華神經(jīng)科雜志，2012，45:352-355.

2 彭丹濤，袁欣瑞，張筱，等.常見幾種老年期癡呆的神經(jīng)遞質(zhì)變化及意義［J］.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2013，32(8):810-812.

3 Olin JT，Bhatnagar Y，Reyea P，et al.Safety and tolerability of rivastingmine capsule with memantine in patients，with probable Alzheimer's disease:a 26-week，open-label，prospective trial［J］.Int J Geritr Psychiatry，2010，25(4):419-426.