度洛西汀聯(lián)合經(jīng)顱重復(fù)磁刺激對(duì)老年抑郁癥患者BDNF 水平的影響

伍 衛(wèi) 鄒 紅

研究發(fā)現(xiàn)，老年抑郁癥患者的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平較低［1］，對(duì)海馬等部位的保護(hù)作用減少，神經(jīng)元細(xì)胞的可塑性下降，這可能會(huì)影響患者的病情恢復(fù)與穩(wěn)定?？挂钟羲幬锟梢愿纳苹颊叩那榫w癥狀和認(rèn)知功能，同時(shí)還提高患者體內(nèi)的BDNF 水平［2］。但國(guó)內(nèi)報(bào)道中，少見(jiàn)抗抑郁藥物和磁刺激療法合用對(duì)BDNF水平影響的研究。本文探討以度洛西汀聯(lián)合經(jīng)顱重復(fù)磁刺激對(duì)老年抑郁癥患者血清BDNF 水平的影響。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1.材料和方法

1.1 材料 為2013 年3 月～2014 年3 月的我院老年病房住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)(ICD-10)中“抑郁癥”的診斷標(biāo)準(zhǔn);②性別不限;③首次發(fā)作，年齡在65歲以上;④入組時(shí)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)總分＞17 分;⑤獲得患者及其家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):癡呆，患嚴(yán)重器質(zhì)性疾病(肝腎功能損害)者，癲癇，帕金森癥，腦血管畸形者，有精神活性物質(zhì)濫用史者。本研究共入組90 例，采用隨機(jī)數(shù)字法將患者隨機(jī)分為研究組(度洛西汀聯(lián)合顱重復(fù)磁刺激)和對(duì)照組(度洛西汀)各45 例。研究組:男性24 例，女性21例;年齡66～78 歲，平均年齡72.47 ±6.31 歲;病程4～7 年，HAMD 評(píng)分26.21 ±9.13 分。對(duì)照組:男性22 例，女性23例;年齡65～80 歲，平均年齡73.12 ±6.48 歲;病程3～7 年，HAMD 評(píng)分27.42 ±9.25 分。兩組以上各項(xiàng)資料經(jīng)檢驗(yàn)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 藥物治療 兩組患者均服用度洛西汀(商品名:欣百達(dá)，美國(guó)禮來(lái)制藥公司生產(chǎn))，劑量60mg/晨服。研究組另行經(jīng)顱重復(fù)磁刺激。研究期間不得合并其他抗精神病藥、抗抑郁藥及情緒穩(wěn)定劑等。

1.3 經(jīng)顱重復(fù)磁刺激方法 采用武漢依瑞德高頻經(jīng)顱磁刺激儀?；颊呷∽?，全身自然放松，雙目閉合，刺激患者左側(cè)背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)部位，設(shè)置磁場(chǎng)強(qiáng)度為最大輸出強(qiáng)度的70% 水平，磁刺激頻率為0.5Hz，每次進(jìn)行40 個(gè)序列，每個(gè)序列持續(xù)10 秒，間歇2～3 秒，每次治療約持續(xù)10～20 分鐘。每天1 次，10 天為1 個(gè)療程。

1.4 血清BDNF 濃度測(cè)定 于治療第0 周、4 周、8 周、12 周監(jiān)測(cè)血清BDNF 濃度，檢測(cè)病例組與對(duì)照組血清BDNF含量。每日清晨抽取患者肘空腹靜脈血5ml，立即置于促凝管中，0℃3200 轉(zhuǎn)/分離心20 分鐘后，抽取血清1ml 于-80℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELLSA)方法檢測(cè)血清BDNF 濃度。試劑盒由美國(guó)B＆D公司提供，生產(chǎn)批號(hào):291048。檢測(cè)敏感度＜15.6pg/ml。

1.5 療效評(píng)定 采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)定療效，采用副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定不良反應(yīng)，由經(jīng)過(guò)量表培訓(xùn)且具有副主任醫(yī)師以上級(jí)別的2 名研究者分別在治療0周、4 周、8 周、12 周各評(píng)定1 次。治療后12 周HAMD 減分率評(píng)定療效，其標(biāo)準(zhǔn)為:＞75%為痊愈，51%～75%為顯著進(jìn)步，25%～50%為進(jìn)步，＜25%為無(wú)效。同時(shí)監(jiān)測(cè)三大常規(guī)、肝腎功能及心電圖。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用Epi-Data3.1 建庫(kù)錄入。采用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，治療前后比較用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，顯著性水平取α=0.05(2-tailed)。脫落病例資料納入統(tǒng)計(jì)分析。

2.結(jié)果

2.1 臨床療效比較 療后12 周研究組完成40 例，依從性差脫落3 例，自行退出1 例，出現(xiàn)其他軀體疾病脫落1 例;對(duì)照組完成42 例，自行退出1 例，不明原因退出2 例。兩組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.071，P ＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(例數(shù)，%)

2.2 兩組治療前后BDNF 濃度比較 組內(nèi)比較:療后8周、12 周，研究組及對(duì)照組BDNF 濃度較治療前增加，差異具有顯著性(P ＜0.05)。組間比較:療后12 周，研究組BDNF 濃度差異較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，差異具有顯著性(t=2.307，P ＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后BDNF 濃度比較(ng/mL，)

表2 兩組治療前后BDNF 濃度比較(ng/mL，)

注:與療前比較，* P ＜0.05;兩組間比較，△P ＜0.05。

2.3 兩組HAMD 評(píng)分比較 組內(nèi)比較:療后4 周、8 周、12 周，研究組及對(duì)照組HAMD 評(píng)分治療前均減少(P ＜0.05);組間比較:第12 周后，研究組HAMD 評(píng)分差異較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.641，P ＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后HAMD 評(píng)分比較()

表3 兩組治療前后HAMD 評(píng)分比較()

注:與療前比較，* P ＜0.05;兩組間比較，△P ＜0.05。

2.4 不良反應(yīng) 研究組出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為視物模糊3 例，失眠2 例，惡心1 例，口干1 例，嘔吐3 例;對(duì)照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為震顫3 例，失眠2 例，口干2 例，惡心1例，視物模糊1 例。兩組不良反應(yīng)較輕，患者可以耐受，經(jīng)對(duì)癥治療后得到改善。兩組TESS 量表評(píng)分無(wú)明顯差異(P ＞0.05)。兩組試驗(yàn)室檢查均無(wú)明顯異常。

3.討論

近年“神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)假說(shuō)”學(xué)說(shuō)認(rèn)為，人類的抑郁障礙和腦部BDNF 的表達(dá)降低具有明顯相關(guān)性［3］。國(guó)內(nèi)外老年抑郁癥臨床研究也證明:在老年患者的腦損傷過(guò)程中，膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的變化。腦部BDNF 的表達(dá)降低及功能下調(diào)會(huì)影響神經(jīng)元的存活率和修復(fù)率［4］，而伴隨老年憂郁癥癥狀的改善，其血清BDNF 水平也恢復(fù)正常，提示BDNF 與老年抑郁癥的病因及治療機(jī)制密切相關(guān)［5］，并可能成為衡量老年抑郁癥治療效果的生理學(xué)基礎(chǔ)之一。BDNF 還可阻滯神經(jīng)元凋亡，激活抗凋亡蛋白Bcl-2，抑制促凋亡蛋白Bax，BAD 等，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用［6］。神經(jīng)培養(yǎng)試驗(yàn)證實(shí)，BDNF 水平下降可能嚴(yán)重影響神經(jīng)元的修復(fù)與重塑，缺乏神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用，神經(jīng)元容易發(fā)生凋亡［7］。

目前關(guān)于抗抑郁類藥物聯(lián)合磁刺激療法的報(bào)道表明，抗抑郁類藥物能調(diào)節(jié)體內(nèi)BDNF 的濃度，其可能機(jī)制主要是提高突觸的可塑性，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，即加強(qiáng)第一、二信使的傳遞，將信號(hào)由胞外傳遞至胞核內(nèi)，經(jīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)集中促使結(jié)合蛋白(CREB)磷酸化，磷酸化后的CREB 進(jìn)一步激活相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)控BDNF 等蛋白表達(dá)，保護(hù)神經(jīng)。

而經(jīng)顱磁刺激(TMS)作為一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛性刺激腦的方法，安全性好，更適于老年期患者。重復(fù)TMS(rTMS)特指在特定皮質(zhì)部位給予重復(fù)刺激的過(guò)程，根據(jù)電磁轉(zhuǎn)換的瞬時(shí)性特點(diǎn)，出現(xiàn)繼發(fā)性感應(yīng)電流的頻率等同于刺激線圈的磁場(chǎng)變換頻率［8］。rTMS 可以通過(guò)刺激局部和功能相關(guān)的遠(yuǎn)隔皮層功能，幫助皮質(zhì)功能重建［9］，因而成為了重塑大腦皮質(zhì)整體或局部區(qū)域的有效手段。

本研究顯示，研究組及對(duì)照組有效率分別為82.50%和69.05%(P ＜0.05)，說(shuō)明就臨床療效角度而言，相對(duì)于度洛西汀聯(lián)合顱重復(fù)磁刺激，單用度洛西汀有效率更低。就治療效果而言，研究組和對(duì)照組的BDNF 濃度均有提高(P ＜0.05);但療后8 周、12 周，研究組BDNF 濃度提高由于對(duì)照組(P ＜0.05)。療后8 周，研究組對(duì)HAMD 評(píng)分改善的情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P ＜0.05)，說(shuō)明兩藥合用更有利于改善等癥狀。

從以上研究成果來(lái)看，采用度洛西汀聯(lián)合經(jīng)顱重復(fù)磁刺激使老年抑郁癥患者癥狀減輕，精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，較單一使用度羅西汀效果穩(wěn)定，具有臨床參考價(jià)值。

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