急性腦梗死后膽紅素升高與卒中嚴(yán)重性的相關(guān)研究

張俊玲

有研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死(acute ischemic stroke，AIS)后血清膽紅素水平與卒中的嚴(yán)重程度相關(guān)，也有證據(jù)顯示AIS 患者普遍存在高膽紅素血癥，過(guò)度的氧化應(yīng)激導(dǎo)致的大腦功能和結(jié)構(gòu)損害貫穿于AIS 全程，尤其在早期，這可能在大腦損傷的病理生理學(xué)過(guò)程中起到重要作用［1，2］。作為一種保護(hù)機(jī)制，以及保持氧化與抗氧化系統(tǒng)平衡，抗氧化因子會(huì)因AIS 過(guò)程中的強(qiáng)烈氧化應(yīng)激反應(yīng)而激活。膽紅素是血紅素代謝的終末產(chǎn)物，被認(rèn)為是哺乳類(lèi)動(dòng)物組織中最強(qiáng)的內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)之一［3］。目前，其在減少頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成以及卒中發(fā)生中的作用得到越來(lái)越多的關(guān)注。然而，我們對(duì)其在早期AIS 過(guò)程中的變化情況及作用不甚明了。雖然Herishanu［4］發(fā)現(xiàn)，AIS 中高膽紅素血癥比率更高，但其機(jī)制作未作進(jìn)一步研究。同樣，AIS 過(guò)程中膽紅素的確切變化情況也不明確。卒中的嚴(yán)重程度與氧化應(yīng)激水平呈正相關(guān)，抗氧化水平也一樣。既往研究顯示卒中后血清膽紅素與卒中嚴(yán)重程度相關(guān)［5］。為了說(shuō)明其確切變化以及影響因素，我們?cè)u(píng)估以及比較了AIS 組與對(duì)照組血清膽紅素水平，觀察哪些因素可誘導(dǎo)膽紅素上調(diào)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1.材料與方法

1.1 材料 選取從2008 年10 月至2013 年5 月在我院住院治療，發(fā)病時(shí)間在7 天內(nèi)的AIS 患者108 例。入院后行頭顱CT 平掃排除腦出血，行頭顱MRI 明確新發(fā)腦梗死。排除標(biāo)準(zhǔn)如下:①發(fā)病前有外傷、傳染病或者炎癥性疾病病史;②已確診肝膽、腎臟疾病以及腫瘤。選取同一時(shí)期住院治療的短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者38 例作為對(duì)照組，剔除標(biāo)準(zhǔn)同AIS 組。

1.2 方法

1.2.1 血管危險(xiǎn)因素的定義:高血壓、糖尿病、房顫的確診根據(jù)既往病史，或入院后根據(jù)血糖、心電圖等輔助檢查而確診。

1.2.2 血液采集以及化驗(yàn)分析:入院后次日清晨(空腹至少12 小時(shí))采靜脈血，固相化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法直接測(cè)定直接膽紅素(Dbil)、總膽紅素(Tbil)、血糖、尿酸、膽固醇、甘油三酯及高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS16.0 軟件進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，兩組之間的計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者的基本特征和膽紅素水平 本研究納入AIS 患者108 例，其中男性83 例，女性25 例，年齡43～92 歲。62 例患者患有高血壓，33 例患者患有糖尿病，11 例有房顫合并AIS。對(duì)照組納入38 例TIA 患者，年齡、性別與AIS 組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，高血壓，DM，AF 的患病率也與AIS 相近。從表1可以發(fā)現(xiàn)，AIS 組膽紅素水平顯著高于TIA 組(P ＜0.001)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者膽紅素水平的比較結(jié)果()

表1 兩組患者膽紅素水平的比較結(jié)果()

2.2 高血清膽紅素在兩組患者中的分布情況 將直接膽紅素和總膽紅素的濃度由低到高分成四個(gè)水平:Dbil:0～3.42mol/L，3.43～5.13mol/L，5.14～6.84mol/L，≥6.84mol/L;Tbil:0～10.2mol/L，10.3～15.3mol/L，15.4～22.1mol/L，≥22.2mol/L。我們分析了兩組之間直接膽紅素和總膽紅素分布區(qū)間的差異，發(fā)現(xiàn)AIS 組低直接膽紅素(0～3.42)的百分比比TIA 組低(32% vs 50%)，而AIS 組高水平的百分比(≥6.84mol/L)高于TIA 組(16% vs 3%)，P ＜0.05。而總膽紅素，AIS 組低水平組(0～10.2)的百分比低于TIA 組(29.6% vs 10.8%)，AIS 高水平組(≥22.2mol/L)高于TIA 組(34.3% vs17.9%)。雖然P ＞0.05，但是可以看出分布差異的趨勢(shì)。

表2 兩組患者膽紅素各分布節(jié)段的比較結(jié)果

3.討論

我們的研究闡明了血清膽紅素在AIS 早期階段的精確變化以及其與卒中嚴(yán)重程度的關(guān)系。

HO 將亞鐵血紅素轉(zhuǎn)換成為CO 和膽綠素，后者在膽綠素還原酶的作用下還原成為膽紅素。通常情況下，膽紅素被認(rèn)為只是代謝廢物，實(shí)際上其具有許多重要功能［6］。其抗炎的特性可以影響TNF-α，VCAM-1 以及ICAM-1 的表達(dá)［7，8］。更深入的研究顯示膽紅素還參與了免疫調(diào)節(jié)復(fù)合物的作用［9］。更重要的，膽紅素具有抗氧化的性質(zhì)，可以抑制脂質(zhì)以及脂蛋白的氧化，特別是LDL［6］?；谄淇寡卓寡趸再|(zhì)，高水平的膽紅素可以阻止斑塊的形成以及隨后而來(lái)的動(dòng)脈粥樣硬化［10］，后者與缺血性卒中緊密相關(guān)。膽紅素被認(rèn)為是最強(qiáng)大的內(nèi)源性抗氧化因子，與人類(lèi)總抗氧化能力相關(guān)。正因如此，膽紅素的抗氧化能力得到了越來(lái)越多的關(guān)注。一系列的研究得出了相似的結(jié)論:膽紅素的產(chǎn)生參與了抗氧化防御機(jī)制，血清膽紅素水平越高，則缺血性腦卒中的危險(xiǎn)幾率就越低［11］。但是不管怎么樣，這些研究只是代表了卒中前的情況，當(dāng)卒中在現(xiàn)實(shí)中發(fā)生時(shí)情況會(huì)怎樣，在這個(gè)領(lǐng)域的證據(jù)就很少了。

作為一個(gè)內(nèi)源性的抗氧化物，在與強(qiáng)氧化應(yīng)激做斗爭(zhēng)時(shí)，AIS 的個(gè)體便誘導(dǎo)產(chǎn)生了膽紅素。許多證據(jù)顯示膽紅素對(duì)心腦血管疾病具有保護(hù)作用［12，13］。當(dāng)卒中發(fā)生時(shí)減少神經(jīng)系統(tǒng)損傷，影響預(yù)后［14，15］;相反的，低血漿抗氧化能力與卒中是高神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關(guān)［16］。在我們的研究中，相比對(duì)照組，在AIS 組中血清直接膽紅素與總膽紅素都有升高，擔(dān)當(dāng)著抗氧化的作用以控制氧化應(yīng)激，保護(hù)卒中對(duì)大腦的損傷。

在肝膽疾病中通常也存在升高的膽紅素，這在我們的研究中已完全排除，所以不必?fù)?dān)心這種額外的干擾。在AIS 中，膽紅素是唯一的由卒中損傷誘導(dǎo)產(chǎn)生的指標(biāo)，而其余肝功能完全正常，這歸因于其抗氧化能力，而非肝功能損傷的標(biāo)志。

作為生理性的抗氧化物，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)了膽紅素的合成，并相互作用。當(dāng)膽紅素水平上調(diào)，其在AIS 的整個(gè)過(guò)程中明顯起了重要的作用。卒中越嚴(yán)重，其氧化應(yīng)激水平就越高［17］，其誘導(dǎo)的高水平的膽紅素所反映的抗氧化應(yīng)激能力就越強(qiáng)。血清膽紅素的水平可能是出血性卒中的氧化應(yīng)激的指標(biāo)［18］，在缺血性卒中中也一樣。另一方面，升高的膽紅素在一定的濃度范圍可保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷，其背后的機(jī)制已經(jīng)得到了很好的解釋。膽紅素的抗氧化性質(zhì)改善了卒中的預(yù)后。

總的來(lái)說(shuō)，我們目前的研究提供了直接膽紅素與間接膽紅素在AIS 中升高的證據(jù)，而升高的膽紅素與許多因素相關(guān)，尤其是卒中的嚴(yán)重程度。這對(duì)我們?cè)u(píng)價(jià)預(yù)后以及預(yù)估卒中嚴(yán)重程度有一定的幫助。

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