D S方案化療聯(lián)合替吉奧維持治療晚期胃癌的臨床觀察

尚官敏，李海金

（紹興市中心醫(yī)院，浙江 紹興，312030）

晚期胃癌化療療程推薦為4～6個(gè)療程，一線化療有效的患者在不超過6個(gè)療程化療后獲得了客觀緩解或疾病穩(wěn)定，且耐受性良好，是否應(yīng)給予維持化療或等待觀察，目前尚無大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來評(píng)估。本文旨在回顧性評(píng)價(jià)晚期胃癌行多西他賽聯(lián)合替吉奧 （S-1）一線化療后疾病得到控制者再行S-1單藥維持化療的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年7月～2012年7月本院收治的無法手術(shù)的晚期胃癌患者69例經(jīng)一線DS方案[多西他賽60mg/m2，第1天靜脈滴注；替吉奧（S-1）膠囊 80mg/（m2·d）分早晚 2 次口服，第 1～14天，第21天為1個(gè)療程]，化療6個(gè)療程后，按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1．1）進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：除結(jié)節(jié)性疾病外，所有目標(biāo)病灶完全消失；所有目標(biāo)結(jié)節(jié)須縮小至正常大小 （短軸＜10mm）。部分緩解（PR）：所有可測(cè)量目標(biāo)病灶的長(zhǎng)徑總和低于基線≥30%。病變進(jìn)展（PD）：所有可測(cè)量目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和與治療開始之后所記錄到的最小的靶病灶最長(zhǎng)徑之和比較，增加20%或者出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶。穩(wěn)定（SD）：所有可測(cè)量目標(biāo)病灶減小的程度沒達(dá)到PR，增加的程度也沒達(dá)到PD水平，介于兩者之間，研究時(shí)可以將直徑之和的最小值作為參考。疾病得到控制（CR+PR+SD）的患者共69例，男42例，女27例，年齡38～72歲，中位年齡54．5歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確的觀察指標(biāo)；（2）至少有一個(gè)可經(jīng)CT或MRI測(cè)量的病灶；（3）體力狀況（ECOG）評(píng)分≤2分；（4）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；（5）骨髓儲(chǔ)備和肝腎功能正常；（6）無第二原發(fā)腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有吞咽困難、完全或不完全性消化道梗阻、嚴(yán)重消化道活動(dòng)性出血、穿孔等致口服替吉奧有困難者；（2）臨床癥狀明顯的心血管呼吸系統(tǒng)疾病等。

1.2 方法 根據(jù)治療意向分為S-1組（35例）和對(duì)照組（34例），所有患者均簽署知情同意書。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＞0．05）， 具有可比性，詳見表1。S-1組于6個(gè)療程化療結(jié)束后第21天開始行 S-1 膠囊 80mg/（m2·d）化療，早晚 2 次口服，第1～14天，第21天為1個(gè)療程，直到疾病進(jìn)展或不能耐受毒副反應(yīng)。對(duì)照組不給予其他藥物治療，僅在有疼痛行止痛等對(duì)癥緩解癥狀的治療。定期復(fù)查血常規(guī)及肝、腎功能，治療2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)，如出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)、疾病進(jìn)展或患者拒絕時(shí)中止治療。S-1組如果在兩個(gè)連續(xù)療程出現(xiàn)3級(jí)毒性反應(yīng)或者出現(xiàn)1次4級(jí)毒性反應(yīng)，則 S-1 膠囊劑量降至 60mg/（m2·d）。

表1 兩組晚期胃癌患者一般資料比較

1.3 療效和不良反應(yīng) 以第6療程DS方案化療結(jié)束后21天作為觀察起點(diǎn)、1個(gè)月內(nèi)影像學(xué)資料（CT或者M(jìn)RI）作為基線，每2個(gè)療程作一次影像學(xué)檢查。維持治療的療效評(píng)價(jià)會(huì)因?yàn)榛颊呒膊∵M(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)、或拒絕繼續(xù)化療而自動(dòng)終止S-1的維持化療，不能用實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，故本文維持治療的療效以中位無進(jìn)展生存率、中位生存率和1年生存率進(jìn)行評(píng)價(jià)；不良反應(yīng)按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）3．0 進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用Kaplan-Meier法計(jì)算無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），其顯著性檢驗(yàn)用 Log-rank檢驗(yàn)；各組不良反應(yīng)的比較采用χ2檢驗(yàn)法或Fisher精確概率法。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 69例均得到隨訪。S-1組中位無進(jìn)展生存期 PFS 為 4．3 個(gè)月 （95%CI，3．6～5．0 個(gè)月）， 觀察組 PFS 為 2．9 個(gè)月 （95%CI，2．4～3．4 個(gè)月），Log-rank檢驗(yàn)顯示兩組中位無進(jìn)展生存率曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）；而兩組中位生存期分別為 11．2 個(gè)月（95%CI，10．2～12．2 個(gè)月）及 8．9 個(gè)月 （95%CI，8．3～9．5 個(gè)月），Log-rank 檢驗(yàn)顯示中位生存率曲線差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）。S-1組與對(duì)照組1年生存率分別為34．3%和11．8%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

2.2 不良反應(yīng) 第6療程DS方案化療結(jié)束后21天開始進(jìn)行不良反應(yīng)的觀察，最常見的不良反應(yīng)為：骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、乏力、黏膜炎、疲勞、厭食及肝功能損傷，兩組大多為1-2級(jí)不良反應(yīng)，1-2級(jí)中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、疲勞、厭食的發(fā)生率以及3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率S-1組均較對(duì)照組高（P＜0．05），詳見表 2。 兩組均無因不良反應(yīng)終止治療，無治療相關(guān)性死亡。

表2 兩組不良反應(yīng)（n，%）

3 討論

晚期胃癌一線化療后疾病得到控制的患者，待復(fù)發(fā)后再使用二線治療，對(duì)一般狀況良好的患者可能導(dǎo)致一線治療的疾病無進(jìn)展時(shí)間短，而出現(xiàn)進(jìn)展后的二線化療療效更為有限，治療窗短。另外，一線治療有效的患者心理上也希望治療能持續(xù)。所以，本文探討了晚期胃癌在一線治療獲得了疾病控制后對(duì)體能狀況良好的患者進(jìn)行維持化療是否能提高患者的生存率。作者采用DS方案作為一線方案治療晚期胃癌，有效率較高，為其后的維持化療提供了條件。多西他賽和S-1兩者不存在毒性交叉，兩者同時(shí)作用于胃癌細(xì)胞株時(shí)，引起二氫嘧啶脫氫酶、胸苷酸合成酶、乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶等5-Fu代謝關(guān)鍵酶的改變，能產(chǎn)生協(xié)同作用[1]。S-1在日本已被作為治療不能手術(shù)及復(fù)發(fā)性胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療的用藥[2-3]。Jin等[4]報(bào)道224例晚期胃癌患者行S-1單藥、S-1聯(lián)合順鉑、5-FU聯(lián)合順鉑的Ⅲ期臨床研究，三組的RR分別為24.7%、37.8%和19.2%，表明S-1單藥在中國(guó)晚期胃癌患者人群中具有較好的療效。基于上述研究，本研究采用DS方案作為一線方案治療晚期胃癌，對(duì)取得疾病控制的患者繼續(xù)行S-1單藥維持化療，結(jié)果顯示S-1組中位PFS、OS和1年生存率均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05或 P＜0.01）。 在不良反應(yīng)方面，S-1組中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、疲勞、厭食的發(fā)生率高于對(duì)照組（P<0.05或P<0.01），但大多為1-2級(jí)不良反應(yīng)，3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為17.1%，經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，未影響繼續(xù)治療，且無治療相關(guān)性死亡。

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