術(shù)后認(rèn)知功能障礙相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

張秦繽(綜述)，李小鳳(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400010)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指麻醉手術(shù)后出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為術(shù)后認(rèn)知能力、精神行為、社交能力等方面的變化，多用精神心理測(cè)試工具來(lái)進(jìn)行評(píng)估。目前其發(fā)病機(jī)制有一些研究結(jié)果，但仍然有許多未明之處?，F(xiàn)就其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的抑制

突觸可塑性是學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)，發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多部位，尤其是與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)的海馬區(qū)域，長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)作為電生理方面的突觸可塑性，已被公認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。海馬的N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)受體密度很高。當(dāng)給予強(qiáng)直刺激時(shí)，突觸前末梢釋放大量谷氨酸，突觸后膜興奮性突觸后電位產(chǎn)生增加，從而激活突觸后膜NMDA受體，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流，形成LTP。POCD可能與麻醉藥物抑制LTP有關(guān)。氯胺酮是NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。Tang等［1］發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量氯胺酮可以導(dǎo)致正常人反應(yīng)速度、運(yùn)動(dòng)速度、視覺(jué)記憶、口頭記憶障礙等。Xie等［2］發(fā)現(xiàn)肝缺血再灌注引起大鼠認(rèn)知障礙，大鼠的NR2B(NMDA受體亞單位)基因表達(dá)減少，免疫組織化學(xué)研究顯示海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞減少，而用遠(yuǎn)志皂苷元灌胃后，大鼠的NR2B基因表達(dá)及海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞較單純手術(shù)組明顯增加，且大鼠POCD的嚴(yán)重程度較單純手術(shù)組顯著減輕。而Piao等［3］發(fā)現(xiàn)異氟烷對(duì)海馬形成的LTP抑制作用是可逆的，異氟烷可顯著抑制LTP，而且預(yù)先加入煙堿受體激動(dòng)劑(尼古丁)或α4β2亞型煙堿受體激動(dòng)劑均能夠預(yù)防LTP抑制的發(fā)生，從而證實(shí)了海馬區(qū)域的α4β2煙堿受體也參與了LTP的形成。LTP抑制可能為POCD的重要機(jī)制之一。

2 炎性反應(yīng)增加

已有大量研究證實(shí)，無(wú)論是單純麻醉，還是麻醉合并手術(shù)，均能造成大鼠腦內(nèi)炎性細(xì)胞因子的增加［4-11］，如白細(xì)胞介素1β(interleukin1，IL-1β)、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、膠質(zhì)細(xì)胞等，尤其是海馬部位［2-3，6］更為明顯，并同時(shí)伴有認(rèn)知功能的下降。

2.1 IL-1β Cibelli等［4］發(fā)現(xiàn) POCD的發(fā)生與海馬內(nèi) IL-1β介導(dǎo)的炎癥過(guò)程有關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)IL-1β基因敲除的小鼠和使用IL-1β受體拮抗劑均可使小鼠POCD和神經(jīng)炎癥得以減輕。而Wang等［5］研究發(fā)現(xiàn) Toll樣受體4(Toll-like receptor，TLR4)的活化參與了這一過(guò)程，他們發(fā)現(xiàn)大鼠術(shù)后不久就出現(xiàn)了認(rèn)知功能障礙，伴隨海馬小膠質(zhì)細(xì)胞上的TLR4活化及其下游髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)途徑的炎性表達(dá)。同時(shí)Li等［6］發(fā)現(xiàn)暴露于異氟烷4 h的老年小鼠，其IκB激酶和IκB磷酸化增加且核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)抑制蛋白被降解減少，IL-1β 表達(dá)增加，小鼠出現(xiàn)認(rèn)知障礙，而NF-κB又是TLR4/MyD88信號(hào)通路的下游途徑，故他們認(rèn)為異氟烷誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙可能與海馬IL-1β表達(dá)的增加有關(guān)，其發(fā)生機(jī)制部分是通過(guò)經(jīng)典N(xiāo)F-κB活化途徑實(shí)現(xiàn)的。而 NF-κB剛好又是 TLR4/MyD88信號(hào)通路的下游途徑。也有人發(fā)現(xiàn)部分肝切除術(shù)后老年大鼠環(huán)加氧酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)、前列腺素和促炎細(xì)胞因子表達(dá)顯著增加，并伴隨認(rèn)知功能下降，而給予COX-2抑制劑后，海馬IL-1β和TNF-α的表達(dá)被抑制，大鼠的認(rèn)知功能得到改善，IL-1β表達(dá)增加可能為POCD的發(fā)病機(jī)制之一［7］。

2.2 TNF-α Terrando等［8］發(fā)現(xiàn) TNF-α 是 IL-1β 形成的起始環(huán)節(jié)，阻止TNF-α的產(chǎn)生，就能限制IL-1β的釋放、防止神經(jīng)炎性反應(yīng)及小鼠術(shù)后認(rèn)知能力的下降。這就意味著抗TNF抗體可以預(yù)防手術(shù)引起的認(rèn)知功能下降。

2.3 膠質(zhì)細(xì)胞 Wang等［5］發(fā)現(xiàn)小鼠術(shù)后很快出現(xiàn)了認(rèn)知功能障礙、小膠質(zhì)細(xì)胞TLR4活化、TLR4下游路徑激活及相應(yīng)物質(zhì)的表達(dá)，而隨著時(shí)間的推移，這條通路上的相應(yīng)物質(zhì)表達(dá)逐漸下降，所以，他們推論TLR4的活化可能是POCD的一種發(fā)病機(jī)制。而Jin等［9］發(fā)現(xiàn)小鼠POCD與星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化也顯著相關(guān)，小鼠行肝部分切除術(shù)后，小鼠的記憶功能較假手術(shù)組差，而術(shù)后應(yīng)用米諾環(huán)素的小鼠記憶下降較手術(shù)組輕;他們還發(fā)現(xiàn)手術(shù)組海馬區(qū)的膠質(zhì)纖維酸性蛋白(一種星形膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物)表達(dá)較假手術(shù)組增加，而術(shù)后使用米諾環(huán)素可抑制膠質(zhì)纖維酸性蛋白的增加;該研究證實(shí)了米諾環(huán)素可通過(guò)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化改善 POCD。同時(shí)Kamer等［10］發(fā)現(xiàn)小鼠術(shù)后記憶減退不僅與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)，還與COX-2抑制劑美洛昔康有關(guān)，并推論P(yáng)OCD的發(fā)生與COX-2途徑有關(guān)。

3 β淀粉樣蛋白

β淀粉樣蛋白(amyloid beta，Aβ)是Ⅰ型跨膜蛋白淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的酶解產(chǎn)物，中樞APP正常代謝途徑的產(chǎn)物是可溶性蛋白sAPPα和C83片段，C83片段在酶的作用下進(jìn)一步裂解產(chǎn)生p340和p342，這些可溶性片段對(duì)神經(jīng)元的損傷具有保護(hù)作用，可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的可塑性和存活，保護(hù)海馬神經(jīng)元免受興奮性毒性的損傷。而異常代謝途徑——Aβ途徑，APP最終的酶解產(chǎn)物為APPs-B和C99片段，C99片段在酶的作用下進(jìn)一步裂解產(chǎn)生 Aβ蛋白［11］?，F(xiàn)在已公認(rèn)Aβ的異常沉積與阿爾茨海默病的發(fā)病有關(guān)。正常情況下，機(jī)體能夠及時(shí)吞噬和降解異常代謝途徑產(chǎn)生的Aβ蛋白，但在異常情況(如手術(shù)、應(yīng)激、炎癥、藥物等)下，Aβ蛋白生成增加、沉積，從而造成認(rèn)知功能障礙。Evered等［12］作了一項(xiàng)關(guān)于患者心臟手術(shù)后血漿 Aβ42、Aβ40的統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后發(fā)生認(rèn)知功能障礙的患者術(shù)后3個(gè)月血漿Aβ蛋白較術(shù)后未發(fā)生POCD的患者明顯下降。而Aβ蛋白的神經(jīng)毒性是多途徑、多機(jī)制的復(fù)雜過(guò)程，主要有免疫炎癥學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激與自由基學(xué)說(shuō)、Ca2+超載學(xué)說(shuō)等，而它們之間又相互影響、相互促進(jìn)［13］。

4 Tau蛋白

Tau蛋白是微管的重要組成成分，參與細(xì)胞骨架的形成。微管在保持細(xì)胞形態(tài)、參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、運(yùn)輸胞內(nèi)物質(zhì)等方面起著重要作用，因此被看作是細(xì)胞的骨骼系統(tǒng)。微管由微管蛋白組成，由微管相關(guān)蛋白(microtubule-associated protein，MAP)調(diào)控，Tau蛋白是MAP的一種，存在于神經(jīng)細(xì)胞軸突中，與微管蛋白結(jié)合促進(jìn)其聚合形成微管;與形成的微管結(jié)合，維持微管的穩(wěn)定性，降低微管蛋白分子的解離。若Tau蛋白被磷酸化，則不能促進(jìn)微管的形成及維持微管的穩(wěn)定性，從而使微管解聚，影響軸突內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸，造成神經(jīng)元變性，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。Xiao等［14］不僅發(fā)現(xiàn)低溫麻醉老年小鼠會(huì)造成Tau蛋白過(guò)度磷酸化及認(rèn)知功能障礙，還發(fā)現(xiàn)如果在麻醉過(guò)程中控制體溫，Tau蛋白磷酸化會(huì)完全避免，并且可以部分恢復(fù)小鼠認(rèn)知功能障礙，這就提示了低溫能夠造成Tau蛋白過(guò)度磷酸化，且很可能是POCD的發(fā)病機(jī)制之一。而Le Freche等［15］研究發(fā)現(xiàn)，常溫條件下對(duì)小鼠行急性七氟烷麻醉，小鼠出現(xiàn)顯著的劑量依賴(lài)性和可逆的海馬區(qū)Tau蛋白磷酸化，重復(fù)麻醉會(huì)導(dǎo)致持久的Tau蛋白磷酸化和顯著的記憶障礙，提示麻醉與Tau蛋白被過(guò)度磷酸化顯著有關(guān)，反復(fù)麻醉會(huì)導(dǎo)致蛋白激酶B磷酸化及糖原合成酶激酶3β絲氨酸殘基磷酸化顯著增加，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶磷酸化減少，遂推測(cè)反復(fù)七氟烷麻醉導(dǎo)致的Tau蛋白磷酸化和記憶障礙與蛋白激酶B的活化、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和糖原合成酶激酶3β失活有關(guān)。另有研究表明糖原合成酶激酶3β是Tau蛋白過(guò)度磷酸化的關(guān)鍵酶之一，Aβ可激活糖原合成酶激酶3β，而活化的糖原合成酶激酶3β能增強(qiáng)APP生成Aβ，造成惡性循環(huán)［15-17］。

5 骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞

Degos等［18］研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)可以引起海馬區(qū)骨髓源性巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)、炎性細(xì)胞因子增加以及記憶能力的下降，而術(shù)前注射氯膦酸二鈉脂質(zhì)體的小鼠，海馬區(qū)域的骨髓源性巨噬細(xì)胞顯著減少，血液中、海馬區(qū)域炎性細(xì)胞因子表達(dá)下降，記憶功能得到改善，所以他們認(rèn)為骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)可能是手術(shù)引起神經(jīng)炎癥和記憶功能障礙必需的條件之一，參與了POCD的發(fā)病機(jī)制。

6 鐵積累

An等［19］觀察發(fā)現(xiàn)，大鼠術(shù)后第1日、第3日血漿中鐵離子和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度顯著下降，同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)術(shù)后大鼠海馬、皮質(zhì)區(qū)出現(xiàn)顯著的鐵積累現(xiàn)象，而這些變化在單獨(dú)麻醉組、對(duì)照組并未出現(xiàn)。此外，術(shù)后大鼠氧化應(yīng)激標(biāo)志物丙二醛水平在海馬區(qū)也顯著升高，所以他們認(rèn)為鐵積累造成的大鼠氧化應(yīng)激狀態(tài)可能是術(shù)后認(rèn)知功能下降的發(fā)病機(jī)制之一。

7 高遷移率族蛋白1

高遷移率族蛋白1是一種高度保守的核蛋白，也是介導(dǎo)急性炎癥損傷反應(yīng)的重要炎癥介質(zhì)。現(xiàn)已明確它有兩種重要受體——晚期糖基化終產(chǎn)物受體和Toll樣受體家族部分成員。這兩種受體通過(guò)不同的途徑參與高遷移率族蛋白1介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。He等［20］發(fā)現(xiàn)手術(shù)創(chuàng)傷相對(duì)于全身麻醉更易造成老年小鼠高遷移率族蛋白B1和其受體晚期糖基化終產(chǎn)物表達(dá)的增加，從而破壞小鼠的血腦屏障，隨之發(fā)生神經(jīng)炎癥和記憶損傷，這一研究結(jié)果表明麻醉術(shù)后，高遷移率族蛋白1通過(guò)晚期糖基化終產(chǎn)物受體途徑，促進(jìn)趨化作用，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致記憶損傷，而是否通過(guò)Toll樣受體家族受體途徑介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)還有待進(jìn)一步研究。

8 神經(jīng)元型一氧化氮合酶

已證實(shí)神經(jīng)元型一氧化氮合酶有神經(jīng)毒性作用，Yan等［21］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)老年大鼠行異氟烷麻醉24 h后，大鼠腦CA1、CA3和齒狀回區(qū)一氧化氮合酶陽(yáng)性神經(jīng)元的數(shù)量減少，同時(shí)還觀察到一氧化氮合酶表達(dá)下降和大鼠一過(guò)性認(rèn)知下降。他們認(rèn)為異氟烷引起的認(rèn)知功能下降與神經(jīng)元型一氧化氮合酶的表達(dá)有關(guān)，而異氟烷影響神經(jīng)元型一氧化氮合酶表達(dá)的具體發(fā)病機(jī)制還不清楚，推測(cè)可能與熱激蛋白90、鈣調(diào)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子腺苷環(huán)磷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白等有關(guān)。

9 小結(jié)

隨著社會(huì)老齡化步伐的加快，通過(guò)手術(shù)改善生活質(zhì)量的老人越來(lái)越多，而POCD的出現(xiàn)又嚴(yán)重影響了老年患者的生活質(zhì)量及生存率，因此，盡快了解POCD的發(fā)病機(jī)制，從根本上解決這一難題是目前亟需解決的問(wèn)題。POCD很可能是多病因疾病，涉及的發(fā)病機(jī)制紛繁復(fù)雜，有待學(xué)者進(jìn)一步研究。

［1］Tang WK，Liang HJ，Lau CG，etal.Relationship between cognitive impairment and depressive symptoms in current ketamine users［J］.J Stud Alcohol Drugs，2013，74(3):460-468.

［2］XieW，Yang Y，Gu X，etal.Senegenin attenuates hepatic ischemiareperfusion induced cognitive dysfunction by increasing hippocampal NR2B expression in rats［J］.PLoSOne，2012，7(9):e45575.

［3］Piao MH，Liu Y，Wang YS，etal.Volatile anesthetic isoflurane inhibits LTP induction of hippocampal CA1 neurons throughα(4)β(2)nAChR subtype-mediated mechanisms［J］.Ann Fr Anesth Reanim，2013，32(10):e135-e141.

［4］CibelliM，F(xiàn)idalgo AR，Terrando N，etal.Role of interleukin-1beta in postoperative cognitive dysfunction ［J］.Ann Neurol，2010，68(3):360-368.

［5］Wang Y，He H，LiD，etal.The role of the TLR4 signaling pathway in cognitive deficits following surgery in aged rats［J］.Mol Med Rep，2013，7(4):1137-1142.

［6］Li ZQ，Rong XY，Liu YJ，etal.Activation of the canonical nuclear factor-κB pathway is involved in isoflurane-induced hippocampal interleukin-1βelevation and the resultant cognitive deficits in aged rats［J］.Biochem Biophys Res Commun，2013，438(4):628-634.

［7］Peng M，Wang YL，Wang FF，etal.The cyclooxygenase-2 inhibitor parecoxib inhibits surgery-induced proinflammatory cytokine expression in the hippocampus in aged rats［J］.JSurg Res，2012，178(1):e1-8.

［8］Terrando N，Monaco C，Ma D，etal.Tumor necrosis factor-alpha triggers a cytokine cascade yielding postoperative cognitive decline［J］.Proc Natl Acad Sci U SA，2010，107(47):20518-20522.

［9］Jin WJ，F(xiàn)eng SW，F(xiàn)eng Z，etal.Minocycline improves postoperative cognitive impairment in agedmice by inhibiting astrocytic activation［J/OL］.Neuroreport，2013.http://journals.lww.com/neuroreport/pages/articleviewer.aspx?year=9000＆issue=00000＆article=99259＆type=abstract.

［10］Kamer AR，Galoyan SM，Haile M，etal.Meloxicam improves object recognition memory and modulates glial activation after splenectomy in mice［J］.Eur JAnaesthesiol，2012，29(7):332-337.

［11］趙麗斌，曹殿青.全身麻醉藥對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(21):3323-3326.

［12］Evered LA，Silbert BS，Scott DA，etal.Plasma amyloid beta42 and amyloid beta40 levels are associated with early cognitive dysfunction after cardiac surgery［J］.Ann Thorac Surg，2009，88(5):1426-1432.

［13］Hardy J，Selkoe DJ.The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease:progress and problems on the road to therapeutics［J］.Science，2002，297(5580):353-356.

［14］Xiao H，Run X，Cao X，etal.Temperature control can abolish anesthesia-induced tau hyperphosphorylation and partly reverse anesthesia-induced cognitive impairment in old mice ［J］.Psychiatry Clin Neurosci，2013，67(7):493-500.

［15］Le Freche H，Brouillette J，F(xiàn)ernandez-Gomez FJ，etal.Tau phosphorylation and sevoflurane anesthesia:an association to postoperative cognitive impairment［J］.Anesthesiology，2012，116(4):779-787.

［16］Hanger DP，NobleW.Functional implications of glycogen synthase kinase-3-mediated tau phosphorylation［J/OL］.Int J Alzheimers Dis，2011，2011:352805.http://www.hindawi.com/journals/ijad/2011/352805/.

［17］Takashima A，Noguchi K，Michel G，etal.Exposure of rat hippocampal neurons to amyloid beta peptide(25-35)induces the inactivation of phosphatidyl inositol-3 kinase and the activation of tau protein kinase I/glycogen synthase kinase-3 beta［J］.Neurosci Lett，1996，203(1):33-36.

［18］Degos V，Vacas S，Han Z，etal.Depletion of bone marrow-derived macrophages perturbs the innate immune response to surgery and reduces postoperativememory dysfunction［J］.Anesthesiology，2013，118(3):527-536.

［19］An LN，Yue Y，Guo WZ，etal.Surgical trauma induces iron accumulation and oxidative stress in a rodent model of postoperative cognitive dysfunction ［J］.Biol Trace Elem Res，2013，151(2):277-283.

［20］He HJ，Wang Y，Le Y，etal.Surgery upregulates high mobility group box-1 and disrupts the blood-brain barrier causing cognitive dysfunction in aged rats［J］.CNSNeurosci Ther，2012，18(12):994-1002.

［21］Yan XB，OuyangW，Li G，etal.Involvement of neuronal nitric oxide synthase in cognitive impairment in isoflurane-treated rats［J］.Neurosci Lett，2012，506(2):240-244.