急性胰腺炎病情早期預測的相關因素研究進展

張高峰(綜述)，湯禮軍(審校)

(成都軍區(qū)總醫(yī)院全軍普外中心，成都 610083)

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急性胰腺炎病情早期預測的相關因素研究進展

張高峰△(綜述)，湯禮軍※(審校)

(成都軍區(qū)總醫(yī)院全軍普外中心，成都 610083)

急性胰腺炎是一種消化系統(tǒng)的常見病，嚴重威脅著人類的健康。根據最新的亞特蘭大標準，急性胰腺炎可以分為輕、中、重三型。輕型胰腺炎病程有自限性，預后一般較好；重度急性胰腺炎常伴有持續(xù)性器官衰竭，后期發(fā)生感染概率高，病死率較高。臨床上根據急性胰腺炎分型的不同采取不同的治療策略。因此，早期對病情的評估和預測顯得非常重要。臨床上有許多預測急性胰腺炎的指標，該文就急性胰腺炎早期病情預測的指標予以綜述。

急性胰腺炎；預測指標；評分系統(tǒng)；微RNA

急性胰腺炎是消化系統(tǒng)常見的疾病，是一種潛在的致命的急性炎癥，總體病死率為5%～10%[1]。急性胰腺炎分輕度、中重度和重度三型，其中輕度往往呈自限性，預后良好；重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatities，SAP)病情復雜，常有胰腺出血壞死，繼發(fā)全身炎癥反應、多器官功能衰竭、休克等嚴重并發(fā)癥，病死率高達36%～50%[2]。在我國，急性胰腺炎的主要病因為膽管疾病、高三酰甘油性、酒精性等，也有病因不明的特發(fā)性胰腺炎。急性胰腺炎因其分型不同而病情差異巨大，造成其處理和干預措施不盡相同。尤其是，SAP病死率很高，達36%～50%[2]。因此，早期對SAP病情的評估和預測顯得非常重要。為了解目前急性胰腺炎病情評價和預測的現狀、促進急性胰腺炎的臨床治療優(yōu)化，現針對早期急性胰腺炎預測因子予以綜述。

1 評分系統(tǒng)

1.1 Ranson評分 Ranson評分自1974年就被用于評估急性胰腺炎的病情嚴重程度和病死率，Ranson評分<3分，病死率為3%；Ranson評分>3分，病死率為11%～15%；Ranson評分>6分，病死率高達40%[3]。有研究指出，Ranson評分對SAP患者胰腺壞死的預測，靈敏度為50%，特異度為84%，陽性預測值為52%，陰性預測值為82.9%；對SAP病死率的預測，靈敏度為83.3%，特異度為83.2%，陽性預測值為40%，陰性預測值為97.4%；對SAP器官衰竭的預測，靈敏度為51.7%，特異度為86.7%，陽性預測值為60%，陰性預測值為81.6%[4]。Ranson評分對SAP病死率的敏感性和特異性較高，價值較大，對SAP胰腺壞死和并發(fā)的器官衰竭也有一定預測價值。但Ranson評分也有其局限性：①由于其項目太多，在臨床引用方面就顯得比較復雜；②Ranson評分不能動態(tài)反映患者病情；④Ranson評分是在患者入院后48 h進行完整評分，可能會錯過治療的黃金時機[5]。

1.2 急性生理和慢性健康狀況評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ,APACHE Ⅱ) APACHE Ⅱ是用于對危重癥監(jiān)護患者的病情評估。APACHEⅡ評分由急性生理評分、年齡指數評分和慢性健康指數評分三者之和組成。當APACHE Ⅱ評分≥8分時提示SAP，在入院最初72 h患者的APACHEⅡ評分越高，其病死率也就越高；APACHEⅡ<8分，病死率<4%；APACHEⅡ>8分，病死率為11%～18%[3]。在一項研究中指出，APACHEⅡ評分預測SAP胰腺壞死，其靈敏度為53.9%，特異度為84%，陽性預測值為53.8%，陰性預測值為84%；對病死率的預測，靈敏度為75%，特異度為80.9%，陽性預測值為34.6%，陰性預測值為96%；對器官衰竭的預測，靈敏度為62.1%，特異度為88.9%，陽性預測值為69.2%，陰性預測值為85.3%[4]。APACHEⅡ評分的優(yōu)勢在于在入院24 h內即可完成,而且不受治療因素的影響,可以動態(tài)觀察分值的變化。但是APACHEⅡ評分是一種比Ranson評分更為復雜的評分系統(tǒng)，相比其他的評分系統(tǒng)，其實用性受到了極大限制。

1.3 急性胰腺炎嚴重程度床邊指數(bedside index for severity in acute pancreatitis,BISAP) BISAP是一種新的評分系統(tǒng)。有研究指出，BISAP評分對急性胰腺炎病死率等的預測和APACHEⅡ 相當[6]。另有研究報道，BISAP對于中國的SAP患者，預測胰腺壞死靈敏度為84.6%，特異度為46.7%，陽性預測值為35.5%，陰性預測值為89.7%；預測病死率靈敏度為83.3%，特異度為67.4%，陽性預測值為25.6%，陰性預測值為96.8%；預測器官衰竭靈敏度為93.1%，特異度為51.4%，陽性預測值為43.5%，陰性預測值為94.9%[4]。BISAP包含的5項指標均可在入院24 h內得到，相比于APACHEⅡ 評分，BISAP更簡單易行；另外，BISAP相對于Ranson評分的優(yōu)勢是評分可在24 h內完成，可對病情做早期的預測[7]。

1.4 CT嚴重程度指數(computed tomography severity index，CTSI)評分 CTSI評分是Balthazar等[8]于1985年根據胰腺及胰周情況將急性胰腺炎的CT改變分為5(A-E)級,1990年在此分級基礎上增加了胰腺壞死程度,形成了現今廣泛使用的影像評分系統(tǒng)CTSI評分。有文獻指出，CTSI評分對急性胰腺炎病情嚴重程度的預測靈敏度為86%，特異度為98%，陽性預測值為92%，陰性預測值為95%，準確率為95%[9]。與APACHEⅡ評分相比，CTSI評分有其優(yōu)勢：①具有更好的靈敏性、特異性及陽性預測值和陰性預測值；②可以對發(fā)病率和病死率進行預測；③對局部并發(fā)癥能更好的預測[10]。當然，CTSI也有其局限性，完全依賴影像學，對硬件的依賴重，對于造影劑的相關不良反應也不容忽視。

1.5 全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)評分 SIRS評分是目前臨床早期評價患者受到各種致病因素打擊后機體炎癥反應嚴重程度的常用危重病評分方法,可用于評價多種疾病的嚴重程度或預測疾病的發(fā)展趨勢。SAP患者伴有持續(xù)的器官功能衰竭，易出現全身系統(tǒng)性并發(fā)癥(如凝血功能障礙、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙、SIRS等)。有研究指出，SIRS評分聯(lián)合血清白細胞介素6水平可以對SAP病情進行早期的預測[11]。

2 臨床指標

2.1 年齡因素 研究表明，與年齡<35歲的急性胰腺炎患者相比，年齡>75歲的患者在兩周和3個月病死率分別高出15%和22%[12]。年齡因素與發(fā)生急性胰腺炎最初48 h的病死率也有關系，但與病情的持續(xù)及后續(xù)發(fā)生多器官功能衰竭沒有聯(lián)系[13]。

2.2 肥胖 有研究表明，肥胖(體質指數>30 kg/m2)也是急性胰腺炎病情發(fā)生、發(fā)展的一個危險因素[3]。在對有739例患者的薈萃分析指出，肥胖的患者其系統(tǒng)并發(fā)癥、局部并發(fā)癥和病死率均高于非肥胖的患者[14]。肥胖聯(lián)合APACHE Ⅱ評分在入院最初的24 h也是被證明對急性胰腺炎的病情有預測作用，在APACHE-O>8分時，APACHE-O評分的靈敏度為82%，特異度為86%,陽性預測值為74%，陰性預測值為91%，總體的準確率為85%[15]。

2.3 SIRS 急性胰腺炎患者在入院后24 h、48 h出現SIRS的患者的病死率明顯高于未出現SIRS的患者[16]。SIRS的出現對急性胰腺炎患者發(fā)生多器官功能障礙綜合征是一個非常危險的因素[13],與未出現SIRS的患者相比，出現SIRS的患者出現器官衰竭、胰腺壞死的概率更高，同時需要重癥監(jiān)護的概率也更高[17]。

2.4 器官衰竭 器官衰竭是對急性胰腺炎的病死率和局部并發(fā)癥一個較好的預測因子，特別是發(fā)生在1周內的早期器官衰竭。持續(xù)超過48 h的器官衰竭和急性胰腺炎局部并發(fā)癥有明顯關系[18]。一過性的器官衰竭(<48 h)病死率為1.4%，持續(xù)性的器官衰竭病死率為35%；早期發(fā)生器官衰竭的存活率低于沒有發(fā)生器官衰竭的患者，發(fā)生持續(xù)性器官衰竭的病死率高于發(fā)生一過性器官衰竭的患者[16]。

2.5 急性液體積聚(acute fluid collection，AFC)及機械通氣 AFC發(fā)生于病程早期，表現為胰腺內、胰周或胰腺遠隔間隙液體積聚，并缺乏完整包膜，可以單發(fā)或多發(fā)。單因素的Logistic回歸提示，AFC的數目和并發(fā)癥的發(fā)生有關系(OR=4.4；95%CI2.5～7.6)[19]。當AFC數量>1時，對并發(fā)癥發(fā)生的預測靈敏度為88%、特異度為82%，AFC可對急性胰腺炎的嚴重程度進行預測[20]。對于發(fā)展成SAP進入重癥監(jiān)護病房的患者，機械通氣可作為對其預后預測的獨立因子[21]。

3 實驗室指標

3.1 和肽素 研究表明，血清中的和肽素水平可作為急性胰腺炎病情的預測因子[22]。在與健康對照的比較中，SAP患者的血清和肽素水平明顯高于健康對照組，SAP患者血清和肽素與APACHEⅡ評分、Ranson評分、多器官功能衰竭評分有相關性，在預測SAP局部并發(fā)癥、器官衰竭、病死率方面其受試者工作特征曲線有較大面積[23]。

3.2 C反應蛋白(C-reactive protein，CRP) CRP是由肝臟產生的一種急性期對白細胞介素1、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α應答的一種蛋白。CRP因為其費用低、檢測方便被廣泛應用于急性胰腺炎的預測。有研究指出，在急性胰腺炎癥狀最初出現的48 h內，CRP在150 mg/L的水平，對胰腺壞死的預測特異度為81.4%、靈敏度為86.2%，對于SAP的特異度和陽性預測率也都達到了100%[24]。

3.3 腫瘤壞死因子家族的B細胞激活因子 研究表明，腫瘤壞死因子家族的B細胞激活因子作為一種急性期的反應物，在急性胰腺炎的發(fā)生過程中對其有預測價值，其在急性炎癥反應中的重要性甚至超過了某些公認的生物標志物(如白細胞介素6、降鈣素原等)[25]。

3.4 髓樣細胞表達的激發(fā)受體1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1,TREM-1) 有研究證實，入院時血清中的TREM-1在急性胰腺炎患者中明顯升高，并且與Ranson評分(r= 0.628,P<0.001)和APACHEⅡ評分(r=0.504,P<0.001)呈正相關，血清中的TREM-1在有早期器官功能衰竭的急性胰腺炎患者明顯高于沒有發(fā)生器官功能衰竭患者[26]。血清中的TREM-1對急性胰腺炎早期器官功能衰竭的預測作用好于CRP、白細胞介素6、白細胞介素8、Ranson評分、APACHEⅡ 評分[27]。

3.5 其他的一些實驗室指標 在急性胰腺炎的動物模型研究中，凋亡細胞的死亡和急性胰腺炎的發(fā)病過程有密切聯(lián)系[28]。有研究證實，細胞角蛋白18的水平在輕癥胰腺炎組明顯高于重癥胰腺炎組，并且還與Ranson評分呈負相關(P<0.001；r=-0.724)[29]，提示細胞角蛋白18也可能成為急性胰腺炎的預測因子。胰周和胰腺內脂肪組織能分泌的脂肪細胞因子如瘦素、脂肪連接蛋白、抵抗素，在急性胰腺炎發(fā)生時有顯著的變化。有研究指出，在急性胰腺炎患者中，內脂素的變化與APACHEⅡ評分、Ranson評分呈正相關，入院時有胰腺和胰周壞死的急性胰腺炎患者內脂素水平明顯升高[30]。入院內脂素的水平可能是早期預測胰腺壞死和病情嚴重程度的指標。文獻報道，抵抗素與炎性因子呈正相關,炎癥也被認為是一種高抵抗素水平的狀態(tài)[31]。研究表明，同CRP相比，入院的抵抗素水平對于急性胰腺炎臨床嚴重程度及病死率、干預治療需求的預測更有意義[32]。入院的抵抗素水平在胰腺壞死的急性胰腺炎患者中明顯升高。受試者工作特征曲線顯示入院抵抗素水平在11.9 ng/mL時，對于急性胰腺炎胰腺壞死的的陽性預測值為98%(曲線下面積為0.8，P=0.002，靈敏度為80%，特異度為70%)[33]。入院的抵抗素水平可作為一個早期預測急性胰腺炎胰腺壞死和臨床嚴重程度的指標。

3.6 一種新的預測標志物——微RNA(microRNA，miRNA) miRNA為一類長20～22個核苷酸的小分子單鏈非編碼RNA，它是由一段具有發(fā)夾結構的單鏈RNA前體經Drosha酶和Dicer酶的剪切后生成。miRNA通過和目標信使RNA分子的3′端非編碼區(qū)域(3′-UTR)互補配對，使目標信使RNA分子的翻譯受到抑制或引起特異性的對信使RNA分子的切割，從而在轉錄后水平對靶基因的表達進行調控[34-35]。目前許多研究表明，miRNA的異常表達可能與某些疾病有關，可以作為某些疾病的生物標志物[36-37]。有關miRNA作為生物學標志的研究越來越多，其可以有許多運用。根據某種細胞特異性的miRNA，可以通過檢測循環(huán)中的這種miRNA來判斷該種細胞的損傷或者死亡；通過miRNA的表達譜來評估細胞的形態(tài)，在腫瘤的診斷和藥物敏感的判斷很有幫助；通過miRNA的表達譜來評估細胞的分型，可能對于區(qū)分胚胎干細胞和多能干細胞有幫助[38]。文獻報道，miR-499可作為急性心肌梗死的生物標志[39]；miR-124可作為腦梗死的生物標志[40]；miR-122具有肝臟特異性,在肝臟組織中高表達[41]；miR-17、miR-18、miR-19等在肺癌樣本中表達水平上調[42]；有研究報道m(xù)iR-216在胰腺損傷過程中表達增高[38]。另外，miRNA與炎癥也有很大關系。文獻報道，miR-93作為一個負性的調節(jié)因子參與了內毒素誘導的急性葡萄膜炎免疫應答的調控[43]。miR-155通過下調的FOXO3a(Forkhead box O3a)的表達在活動期潰瘍性結腸炎的腸道炎癥中發(fā)揮作用[44]。miR-451通過p38絲裂原活化蛋白激酶抑制中性粒細胞趨化性，這可能成為治療類風濕關節(jié)炎的一個很好的靶點[45]。miRNA與目前已經發(fā)現的其他生物標志物不同,許多的生物學標志物往往與疾病和機體細胞的特異性關系不大，但miRNA 可能直接參與調節(jié)了疾病的過程，所以特異性優(yōu)于其他的生物標志物。與其他生物學標志物比較，血清中的miRNA 還有很好的穩(wěn)定性，文獻報道，將人工合成的在人體中無表達的線蟲miR-39、miR-54、miR-238加入到新鮮的血漿中，很快上述miRAN便消失了，這說明對外源的miRNA核糖核酸酶將其降解的活性很強；而把人源的miR-15b、miR-16、miR-24 作為對照則無明顯改變，這表明血清中內源的miRNA可以逃脫核糖核酸酶的消化[46]。此外，miRNA作為疾病的預測因子還有損傷小、檢測靈敏度高等特點。目前的研究發(fā)現，在動物胰腺損傷的模型中，有相對特異的miRNA有所升高[38]，這表明miRNA可能作為急性胰腺炎的預測標志。當然，對于人源的胰腺特異性的miRNA還需要繼續(xù)研究，急性胰腺炎發(fā)病過程中是單一的miRNA在起著調節(jié)作用還是多個miRNA共同調節(jié)的過程，其具體的機制需要進一步的研究，這也為急性胰腺炎的早期預測及其發(fā)病的機制研究提供了新的思路。

4 小 結

對于急性胰腺炎的預測有較多的系統(tǒng)和指標，多因素的預測系統(tǒng)能涵蓋較多信息，預測較單因素指標全面，但各系統(tǒng)有自身的局限性。單因素指標相對于多因素系統(tǒng)有采集方便的優(yōu)勢，由于其包含的信息較少，對于急性胰腺炎的預測常只側重于某一方面。充分利用各種預測因子和系統(tǒng)的優(yōu)勢，采用聯(lián)合預測的方式，對于急性胰腺炎作出正確分型，更好地指導后續(xù)的干預措施。同時，不斷探索和發(fā)現對于急性胰腺炎分型和預測較為有效的新的預測因子是很有必要的。

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Research Progress in Early Predictive Factors of Acute Pancreatitis

ZHANGGao-feng，TANGLi-jun.

(CenterofGeneralSurgery，GeneralHospitalofChengduMilitaryRegionPLA，Chengdu610083，China)

Acute pancreatitis is a common disease of the digestive system which is a serious threat to human health,and can be divided into mild acute pancreatitis,moderately severe acute pancreatitis and severe acute pancreatitis according to the latest Atlanta criteria.Mild acute pancreatitis always tends to be self-limited and the prognosis is generally good.Severe acute pancreatitis with persistent organ failure has a high post-infection probability and mortality.Treatment of acute pancreatitis is different according to the different types,therefore assessment and early prediction of the disease is very important.There are many predictors of acute pancreatitis,and here is to make a review of the predictors of the severity of acute pancreatitis at early stage.

Acute pancreatitis； Predictors； Scoring system； MicroRNA

四川省青年科技創(chuàng)新團隊基金(2011JTD0010)

R576

A

1006-2084(2015)12-2190-04

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.029

2014-08-11

2014-11-15 編輯：鄭雪