小腸腺癌的致病因素及化療

李 玲，馬華玲，張文娟(綜述)，楊赤兵(審校)

(武鋼職工總醫(yī)院病理科，武漢 430080)

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小腸腺癌的致病因素及化療

李 玲※，馬華玲，張文娟(綜述)，楊赤兵(審校)

(武鋼職工總醫(yī)院病理科，武漢 430080)

小腸腺癌是較少見的惡性腫瘤，其發(fā)病與不健康飲食、基因突變和某些遺傳性疾病有關(guān)，十二指腸是好發(fā)部位。小腸腺癌的5年生存率較低，臨床多采用手術(shù)切除及術(shù)后輔助化療的治療方式。術(shù)后輔助化療能改善無(wú)瘤生存期，但對(duì)總生存期無(wú)明顯改善；對(duì)晚期癌癥患者，使用FOLFOX方案(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑)療效較好。血清中基礎(chǔ)癌胚抗原和糖類抗原19-9水平是評(píng)估預(yù)后的主要因素，而分子靶向治療尚處在探索中。

小腸腺癌；致癌因素；輔助化療；姑息化療；分子靶向治療

小腸占整個(gè)消化道總長(zhǎng)度的75%，又因內(nèi)部褶皺頗多，故其黏膜總面積大約能達(dá)到胃腸道的90%左右；盡管如此，小腸腫瘤較少見，原發(fā)性惡性腫瘤更罕見，其發(fā)病率在消化道中不足5%[1]。小腸腺癌最多見，其次為類癌、淋巴瘤，而肉瘤在小腸癌中不常見[2]。Bilimoria等[3]發(fā)現(xiàn)，小腸腺癌約占整個(gè)小腸癌的40%。在美國(guó)，每年約新增病例5300例，約1100例死于此病,平均發(fā)病年齡60歲[4]。十二指腸是發(fā)病最多的部位，占55%～82%，其次是空腸占11%～25%，回腸占7%～17%[3,5]。小腸腺癌總體5年生存率不足30%，Ⅳ期患者的5年生存率不足5%[6]。隨著其發(fā)病率的升高，發(fā)病機(jī)制、致病因素以及化療方案將成為各國(guó)學(xué)者探討的焦點(diǎn)?，F(xiàn)通過(guò)對(duì)小腸腺癌發(fā)病的內(nèi)、外在因素、化療及新治療手段的概述，旨在為小腸腺癌的防治研究提供理論基礎(chǔ)。

1 致癌因素

1.1 環(huán)境因素 研究顯示，相對(duì)于普通人群，吸煙、飲酒、高糖飲食、喜食紅色肉類及煙熏食品的人群更易患小腸腺癌，而多食魚類及新鮮的蔬菜、水果能有效降低患小腸腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

1.2 致病因子 β聯(lián)蛋白基因數(shù)量的減少可引起大腸癌[8]。Wheeler等[8]對(duì)21例小腸腺癌患者的β聯(lián)蛋白基因功能進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中10例患者的β聯(lián)蛋白基因功能發(fā)生突變(48%)，證實(shí)β聯(lián)蛋白基因功能變異同小腸腺癌的發(fā)生有著密切的聯(lián)系；此外，在不同階段的小腸腺癌中都能檢測(cè)出p53蛋白的過(guò)度表達(dá)5/21(24%)。Blaker等[9]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Kras(大鼠肉瘤原癌基因家族之一)基因突變率在小腸腺癌中可高達(dá)12/21(57%)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)對(duì)小腸癌發(fā)病機(jī)制的研究也日趨增多。有報(bào)道提出，Bcl-2基因很有可能參與了小腸腺癌的發(fā)生與發(fā)展，并同時(shí)對(duì)癌細(xì)胞凋亡起抑制作用[10]。另外，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transduction and activator of transcription-3， STAT-3)在小腸腺癌中的表達(dá)與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)，很可能參與了小腸癌惡化的調(diào)控[11]。

1.3 遺傳傾向性 ①家族性腺瘤性息肉病，主要特征是腸黏膜出現(xiàn)100個(gè)以上的腺瘤性息肉，并有高度的并發(fā)大腸癌的傾向，小腸腺癌是僅次于大腸癌的第二易患疾??；有統(tǒng)計(jì)顯示，在1255例家族性腺瘤性息肉病患者中，57例(4.5%)患了上消化道管狀腺癌，其中29例(50%)位于十二指腸，10例(18%)位于十二指腸壺腹部，7例(12%)位于胃，5例(8.5%)位于空腸，僅1例(1.7%)位于回腸[7]；②P-J綜合征又稱黑斑息肉病,是由皮膚黏膜黑斑合并消化道息肉,是一種少見的常染色體顯性遺傳病；息肉多位于小腸，30歲前患者多死于腸套疊或消化道出血，30歲后患者多死于小腸癌[12]；③克羅恩病，因長(zhǎng)期慢性炎癥引發(fā)小腸腺癌，多見于40歲左右的中年人，腫瘤常位于回腸；克羅恩病10年后，患小腸腺癌的概率為0.2%，25年后，患小腸腺癌的風(fēng)險(xiǎn)上升為2.2%[13]；④腹腔疾病常伴隨淋巴細(xì)胞的滲透，引起自身免疫紊亂，從而破壞表皮細(xì)胞導(dǎo)致癌前病變，最終增加患小腸腺癌和小腸淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

2 化 療

2.1 小腸腺癌輔助化療 小腸癌的發(fā)病率較低，針對(duì)小腸癌的研究較少。對(duì)于腫瘤分期較早的患者，治療上目前多采取完全切除原發(fā)腫瘤及局部相關(guān)淋巴結(jié)清掃，術(shù)后再輔助化療的方式，其化療方案往往參照胃癌或大腸癌[14]。目前尚無(wú)法確立輔助化療是否對(duì)手術(shù)后的患者有益。一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)，小腸腺癌患者在根治性手術(shù)切除后接受輔助化療，但未能改善患者的生存期[14-15]。這些陰性的結(jié)果可能是由于接受調(diào)查的患者數(shù)量較小，以及在選擇治療對(duì)象或治療方法上存在偏倚。Overman等[16]對(duì)54例早期小腸腺癌術(shù)后的患者進(jìn)行回顧性研究，其中30例患者術(shù)后接受了輔助化療；結(jié)果顯示，輔助化療能改善無(wú)瘤生存期，風(fēng)險(xiǎn)比例為0.27，未顯示總生存期的改善；對(duì)于復(fù)發(fā)率較高(陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)≥10%)的患者，結(jié)果顯示輔助化療能改善總生存期，未顯示無(wú)瘤生存期的改善。

2.2 小腸腺癌姑息化療 由于小腸腺癌的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷往往需借助CT灌腸和膠囊內(nèi)鏡等新手段。大多數(shù)患者就診時(shí)有局部淋巴結(jié)(陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)≥4個(gè))和遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移，而在接受根治性手術(shù)后的患者，仍有部分會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移[6]。因此，姑息性化療是治療晚期小腸腺癌的一種重要手段。然而，目前對(duì)于小腸腺癌仍然沒(méi)有公認(rèn)的一線治療方案。一項(xiàng)分析研究報(bào)道37例進(jìn)展期小腸腺癌，其中16例接受了化療，總生存期為15.6個(gè)月；21例未接受化療,總生存期為7.7個(gè)月[17]，提示姑息性化療對(duì)改善患者總生存期的有效作用。有少數(shù)研究對(duì)具體的化療方案進(jìn)行了比較，一項(xiàng)針對(duì)44例晚期小腸腺癌患者的回顧性研究表明，吉西他濱聯(lián)合伊立替康的化療效果好于單用5-氟尿嘧啶的化療效果[18]。美國(guó)某癌癥研究所對(duì)80例晚期小腸腺癌的姑息性化療結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，采用5-氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類的化療方案明顯優(yōu)于其他的化療方案，患者的無(wú)進(jìn)展生存期得到明顯改善，為8.7個(gè)月[19]。Zaanan等[20]對(duì)93例進(jìn)展期小腸腺癌患者用不同的一線化療方案進(jìn)行治療，LV5FU2方案(5-氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣)10例、FOLFOX方案(5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑)48例、FOLFIRI方案(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合伊立替康)19例和LV5FU2P方案(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合順鉑)16例；結(jié)果顯示，LV5FU2、FOLFOX、FOLFIRI和LV5FU2P 4組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為7.7個(gè)月、6.9個(gè)月、6.0個(gè)月和4.8個(gè)月；中位總生存期分別為13.5個(gè)月、17.8個(gè)月、10.6個(gè)月和9.3個(gè)月；按FOLFOX 方案化療的患者中位總生存期明顯高于其他組別，而按LV5FU2P方案化療的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期及中位總生存期均不及其他組別，治療效果相對(duì)較差；研究結(jié)果顯示，小腸腺癌對(duì)奧沙利鉑的敏感性高于順鉑。有學(xué)者選取58例接受一線鉑類化療方案失敗的小腸腺癌患者，對(duì)其采用FOLFIRI 方案治療，發(fā)現(xiàn)仍有約50%的患者病情得到控制，無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為3.2個(gè)月和10.5個(gè)月，此研究表明，對(duì)于鉑類治療無(wú)效的晚期小腸腺癌患者，F(xiàn)OLFIRI無(wú)疑是一種有效的治療方案[21]。不同的化療方案使無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期有所差異，同時(shí)患者的臨床特征也與其息息相關(guān)。大量研究結(jié)果顯示，血清中基礎(chǔ)癌胚抗原和糖類抗原19-9 水平是預(yù)測(cè)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的主要因素[20]。

2.3 小腸腺癌的分子靶向治療 眾所周知，分子靶向治療藥物已逐步應(yīng)用到很多類型腫瘤(如乳腺癌、胃癌等)的治療中。近年來(lái)，隨著小腸癌發(fā)病率的增高，對(duì)于小腸癌分子靶向治療的臨床試驗(yàn)研究也引起世界學(xué)者的重視。Overman等[2]對(duì)54例不同分期的小腸腺癌患者的病理標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)同源框轉(zhuǎn)錄因子尾型2在70%的標(biāo)本中都有表達(dá)。吳婧婧和顧康生[22]采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)75例小腸腺癌患者的基質(zhì)金屬蛋白酶9、細(xì)胞增殖核抗原67和表皮生長(zhǎng)因子受體發(fā)現(xiàn)，其與患者的預(yù)后密切相關(guān)，高表達(dá)患者的5年生存率和中位生存期均低于低表達(dá)的患者。這些結(jié)果為小腸腺癌的分子靶向治療提供了理論依據(jù)。Chan等[23]對(duì)49例原發(fā)性小腸腺癌的患者組織標(biāo)本作了人類表皮生長(zhǎng)因子受體2免疫組織化學(xué)和熒光原位雜交檢測(cè)，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，有47例患者人類表皮生長(zhǎng)因子受體2表達(dá)陰性，只有2例患者的表達(dá)是1+；熒光原位雜交檢測(cè)結(jié)果顯示，49例患者中，沒(méi)有患者有人類表皮生長(zhǎng)因子受體2基因擴(kuò)增，這些結(jié)果表明小腸癌患者進(jìn)行抗人類表皮生長(zhǎng)因子受體2治療試驗(yàn)意義不大。

3 小 結(jié)

小腸腺癌是消化系統(tǒng)中較少見的惡性腫瘤，其早期臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，總體預(yù)后較差。術(shù)后輔助化療有可能改善患者的無(wú)瘤生存期，對(duì)于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，輔助化療能改善總生存期。小腸腺癌對(duì)奧沙利鉑的敏感性高于順鉑。對(duì)于小腸腺癌的姑息化療，使用FOLFOX方案的患者總生存期要長(zhǎng)于其他方案者。血清中基礎(chǔ)癌胚抗原和糖類抗原19-9的水平是預(yù)測(cè)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的主要因素。對(duì)于同源框轉(zhuǎn)錄因子尾型2、基質(zhì)金屬蛋白酶9和表皮生長(zhǎng)因子受體高表達(dá)的患者，也許能從其靶向治療中受益。

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Study on the Risk Factors and Chemotherapy for Small Bowel Adenocarcinoma

LILing,MAHua-ling,ZHANGWen-juan,YANGChi-bing.

(DepartmentofPathology,GeneralHospitalofWuhanIronandSteelCorporation,Wuhan430080,China)

Small bowel adenocarcinomas(SBA) are relatively rare kinds of malignant tumours.Unhealthy diet,gene mutation and genetic diseases have been associated with increased risk of SBA.Duodenal is the primary site of SBA.The 5-year survival rate of SBA patients is low.Radical resection and postoperative adjuvant chemotherapy is the general clinical treatment for SBA,althoughf adjuvant chemotherapy after operation can improve the disease-free survival,but has no obvious effect on the overall survival.In patients with advanced cancer,FOLFOX scheme (fluorouracil,leucovorin and oxaliplatin) has better effect.The serum levels of carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 are the only variables significantly associated with prognostic assessment.While molecular targeted therapy for SBA has been under exploration.

Small bowel adenocarcinoma; Risk factor; Adjuvant chemotherapy; Palliative chemotherapy; Molecular targeted therapy

R735.3

A

1006-2084(2015)12-2188-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.028

2014-07-07

2014-10-23 編輯：鄭雪