EMT與骨肉瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究進(jìn)展

種 陽(yáng)，李國(guó)軍，張世謙(綜述)，邵 明※，楊艷梅(審校)

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，哈爾濱 150001； 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)腫瘤防治研究所，哈爾濱150001)

?

EMT與骨肉瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究進(jìn)展

種 陽(yáng)1△，李國(guó)軍1，張世謙1(綜述)，邵 明1※，楊艷梅2(審校)

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，哈爾濱 150001； 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)腫瘤防治研究所，哈爾濱150001)

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是指上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程，EMT可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。既往研究發(fā)現(xiàn)，EMT可以通過(guò)影響多種基因及通路來(lái)影響多種腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，除此之外，EMT也會(huì)與細(xì)胞周期中的某些酶具有一定的相關(guān)性。骨肉瘤細(xì)胞作為骨腫瘤中轉(zhuǎn)移性較強(qiáng)的一種，其轉(zhuǎn)移性與EMT的關(guān)系尚未明確。該文旨在闡明EMT與骨肉瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移性的相互關(guān)系，希望可以為抑制骨肉瘤轉(zhuǎn)移提供新的思路。

骨肉瘤；上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化；轉(zhuǎn)移

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)指具有黏附性的上皮細(xì)胞在某些特定的因素下，向著有遷移性的間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過(guò)程，EMT使上皮細(xì)胞擁有間質(zhì)細(xì)胞的特性。在惡性腫瘤中，EMT與其侵襲及轉(zhuǎn)移相關(guān)性很大[1-2]。骨肉瘤是一種最常見(jiàn)的惡性程度較高的原發(fā)性骨腫瘤，并且屬于間質(zhì)性癌癥，發(fā)病率在骨原發(fā)性腫瘤中居第2位；除此之外，骨肉瘤還具有很強(qiáng)的轉(zhuǎn)移性[3-5]。骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞周期、凋亡機(jī)制相關(guān)，而骨肉瘤的轉(zhuǎn)移性與骨肉瘤相關(guān)基因遠(yuǎn)處器官表達(dá)、骨肉瘤細(xì)胞的侵襲運(yùn)動(dòng)及轉(zhuǎn)移等因素相關(guān)。EMT相關(guān)的基因和通路很多，現(xiàn)就EMT與骨肉瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究進(jìn)展予以綜述。

1 EMT簡(jiǎn)介

1.1 EMT的概念 EMT是指上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程，這個(gè)概念最早由Greenburg和Hay[6]于1982年提出。EMT過(guò)程可以使上皮細(xì)胞失去極性后獲得間質(zhì)細(xì)胞的移行能力。EMT最初作用于生物胚胎發(fā)育過(guò)程，后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，EMT對(duì)腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移也具有很大的影響[7]。與EMT相關(guān)的細(xì)胞因子有很多，如N-鈣黏蛋白的上調(diào)等；除此之外，EMT會(huì)使細(xì)胞骨架廣泛重構(gòu)，游走能力提高，顯著增強(qiáng)同其他間質(zhì)組織的親和能力，借此來(lái)轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散惡性腫瘤細(xì)胞[8-9]。EMT早期轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子Zeb1、Snail、Slug、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (transforming growth factor β,TGF-β)、Twist等使上皮細(xì)胞的表達(dá)受抑制，同時(shí)也增強(qiáng)了轉(zhuǎn)化后的間質(zhì)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性等特性；基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)2、MMP-9等因子表達(dá)上調(diào)對(duì)這一過(guò)程有輔助作用[10-11]。

1.2 EMT與惡性腫瘤的關(guān)系 惡性腫瘤的多器官及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是患者病死率增高的主要原因。惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移主要為浸潤(rùn)性種植轉(zhuǎn)移、血道轉(zhuǎn)移及淋巴轉(zhuǎn)移等。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌[12]、乳腺癌[13-15]、結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤中，EMT與其原發(fā)性浸潤(rùn)及繼發(fā)性轉(zhuǎn)移都具有相關(guān)性[16]。多條信號(hào)通路參與惡性腫瘤的EMT轉(zhuǎn)化過(guò)程，從而使惡性腫瘤細(xì)胞具有間質(zhì)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)特性而轉(zhuǎn)移。

1.3 多種信號(hào)通路與EMT相關(guān)性 多條通路與EMT具有相關(guān)性，如Wnt通路、TGF-β通路、Notch通路等。Wnt通路中，Wnt/PCP(平面細(xì)胞極性)通路激活Ras家族中的G蛋白，使細(xì)胞形態(tài)協(xié)同極化，同時(shí)也使非對(duì)稱性細(xì)胞骨架形成，從而參與了惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移的過(guò)程[17]。除此之外，在Wnt/β聯(lián)蛋白通路中，通過(guò)多種基因的調(diào)節(jié)，也參與了細(xì)胞的EMT的過(guò)程；其中，β聯(lián)蛋白/上皮鈣黏素復(fù)合體起關(guān)鍵作用，通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞之間的黏附，來(lái)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力；當(dāng)細(xì)胞胞質(zhì)聚集的β聯(lián)蛋白轉(zhuǎn)入細(xì)胞核后，與核內(nèi)T淋巴細(xì)胞因子/淋巴樣增強(qiáng)因子相互作用, 激活下游的眾多靶基因過(guò)度表達(dá)，從而誘導(dǎo)惡性腫瘤的EMT過(guò)程[18]。已有大量的研究表明，TGF-β不僅在胚胎發(fā)育過(guò)程中有調(diào)節(jié)EMT的作用[19]，在腫瘤EMT過(guò)程中也起著重要作用[20]。其機(jī)制主要是通過(guò)Smad依賴通路[21]和非Smad依賴通路[22]完成的。

2 骨肉瘤簡(jiǎn)介

2.1 骨肉瘤的概念 骨肉瘤是一種最常見(jiàn)的惡性程度較高的原發(fā)性骨腫瘤，好發(fā)于長(zhǎng)管狀骨干骺端，如脛骨近端、股骨遠(yuǎn)端、肱骨近端及腓骨近端。大部分骨肉瘤為溶骨性，另外一些為成骨性腫瘤。組織學(xué)中，骨肉瘤細(xì)胞會(huì)直接成骨，并且產(chǎn)生骨基質(zhì)。骨肉瘤會(huì)在髓腔內(nèi)部和骨皮質(zhì)出現(xiàn)浸潤(rùn)性擴(kuò)散。該腫瘤中會(huì)出現(xiàn)增生的骨組織、軟骨及纖維組織，發(fā)病率在骨原發(fā)性腫瘤中居第2位，占原發(fā)性惡性骨腫瘤的34%，是青少年和年輕成年人最常見(jiàn)的五大惡性腫瘤之一[23]。除此之外，骨肉瘤還具有很強(qiáng)的轉(zhuǎn)移性，血行轉(zhuǎn)移較早出現(xiàn)，多數(shù)骨肉瘤患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)生了肺或者其他器官的轉(zhuǎn)移，由于轉(zhuǎn)移性強(qiáng)，造成了骨肉瘤患者病死率比其他惡性腫瘤高的現(xiàn)象[24]。

2.2 骨肉瘤的相關(guān)調(diào)控 骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞周期、凋亡機(jī)制等相關(guān)，而骨肉瘤的轉(zhuǎn)移性與骨肉瘤相關(guān)基因遠(yuǎn)處器官表達(dá)、骨肉瘤細(xì)胞的侵襲運(yùn)動(dòng)及轉(zhuǎn)移等因素相關(guān)。近期的國(guó)內(nèi)外研究表明，多條通路、多數(shù)基因或其表達(dá)的蛋白與骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，如端粒酶、微RNA(microRNA，miRNA)126、b4整聯(lián)蛋白、Cyr61、miR-34a、miR-17-92、miR-145、CXCR4、CD133等[25-27]。研究表明，EMT與骨肉瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性[28]。

3 EMT與骨肉瘤的相關(guān)性

Yu等[29]認(rèn)為，EMT是轉(zhuǎn)移的上皮衍生性的一個(gè)相關(guān)步驟，但在骨肉瘤這樣的間質(zhì)性組織癌癥中的作用還是不得而知的。在EMT的作用下，癌癥干細(xì)胞生長(zhǎng)得很快，端粒酶在正常干細(xì)胞和一些惡性腫瘤中有維持的作用。近期研究表明，端粒酶活性的異質(zhì)性存在于獨(dú)立的骨肉瘤細(xì)胞中[30]。人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)啟動(dòng)子區(qū)受體依賴體外MG63的骨肉瘤細(xì)胞中的端粒酶活性，并且把hTRET的啟動(dòng)子區(qū)分類為T(mén)ELpos 和TELneg亞核區(qū)兩種；TELpos的細(xì)胞出現(xiàn)波形蛋白的高表達(dá)，此基因?yàn)镋MT相關(guān)基因，并且通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)、蛋白質(zhì)印跡法分析發(fā)現(xiàn)此基因會(huì)顯著促進(jìn)TELpos細(xì)胞的生長(zhǎng)；通過(guò)體外侵襲實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TELpos細(xì)胞侵襲性很強(qiáng)[31]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，EMT與間質(zhì)源性骨肉瘤相關(guān)，這也使端粒酶與EMT具有相關(guān)性。因此，EMT與骨肉瘤的轉(zhuǎn)移性具有一定的關(guān)系。Shang等[32]認(rèn)為，T細(xì)胞免疫球蛋白的信號(hào)可以積極調(diào)控肉瘤的發(fā)生、發(fā)展，研究中通過(guò)對(duì)9例骨肉瘤患者組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)法監(jiān)測(cè)T細(xì)胞免疫球蛋白的表達(dá)，并且顯性的通過(guò)二次免疫熒光來(lái)染色；免疫組織化學(xué)顯示，只有TIM-3在腫瘤標(biāo)本中表達(dá)，并且定位在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和胞膜；二次免疫熒光染色證實(shí)，TIM-3在所有細(xì)胞中均有表達(dá)(包括CD68+、巨噬細(xì)胞、CD31+、內(nèi)皮細(xì)胞、CK-18+上皮細(xì)胞及PCNA+腫瘤細(xì)胞)。在肉瘤中，TIM-3的表達(dá)和EMT的相關(guān)因子具有相關(guān)性，如波形蛋白、Slug、Snail和Smad。這些結(jié)果表明,TIM-3的目標(biāo)腫瘤細(xì)胞會(huì)增強(qiáng)EMT的發(fā)生，也會(huì)增強(qiáng)腫瘤的惡性程度和轉(zhuǎn)移能力。Ishikawa等[33]認(rèn)為，EMT會(huì)增強(qiáng)癌細(xì)胞的惡性程度，其中包括轉(zhuǎn)移的能力。但是，EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子已經(jīng)成為惡性上皮細(xì)胞腫瘤發(fā)展的重要因素，他們?cè)陂g質(zhì)腫瘤的作用還屬于未知狀態(tài)。Twist2基因在人骨肉瘤中為低表達(dá)，而在鼠骨肉瘤中表達(dá)相反；在體外，鼠類骨肉瘤細(xì)胞中過(guò)高的Twist2表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制細(xì)胞生長(zhǎng)現(xiàn)象；在體內(nèi)也會(huì)出現(xiàn)顯著地抑制腫瘤形成[34]。在骨肉瘤細(xì)胞中，剔除Twist2基因，導(dǎo)入體內(nèi)會(huì)促進(jìn)腫瘤的形成，表明Twist2在骨肉瘤細(xì)胞中是作為抑癌基因存在的，然而，Twist2減少了抑癌基因fibulin-5的表達(dá)[35]。在小鼠骨肉瘤細(xì)胞中，過(guò)度表達(dá)Twist2抑制了MMP-9的表達(dá)，同時(shí)也只抑制對(duì)胚胎纖維母細(xì)胞的侵襲性；在腫瘤組織中，Twist2的表達(dá)也會(huì)抑制MMP-9的表達(dá)[36]。因此，人骨肉細(xì)胞中的Twist2表達(dá)較低，從而促進(jìn)了EMT的過(guò)程，因此也會(huì)促進(jìn)骨肉瘤的轉(zhuǎn)移的發(fā)生。Sharili等[37]認(rèn)為，Snail2是上皮性惡性腫瘤發(fā)生的介質(zhì)，可促進(jìn)EMT的過(guò)程，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。但是，由于骨肉瘤為間質(zhì)腫瘤，所以對(duì)骨肉瘤來(lái)說(shuō)可能并不需要EMT的過(guò)程。Snail2在間質(zhì)性腫瘤中的作用還處于未知狀態(tài)，通過(guò)剔除和過(guò)表達(dá)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Snail2調(diào)節(jié)骨肉瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，剔除Snail2會(huì)顯著減低能動(dòng)性，重構(gòu)肌動(dòng)蛋白組成的細(xì)胞骨架，并且失去細(xì)胞前突，從而負(fù)向調(diào)節(jié)腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移[37]。過(guò)表達(dá)促進(jìn)其能動(dòng)性，促進(jìn)肌動(dòng)蛋白豐富的細(xì)胞前突，在減少黏附性分子OB-鈣黏蛋白的同時(shí)，改變了一些非經(jīng)典Wnt通路中的構(gòu)成，促進(jìn)其轉(zhuǎn)移和侵襲的發(fā)生[38]。因此，Snail2可能會(huì)成為骨肉瘤臨床上潛在的治療目標(biāo)基因。就此來(lái)說(shuō)，Snail2基因與EMT過(guò)程相關(guān)，Wnt通路中也存在與骨肉瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因。因此，Snail2與骨肉瘤的轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性。Poudel等[39]認(rèn)為，Ⅰ型膠原在U2OS細(xì)胞的形態(tài)學(xué)、黏附性、增殖和侵襲能力及膠原處理后細(xì)胞中細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)通路的反應(yīng)中起作用；Ⅰ型膠原會(huì)在U2OS細(xì)胞中引起EMT過(guò)程的出現(xiàn)，與未用膠原處理過(guò)培養(yǎng)瓶中的細(xì)胞相比，膠原處理過(guò)并且與EMT過(guò)程相關(guān)的培養(yǎng)瓶中細(xì)胞出現(xiàn)擴(kuò)散現(xiàn)象，表明Ⅰ型膠原會(huì)促進(jìn)U2OS細(xì)胞的增殖；PD98059處理后，降低了膠原MMP-9的表達(dá)，也減少了膠原處理后培養(yǎng)瓶里U2OS的現(xiàn)象。U2OS細(xì)胞為骨肉瘤細(xì)胞的一種，因此，Ⅰ型膠原與EMT均與骨肉瘤的轉(zhuǎn)移性相關(guān)聯(lián)。

4 小 結(jié)

隨著醫(yī)療水平的提高及分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移機(jī)制越來(lái)越明確。臨床上關(guān)于骨肉瘤的治療思路及方法也會(huì)不斷地進(jìn)步。通過(guò)對(duì)EMT與骨肉瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性的討論，發(fā)現(xiàn)骨肉瘤轉(zhuǎn)移性與多種因素相關(guān)，而EMT即是其中的一種機(jī)制。EMT可能會(huì)成為未來(lái)抑制骨肉瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)新的靶點(diǎn)，但仍需進(jìn)一步研究。而對(duì)EMT與骨肉瘤轉(zhuǎn)移性的具體因素的研究，將是未來(lái)研究領(lǐng)域的主要方向和目標(biāo)。

[1] Thiery JP,Acloque H,Huang RY,etal.Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease[J].Cell，2009，139(5):871-890.

[2] Kalluri R,Weinberg RA.The basics of epithelial-mesenchymal transition[J].J Clin Invest，2009，119(6):1420-1428.

[3] Huang G,Nishimoto K,Zhou Z,etal.miR-20a encoded by the miR-17-92 cluster increases the metastatic potential of osteosarcoma cells by regulating Fas expression[J].Cancer Res，2012，72(4):908-916.

[4] Gordon N,Koshkina NV,Jia SF,etal.Corruption of the Fas pathway delays the pulmonary clearance of murine osteosarcoma cells,enhances their metastatic potential,and reduces the effect of aerosol gemcitabine[J].Clin Cancer Res，2007，13 (15 Pt 1):4503-4510.

[5] Koshkina NV,Khanna C,Mendoza A,etal.Fas-negative osteosarcoma tumor cells are selected during metastasis to the lungs:the role of the Fas pathway in the metastatic process of osteosarcoma[J].Mol Cancer Res，2007，5(10):991-999.

[6] Greenburg G,Hay ED.Epithelia suspended in collagen gels can lose polarity and express characteristics of migrating mesenchymal cells[J].J Cell Biol, 1982,95(1):333-339.

[7] Liu Y.New insights into epithelial-mesenchymal transition in kidney fibrosis[J].J Am Soc Nephrol，2010，21(2):212-222.

[8] López-Novoa JM,Nieto MA.Inflammation and EMT:an alliance towards organ fibrosis and cancer progression[J].EMBO Mol Med，2009，1(6/7):303-314.

[9] Savagner P.The epithelial-mesenchymal transition (EMT) phenomenon[J].Ann Oncol，2010，21(Suppl 7):89-92.

[10] Brabletz T.EMT and MET in metastasis:where are the cancer stem cells[J].Cancer Cell,2012,22(6):699-701.

[11] De Craene B,Berx G.Regulatory networks defining EMT during cancer initiation and progression[J].Nat Rev Cancer,2013,13(2):97-110.

[12] Jain S,Singhal S,Lee P,etal.Molecular genetics of hepatocellular neoplasia[J].Am J Transl Res，2010，2(1):105-118

[13] Deka J,Wiedemann N,Anderle P,etal.Bcl9/Bcl9l are critical for Wnt-mediated regulation of stem cell traits in colon epithelium and adenocarcinomas[J].Cancer Res，2010，70(16):6619-6628.

[14] Hlubek F,Spaderna S,Schmalhofer O,etal.Wnt/FZD signaling and colorectal cancer morphogenesis[J].Front Biosci，2007，12:458-470.

[15] Brabletz T,Hlubek F,Spaderna S,etal.Invasion and metastasis in colorectal cancer:epithelial-mesenchymal transition,mesenchymal-epithelial transition,stem cells and beta-catenin[J].Cells Tissues Organs，2005，179(1/2):56-65.

[16] Alkatout I,Wiedermann M,Bauer M,etal.Transcription factors associated with epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cells in the tumor centre and margin of invasive breast cancer[J].Exp Mol Pathol,2013,94(1):168-173.

[17] Kurayoshi M,Oue N,Yamamoto H,etal.Expression of Wnt-5a is correlated with aggressiveness of gastric cancer by stimulating cell migration and invasion[J].Cancer Res，2006，66(21):10439-

10448.

[18] Su HY,Lai HC,Lin YW,etal.Epigenetic silencing of SFRP5 is related to malignant phenotype and chemoresistance of ovarian cancer through Wnt signaling pathway[J].Int J Cancer，2010，127(3):555-567.

[19] Mercado-Pimentel ME,Runyan RB.Multiple transforming growth factor-beta isoforms and receptors function during epithelial-mesenchymal cell transformation in the embryonic heart[J].Cells Tissues Organs，2007，185(1/3):146-156.

[20] Lei W,Zhang K,Pan X,etal.Histone deacetylase 1 is required for transforming growth factorbeta1-induced epithelial-mesenchymal transition[J].Int J Biochem Cell Biol，2010，42(9):1489-1497.

[21] Watanabe Y,Itoh S,Goto T,etal.TMEPAI,a transmembrane TGF-beta-inducible rotein,sequesters Smad proteins from active participation in TGF-beta signaling[J].Mol Cell，2010，37(1):123-

134.

[22] Pino MS,Kikuchi H,Zeng M,etal.Epithelial to mesenchymal transition is impaired in colon cancer cells with microsatellite instability[J].Gastroenterology，2010，138(4):1406-1417.

[23] Ferrari S,Palmerini E.Adjuvant combination chemotherapy for osteogenic sarcoma[J].Curr Opin Oncol,2007,19(4):341-346.

[24] Wan X,Kim SY,Guenther LM,etal.Beta4 integrin promotes osteosarcoma metastasis and interacts with ezrin[J].Oncogene，2009,28(38):3401-3411.

[25] Yan K,Gao J,Yang T,etal.MicroRNA-34a inhibits the proliferation and metastasis of osteosarcoma cells both in vitro an in vivo[J].PLoS One，2012,7(3):e33778.

[26] He A,Qi W,Huang Y,etal.CD133 expression predicts lung metastasis and poor prognosis in osteosarcoma patients:A clinical and experimental study[J].Exp Ther Med，2012,4(3):435-441.

[27] Fromigue O,Hamidouche Z,Vaudin P,etal.CYR61 downregulation reduces osteosarcoma cell incasion,migration,and metastasis[J].J Bone Miner Res，2011,26(7):1533-1542.

[28] Eppert K,Wunder JS,Aneliunas V,etal.von Willebrand factor expression in osteosarcoma metastasis[J].Mod Pathol，2005,18(3):388-397.

[29] Yu L,Liu S，Guo W,etal.hTERT promoter activity identifies osteosarcoma cells with increased EMT characteristics[J].Oncol Lett，2014,7(1):239-244.

[30] Tan Y,Tan L,Huang S,etal.Content Determination of Active Component in Huangqi Yinyanghuo Group and Its Effects on hTERT and Bcl-2 Protein in Osteosarcoma[J].J Anal Methods Chem，2014，2014:769350.

[31] Shi YA,Zhao Q,Zhang LH,etal.Knockdown of hTERT by siRNA inhibits cervical cancer cell growth in vitro and in vivo[J].Int J Oncol，2014，45(3):1216-1224.

[32] Shang Y,Li Z,Li H,etal.TIM-3 expression in human osteosarcoma:Correlation with the expression of epithelial-mesenchymal transiton-specific biomarkers[J].Oncol Lett，2013,6(2):490-494.

[33] Ishikawa T,Shimizu T,Ueki A,etal.Twist2 functions as a tumor suppressor in murine osteosarcoma cells[J].Cancer Sci，2013,104(7):880-888.

[34] Tamura M,Noda M.Identification of DERMO-1 as a member of helix-loop-helix type transcription factors expressed in osteoblastic cells[J].J Cell Biochem，1999，72(2):167-176.

[35] Mao Y,Xu J,Li Z,etal.The role of nuclear β-catenin accumulation in the Twist2-induced ovarian cancer EMT[J].PLoS One，2013，8(11):e78200.

[36] Amatangelo MD,Goodyear S,Varma D,etal.c-Myc expression and MEK1-induced Erk2 nuclear localization are required for TGF-beta induced epithelial-mesenchymal transition and invasion in prostate cancer[J].Carcinogenesis，2012，33(10):1965-1975.

[37] Sharili AS,Allen S,Smith K,etal.Snail2 promotes oseosarcoma cell motility through remodelling of the actin cytoskeleton and regulates tumor development[J].Cancer Lett，2013,333(2):170-

179.

[38] Kaufhold S,Bonavida B.Central role of Snail1 in the regulation of EMT and resistance in cancer:a target for therapeutic intervention[J].J Exp Clin Cancer Res，2014，33:62.

[39] Poudel B,Kim DK,Ki HH,etal.Downregulation of ERK signaling impairs U2OS osteosarcoma cell migration in collagen matrix by suppressing MMP9 production[J].Oncol Lett，2014,7(1):215-218.

Relationship between EMT and Metastasis of Osteosarcoma

CHONGYang1,LIGuo-jun1,ZHANGShi-qian1,SHAOMing1，YANGYan-mei2.

(1.DepartmentofOrthopedics,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin150001,China； 2.TumorResearchInstituteofHarbinMedicalUniversity，Harbin150001，China)

Epithelial-mesenchymal transiton (EMT) is a procedure of epithelial cells turning into mesenchymal cells.EMT can enhance the invasive and metastatic abilities of cancer cells.Previous studies showed us that EMT can influence many genes and paths to influence the invasion and metastasis of tumors.Besides,EMT is also associated with some enzymes of cell cycle.Osteosarcoma is one of the bone tumors with strong metastasis.The relationship between EMT and osteosarcoma′s metastasis is little known so far.Here focuses on the correlation between EMT and osteosarcoma′s meatstasis,with the hope to provide new ideas to inhibit the metastasis of osteosacoma.

Osteosarcoma; Epithelial mesenchymal transition; Metastasis

R738.1

A

1006-2084(2015)12-2185-04

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.027

2014-10-10

2014-12-12 編輯：鄭雪