載脂蛋白E基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的研究進(jìn)展

陳麗霞(綜述)，石正洪(審校)

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州730000)

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載脂蛋白E基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的研究進(jìn)展

陳麗霞1△(綜述)，石正洪2※(審校)

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州730000)

載脂蛋白E(apoE)在體內(nèi)具有重要生物學(xué)功能，其基因多態(tài)性會(huì)引起apoE結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生改變。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的研究結(jié)論并不統(tǒng)一，仍需大樣本多中心的病例對(duì)照研究進(jìn)一步探索。此外，對(duì)于apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的內(nèi)部機(jī)制研究仍未完善，聯(lián)合應(yīng)用基因組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)也許可為闡釋apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中關(guān)聯(lián)的分子生物學(xué)機(jī)制提供支持。

缺血性腦卒中；載脂蛋白E；基因多態(tài)性

腦卒中產(chǎn)生的全球疾病負(fù)擔(dān)與日俱增[1]，目前在我國(guó)腦卒中呈現(xiàn)高發(fā)病率、高致殘率、高病死率及高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，而其中近75%的則是缺血性腦卒中[2]。對(duì)腦卒中的一級(jí)預(yù)防，除針對(duì)人群血糖、血脂、血壓以及生活方式等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的干預(yù)，隨著臨床檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，基因篩查也將為危險(xiǎn)人群的篩查提供幫助。目前，針對(duì)缺血性腦卒中多基因遺傳的研究主要聚焦在基因多態(tài)性與疾病關(guān)系的分析上[3]。大量的候選基因已被人們廣泛探究，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、脂質(zhì)代謝系統(tǒng)、凝血相關(guān)系統(tǒng)、同型半胱氨酸代謝系統(tǒng)以及血管生成相關(guān)蛋白系統(tǒng)等[4-6]。脂代謝相關(guān)基因是經(jīng)典的候選基因，而載脂蛋白E(apolipoprotein E, apoE)則是其中之一。現(xiàn)對(duì)apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 apoE及其基因多態(tài)性概述

apoE被人們認(rèn)識(shí)已經(jīng)40多年，1993年開始，對(duì)阿爾茨海默病的預(yù)測(cè)作用使這個(gè)載脂蛋白成為焦點(diǎn)[7]。研究表明，apoE與人類的血脂水平、動(dòng)脈粥樣硬化以及心腦血管疾病相關(guān)[8-9]。apoE是一個(gè)由299個(gè)氨基酸組成的生物學(xué)功能多樣的血清糖蛋白, 相對(duì)分子質(zhì)量為35 000，主要由肝臟產(chǎn)生，腦、脾臟、腎臟、性腺、腎上腺以及巨噬細(xì)胞也可以合成。apoE存在于乳糜微粒、極低密度脂蛋白、中等密度脂蛋白和部分高密度脂蛋白中,作為低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor, LDLR)及相關(guān)蛋白的配體而在脂蛋白代謝中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)在不同的脂質(zhì)體或者組織中，成熟的apoE蛋白質(zhì)會(huì)呈現(xiàn)不同程度的唾液酸化作用，由此首次提出apoE變構(gòu)體的假設(shè)[10]。

apoE基因位于第19號(hào)染色體1區(qū)3帶2亞帶(19q13.2)，跨越3597個(gè)核苷酸，包括4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，其有3個(gè)等位基因(ε2、ε3、ε4)，6種不同的基因型(ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4、ε4/ε4)[11]。自然人群中，等位基因ε3分布頻率最高，apoEε3/ε3型分布約70%。apoE等位基因的變異產(chǎn)生了3種亞型，即apoE2、E3、E4。這3種亞型的分子基礎(chǔ)是半胱氨酸-精氨酸的替換：apoE3僅在112位有1個(gè)半胱氨酸，158位是精氨酸；apoE2在112及158位均為半胱氨酸；而apoE4在兩個(gè)位置均為精氨酸。

2 apoE的結(jié)構(gòu)

apoE在未結(jié)合脂質(zhì)的狀態(tài)下，由兩個(gè)單獨(dú)的結(jié)構(gòu)域組成，分別是1～191位氨基酸(22 000)及216～299位氨基酸(10 000)，其N端的結(jié)構(gòu)域是一個(gè)細(xì)長(zhǎng)的四螺旋束[12]，而C端結(jié)構(gòu)域是一個(gè)高度α螺旋結(jié)構(gòu)[13]。每個(gè)結(jié)構(gòu)域都具有特定的功能。LDLR結(jié)合區(qū)域則定位在第4個(gè)螺旋束上，此區(qū)域富含賴氨酸和精氨酸的殘基，并且這些堿性殘基不參與鹽橋的構(gòu)建，而是暴露在溶劑中，故可在受體結(jié)合域附近形成正電荷環(huán)境，這被認(rèn)為是與LDLR的配體結(jié)合域中的酸性殘基發(fā)生相互作用的區(qū)域[14]。apoE的受體結(jié)合活性依賴于172位的精氨酸，這個(gè)位置定位在連接兩個(gè)結(jié)構(gòu)域的鉸鏈區(qū)[15]。未結(jié)合脂質(zhì)的游離apoE單體不能與LDLR結(jié)合，而apoE結(jié)合脂蛋白的主要位置定位在C端的244～272位置，這個(gè)結(jié)合域是一個(gè)兩性的α-螺旋結(jié)構(gòu)，它的功能是促進(jìn)脂質(zhì)結(jié)合狀態(tài)與游離狀態(tài)的逆向轉(zhuǎn)換[14]。

3 apoE的功能

apoE作為L(zhǎng)DLR的配體介導(dǎo)脂蛋白的代謝，其多態(tài)性會(huì)影響個(gè)體的血脂水平，并且會(huì)影響一系列脂質(zhì)異常疾病的發(fā)生。除此之外，apoE還參與免疫調(diào)節(jié)，神經(jīng)再生，以及對(duì)部分脂肪酶(肝脂酶，脂蛋白脂肪酶以及卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶)的激活等[10]。

3.1 apoE調(diào)節(jié)血脂水平 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能有密切的聯(lián)系，apoE三個(gè)不同等位基因產(chǎn)物的分子差別主要表現(xiàn)在112位與158位氨基酸的不同，而這兩個(gè)位置正是處在N端的結(jié)構(gòu)域內(nèi)，因此結(jié)構(gòu)的差異導(dǎo)致不同亞型對(duì)于LDLR具有不同的親和力。此外，蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)域之間的相互作用還會(huì)導(dǎo)致apoE亞型在結(jié)合脂蛋白的能力方面出現(xiàn)差異。

apoE3與apoE4對(duì)LDLR具有相同的高度親和力，然而apoE2的親和力卻較apoE3和apoE4弱[16]。因此，apoE2會(huì)導(dǎo)致Ⅲ型高脂血癥(表現(xiàn)為乳糜微粒殘粒和極低密度脂蛋白殘粒的增加，血漿中膽固醇及三酰甘油升高)及心血管疾病的發(fā)生[17]。但是,對(duì)于大多數(shù)的apoEε2/ε2純合子人群，其體內(nèi)膽固醇并不升高，相反卻是低于正常水平，并且低密度脂蛋白水平也較低。這是因?yàn)橥庠葱缘哪懝檀歼M(jìn)入肝臟需要通過apoE的介導(dǎo)作用，而含有apoE2的脂蛋白會(huì)延遲此代謝過程，此時(shí)機(jī)體會(huì)代償性地上調(diào)LDLR表達(dá)，使肝臟攝取低密度脂蛋白增加，因此表現(xiàn)出外周血中低密度脂蛋白的降低。此外，中間密度脂蛋白向低密度脂蛋白轉(zhuǎn)換的延遲也許是apoEε2/ε2純合子人群血漿表現(xiàn)低水平低密度脂蛋白的另一個(gè)原因[18]。一個(gè)相似但是完全相反的機(jī)制也許正是apoEε4等位基因?qū)е赂吣懝檀佳Y的原因。apoE2的這種復(fù)雜的雙重作用，仍然有待深入探究。

由于apoE三種亞型的分子結(jié)構(gòu)中半胱氨酸-精氨酸的替換差異，從而引起蛋白質(zhì)功能差異，表現(xiàn)為apoE4可以選擇性地與三酰甘油豐富的脂蛋白結(jié)合，例如極低密度脂蛋白，而apoE2和apoE3卻傾向于結(jié)合高密度脂蛋白。血漿中apoE4對(duì)極低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)清除作用強(qiáng)于apoE3，這會(huì)導(dǎo)致前者體內(nèi)LDLR的下調(diào)[19]。而最終結(jié)果是apoE4引起體內(nèi)脂質(zhì)水平的增高。最近的一項(xiàng)研究也證實(shí)[20]，正是由于apoE4與apoE3在分子結(jié)構(gòu)上的差異，apoE4相對(duì)于apoE3擁有較強(qiáng)的脂質(zhì)結(jié)合能力，而機(jī)體的代償機(jī)制與此效應(yīng)疊加后，最終反而減弱了apoEε4等位基因攜帶者體內(nèi)極低密度脂蛋白殘粒從血漿中清除的能力，并且降低極低密度脂蛋白表面元件向高密度脂蛋白池的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致促粥樣硬化脂蛋白的增加，即極低密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值增高。

3.2 apoE在大腦中的作用 大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞可以合成分泌apoE，而這個(gè)過程受到各種應(yīng)激刺激的影響，包括年齡、氧化應(yīng)激、創(chuàng)傷、β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein, Aβ)的累積以及缺血[21]。在腦內(nèi)，apoE的常見受體有4類，分別是極低密度脂蛋白受體、apoE受體、LDLR以及LDLR相關(guān)蛋白[22]，其中apoE受體被認(rèn)為是介導(dǎo)細(xì)胞外Aβ清除的主要受體。學(xué)者對(duì)apoE基因缺陷小鼠體外給予人工合成apoE后發(fā)現(xiàn)，小鼠的學(xué)習(xí)能力有所提高，證明apoE在神經(jīng)細(xì)胞的損傷修復(fù)、突觸結(jié)構(gòu)維持、營(yíng)養(yǎng)支持方面發(fā)揮作用[23]。有研究證明，在神經(jīng)受損后，apoE表達(dá)增加，并且可以促進(jìn)神經(jīng)突起的生長(zhǎng)，在體內(nèi)外研究中均是如此，并且apoE3比apoE2和apoE4表現(xiàn)出更加明顯的促進(jìn)出芽能力[24-26]。對(duì)apoE4轉(zhuǎn)基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)[27]，apoE4比apoE3更易于發(fā)生神經(jīng)特異性的水解切割作用，切割產(chǎn)物為apoE4 C端的部分片段，而其具有神經(jīng)毒性。James等[28]使用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對(duì)apoE轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生缺血損傷前后的線粒體進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在不同的apoE基因型小鼠中，線粒體蛋白表達(dá)存在差異。這為apoE基因型與缺血性腦卒中相關(guān)性的線粒體機(jī)制提供證據(jù)。一項(xiàng)對(duì)apoE基因多態(tài)性與正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)[29]，apoEε4等位基因攜帶者比非攜帶者腦血流量明顯下降，并且這些區(qū)域主要位于額葉、頂葉以及顳葉皮質(zhì)，這不僅與阿爾茨海默病的發(fā)生有關(guān)，并且可能與缺血性腦卒中的易患性相關(guān)。

4 缺血性腦卒中與apoE基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)

目前對(duì)apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的研究無統(tǒng)一結(jié)論。不同地域、人種、實(shí)驗(yàn)操作以及疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)都會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。一項(xiàng)關(guān)于apoE基因多態(tài)性與腦卒中關(guān)系的Meta分析表明，apoEε4等位基因是缺血性腦卒中發(fā)生的易患基因，相較于白種人，這種相關(guān)性在亞洲人群中表現(xiàn)更加明顯[30]。

年齡也許會(huì)對(duì)apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中之間的關(guān)系造成影響，即不同的年齡水平，apoE基因多態(tài)性對(duì)大腦代謝產(chǎn)生的影響可能不同。在一項(xiàng)對(duì)358 例60歲以下患有缺血性腦血管病的白種人人群的研究中發(fā)現(xiàn)，apoEε4等位基因與疾病沒有明顯的關(guān)系[31]。一項(xiàng)對(duì)13例圍生期缺血性腦卒中患兒的研究發(fā)現(xiàn)，圍生期缺血性腦卒中患兒攜帶apoEε4等位基因的比例較高[32]。圍生期缺血性腦卒中的發(fā)病率比兒童期缺血性腦卒中高出17倍，與成人大血管卒中的年發(fā)生率持平[33-34]。因此，盡管試驗(yàn)樣本量較少，但是這一結(jié)論仍然值得繼續(xù)探究驗(yàn)證，為圍生期缺血性腦卒中的早期干預(yù)提供基因指導(dǎo)。

腦血管疾病侵犯大腦額葉、顳葉以及邊緣系統(tǒng)后，可能會(huì)引起記憶、注意、執(zhí)行功能和語(yǔ)言等高級(jí)認(rèn)知功能的受損，形成血管性癡呆。研究者對(duì)apoE基因多態(tài)性是否在腦血管疾病與血管性癡呆的聯(lián)系中起作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)攜帶apoEε4等位基因的患者暴露在血管危險(xiǎn)因素下會(huì)增加患血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[35]。因此apoE基因多態(tài)性不僅與急性腦血管病的發(fā)生有關(guān)，并且在腦血管疾病的預(yù)后中也扮演重要角色。

apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的內(nèi)部機(jī)制研究仍不夠充分。當(dāng)前，神經(jīng)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)進(jìn)展迅速，在臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域協(xié)助識(shí)別生物學(xué)通路，闡釋腦血管病病理生理學(xué)機(jī)制，并且對(duì)新型治療診斷技術(shù)的發(fā)展也大有幫助[36]。已有學(xué)者使用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對(duì)apoE血清亞型進(jìn)行鑒定，并且使用了臨床易得的血清樣本，更適于在臨床常規(guī)檢測(cè)以及實(shí)驗(yàn)室回顧性研究中開展[37]。盡管apoE基因在表達(dá)過程中各種修飾作用使基因組學(xué)的研究?jī)?yōu)于蛋白質(zhì)層面的分析，但是對(duì)apoE分子生物學(xué)通路的研究方面，神經(jīng)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)仍然占有優(yōu)勢(shì)。蛋白質(zhì)中豐富的肽單元在疾病的病因、診斷以及治療中發(fā)揮重要的作用，因此深入研究基因影響下的血漿蛋白質(zhì)組的變化對(duì)于評(píng)價(jià)疾病潛在的生物標(biāo)記以及治療藥物選擇具有重要意義[38]。

5 展 望

缺血性腦卒中是一個(gè)環(huán)境因素與遺傳因素共同作用的疾病，apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中的相關(guān)性仍需大量多中心大樣本的病理對(duì)照研究繼續(xù)探索。一方面不同地域人種中的研究有利于建立當(dāng)?shù)厝毖阅X卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)基因信息，另一方面，在不同年齡、性別及疾病亞型人群中的研究對(duì)于闡釋apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的內(nèi)部機(jī)制提供幫助。聯(lián)合使用基因組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)探索apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中關(guān)系的內(nèi)部機(jī)制將為進(jìn)一步深入闡釋缺血性腦卒中發(fā)生的分子生物學(xué)機(jī)制提供有力支持。

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Research Progress on the Relationship Between Gene Polymorphism of Apolipoprotein E and Ischemic Stroke

CHENLi-xia1,SHIZheng-hong2.

(1.theSecondClinicalMedicalCollegeofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China; 2.DepartmentofNeurology,theSecondHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China)

Apolipoprotein E(apoE) plays a vital role in the body.Its gene polymorphism can lead to the changes of structure and function of apoE.At present,studies worldwide have not achieved same conclusion of the relationship between gene polymorphism of apoE and ischemic stroke.Therefore multi center case-control studies with large samples are required for further verification.Moreover,the underlying biological mechanisms of the relationship between ischemic stroke and gene polymorphism of apoE have not been fully clarified so far.To apply the combination of genomics and proteomics technology may be conducive to study such molecular mechanisms.

Ischemic stroke； Apolipoprotein E； Polymorphism

R741.02

A

1006-2084(2015)12-2156-04

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.016

2014-07-21

2014-11-20 編輯：相丹峰