造血干細(xì)胞移植治療原發(fā)性免疫缺陷病

陳麗白(綜述)，吳學(xué)東(審校)

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院兒科，廣州 510515)

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造血干細(xì)胞移植治療原發(fā)性免疫缺陷病

陳麗白△(綜述)，吳學(xué)東※(審校)

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院兒科，廣州 510515)

原發(fā)性免疫缺陷病是不同基因缺陷引起免疫細(xì)胞或免疫分子缺陷，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下的疾病。造血干細(xì)胞移植(HSCT)是目前治療原發(fā)性免疫缺陷病的有效方法。HSCT來源不同，療效、預(yù)后存在不同的特點(diǎn)。該文就不同來源HSCT治療嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病、維斯科特-奧爾德里奇綜合征、高IgM綜合征、慢性肉芽腫病這四種原發(fā)性免疫缺陷病的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

造血干細(xì)胞移植;嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病;維斯科特-奧爾德里奇綜合征;高IgM綜合征;慢性肉芽腫病

原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease，PID)共同臨床表現(xiàn)為反復(fù)感染、易患自身免疫性疾病和惡性腫瘤。造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)是治愈多數(shù)細(xì)胞免疫缺陷疾病的有效方法。造血干細(xì)胞根據(jù)來源分為骨髓、臍帶血和外周血，供者來源有人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)相合同胞供者 (HLA-matched sibling donor,MSD)、HLA相合親緣供者 (HLA-matched related donor,MRD),HLA相合非親緣供者 (HLA-matched unrelated donor,MUD)、HLA不全相合親緣供者(HLA-mismatched related donor,MMRD)以及HLA半相合供者(haploidentical donor,HID)。不同來源造血干細(xì)胞的移植在治療效果、并發(fā)癥、遠(yuǎn)期預(yù)后方面存在不同的特點(diǎn)?，F(xiàn)就HSCT治療PID的研究進(jìn)展予以綜述。

1 HSCT治療嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病

嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病 (severe combined immunodeficiency disease,SCID)是由于分子缺陷嚴(yán)重影響到T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞或自然殺傷(natural killer,NK) 細(xì)胞的數(shù)量和功能，導(dǎo)致體液免疫、細(xì)胞免疫同時(shí)存在嚴(yán)重缺陷，是聯(lián)合免疫缺陷病中最嚴(yán)重的類型?；純撼錾鬅o癥狀期的時(shí)間很短，自然生存期通常只有1～2歲，故存在SCID患兒需急診移植的概念。

1.1 SCID的類型對(duì) HSCT 預(yù)后的影響 不同類型的SCID患兒移植后的療效存在差異。如T-B-NK-、T-B+NK-SCID由于T細(xì)胞、NK細(xì)胞缺如，移植過程中沒有宿主抗移植物作用，可不經(jīng)預(yù)處理，但易引起B(yǎng)細(xì)胞不能植入，CD34細(xì)胞分選有助于克服移植排斥，但可能影響B(tài)細(xì)胞免疫重建。T-B-NK+SCID患兒NK細(xì)胞易排斥移植物而造成植入失敗，因此移植前需接受一定強(qiáng)度的免疫抑制預(yù)處理。T-B-SCID患兒生存率不及T-B+SCID患兒，預(yù)處理方案完善顯著提高了B-患兒的近期生存率[1-2]。SCID中唯一能夠采用替代治療的是腺苷脫氨酶缺乏癥。Hassan等[3]研究顯示,腺苷脫氨酶缺乏癥患兒接受MSD、MUD、HID、MMRD的總體生存率分別為86%、67%、43%、29%，提示在缺乏MSD供體的情況下, 其他供者來源的HSCT治療效果并不優(yōu)于酶替代治療，且移植后患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥如智力發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙、聽力障礙發(fā)生率高。

1.2 MSD移植治療SCID 大部分SCID患者完全沒有排斥移植物的 T淋巴細(xì)胞, 所以即使不進(jìn)行預(yù)處理也能保證移植物的植入，避免了清髓藥物帶來的毒性反應(yīng)。但對(duì)于某些亞型, 如網(wǎng)狀細(xì)胞發(fā)育不全,常需要聯(lián)合使用清髓和免疫抑制劑進(jìn)行預(yù)處理,以確保迅速有效的植入。Gennery等[4]總結(jié)了歐洲699例HSCT治療SCID結(jié)果，MSD、MMRD、MUD三年生存率分別為90%、66%、69%。Railey等[5]報(bào)道16例MSD移植(1982～2008年)的長期生存率為100%。綜上所述，現(xiàn)MSD移植治療SCID生存率可達(dá)到90%以上，遠(yuǎn)期移植物抗宿主疾病、自身免疫性疾病、機(jī)會(huì)性感染發(fā)生率低，多數(shù)患者能擁有長期穩(wěn)定的免疫重建，生存率較高，是SCID患者最理想的治療方法。

1.3 MUD移植治療SCID 隨著移植物抗宿主疾病預(yù)防方案的不斷完善, MUD的長期生存率已接近MSD。Grunebaum等[6]報(bào)道MUD、MMRD骨髓移植患者長期生存率分別為80.5%、52.5%，T淋巴細(xì)胞功能的免疫重建率分別為94.7%、61.1%，但急性移植物抗宿主疾病發(fā)生率分別為73.1%、45.0%，間質(zhì)性肺炎發(fā)生率分別為35.0%、7.3%。Gaspar等[2]報(bào)道MUD、HID移植患者長期生存率分別為73%、54%，如果患者健康狀況穩(wěn)定并且積極預(yù)防感染,MUD可作為優(yōu)先考慮的供者來源。

1.4 HID移植治療SCID 并非每例患者都能找到HLA相合供者，有研究證明，無關(guān)HLA不全相合供者并不優(yōu)于HID供者移植的效果，且推遲SCID患者移植時(shí)間將增加感染的風(fēng)險(xiǎn)[7]。Railey等[5]報(bào)道145例HID移植治療SCID，患者均未接受預(yù)處理和移植物抗宿主疾病預(yù)防，其中28例患者進(jìn)行了多次移植，總體生存率為75%，移植后均未出現(xiàn)移植物抗宿主疾病，但58%的患者需移植后仍需靜脈輸注丙種球蛋白替代治療，原因可能與SCID 基因缺陷類型有關(guān)，白細(xì)胞介素7受體α鏈缺陷、重組激活基因缺陷、X連鎖SCID移植后需要靜脈輸注丙種球蛋白的比例分別為27%、83%、72%。Cipe等[8]報(bào)道15例HID移植治療SCID，移植中位年齡4個(gè)月，平均CD34+輸注數(shù)30.6×106/kg，67%的患者獲得了T淋巴細(xì)胞功能的免疫重建。

1.5 臍血移植治療SCID 近年，臍血已成為有效的造血干細(xì)胞的來源, Fernandes等[9]回顧性比較152例MMRD和59例無關(guān)臍血移植治療SCID，中位隨訪時(shí)間83個(gè)月；T淋巴細(xì)胞功能的免疫重建及5年總體生存率兩者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但大多數(shù)MMRD需多次移植。臍帶血移植可以允許存在1～2個(gè)HLA 位點(diǎn)不相合，但是2個(gè)以上HLA位點(diǎn)不合的生存率僅為35%，故2個(gè)以上HLA位點(diǎn)不合時(shí)應(yīng)避免行臍血移植；Ⅱ～Ⅳ度急性移植物抗宿主疾病發(fā)生率分別為34%、22%，慢性移植物抗宿主病發(fā)生率分別為22%、10%，無關(guān)臍血移植組移植物抗宿主病發(fā)生率高。

2 HSCT治療維斯科特-奧爾德里奇綜合征

維斯科特-奧爾德里奇綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome, WAS)又稱濕疹-血小板減少性紫癜-免疫缺陷綜合征, 臨床表現(xiàn)以血小板減少伴小血小板、濕疹、免疫缺陷三聯(lián)征及易患自身免疫性疾病和惡性腫瘤為特點(diǎn)，是一種罕見的X-連鎖隱性遺傳性免疫缺陷病。

2.1 MSD、MMRD移植治療 WAS MSD移植治療WAS無病生存率可達(dá)80%以上。2001年，F(xiàn)ilipovich等[10]總結(jié)170例WAS骨髓移植結(jié)果，包括55例MSD，移植后的5年存活率為87%(74%～93%)。Moratto等[11]報(bào)道194例接受HSCT的WAS患者，總生存率為84.0%，總體中位生存時(shí)間為76.8個(gè)月；2000年前后5年生存率、8年生存率分別為74.9%、73.4%和89.1%、83.3%；特別是MMRD組生存率從52.2% 上升為91.7%,移植排斥率為7%，22例患者觀察到Ⅱ度以上急性移植物抗宿主疾病，慢性移植物抗宿主疾病的發(fā)生率為11.3%、5.7%。

2.2 MUD移植治療 WAS MUD移植的效果稍差于MSD移植。西班牙方面總結(jié)了13例病情嚴(yán)重的WAS患者HSCT后長期療效， MUD 組有4例患者發(fā)生Ⅱ度以上的急性移植物抗宿主疾病，2例死于Ⅳ度急性移植物抗宿主疾病和器官衰竭，總生存率為69.2%[12]。歐洲移植合作組報(bào)道96例患者HSCT治療WAS，總生存率97%，總體7年無病生存率為75%，MSD的無病生存率為88%(78%～98%),移植2年后，7%的患者出現(xiàn)了慢性移植物抗宿主疾病[13]。Lee等[14]報(bào)道中國MSD 2例、MUD 2例、MMRD 5例，總生存率、無病生存率均為100%，自身免疫性疾病在MSD、MUD、MMRD發(fā)生率分別為11%、28%、26%。

2.3 HID移植治療 WAS 現(xiàn)階段半相合移植的結(jié)果還不是十分令人滿意。Friedrich等[15]分析了9例MSD、15例MUD、15例HID移植，總生存率為90%，其中源自父母HID移植生存率只有50%，MUD組有2例患者死于慢性移植物抗宿主疾病及間質(zhì)性肺炎，HID組8例患者死于感染、移植排斥、免疫重建延遲及慢性移植物抗宿主疾病。Mahlaoui等[16]報(bào)道，22例HSCT治療伴自身免疫性疾病或惡性疾病的WAS，其中1例MSD、1例MRD、12例HID、7例MUD、1例MMRD，中位隨訪時(shí)間7年，17例存活，2例HID進(jìn)行了二次移植，后遺癥包括4例患者出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張、慢性肺疾病，5例出現(xiàn)癲癇，7例存在雙側(cè)痙攣性癱瘓和單側(cè)血管炎引起的失明。

2.4 臍血移植治療WAS Ochs等[17]報(bào)道65例WAS 患兒接受無關(guān)臍血移植與同期113例接受 MUD骨髓移植的WAS患兒移植結(jié)果的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Morio等[18]報(bào)道23例WAS患兒接受無關(guān)臍血移植，患兒平均年齡14個(gè)月，HLA全相合或者1個(gè)位點(diǎn)不合，移植前主要采用白消安/環(huán)磷酰胺清髓預(yù)處理方案，環(huán)孢素預(yù)防移植物抗宿主疾病，5年生存率為82%。

3 HSCT治療高IgM 綜合征

高IgM綜合征又稱為Ig類別轉(zhuǎn)換重組缺陷，典型表現(xiàn)為IgG和 IgA水平降低或缺乏，IgM水平升高或正常，B淋巴細(xì)胞數(shù)正常。Gennery等[19]報(bào)道了歐洲8個(gè)國家的38例接受骨髓移植的高IgM綜合征病例，14例MSD移植、22例MUD移植和2例父母供者移植，主要采用白消安/環(huán)磷酰胺[加或不加抗胸腺細(xì)胞球蛋白(anti-thyroglobulin antibodies，ATG)]或氟達(dá)拉濱/美法侖/ATG預(yù)處理方案，移植后26例(68%) 存活，僅4例自體免疫重建成功，12例死亡，總體生存率為58%。死亡原因主要是嚴(yán)重的移植物抗宿主疾病、感染相關(guān)并發(fā)癥,6例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的隱孢子蟲感染和肝臟損害。移植前有肺部疾病和HLA不匹配、無關(guān)供者移植是導(dǎo)致移植存活率低的主要原因。Jasinska等[20]報(bào)道1例HID移植治愈X-連鎖高IgM綜合征(CD40LGY172C基因突變)，證明半相合外周造血干細(xì)胞也可以有效地糾正X-連鎖高IgM綜合征缺陷。

臍血移植治療IgM 綜合征的資料不多。Ziegner等[21]報(bào)道了第1例臍血移植治療X-連鎖高IgM綜合征。采用白消安/環(huán)磷酰胺/ATG清髓預(yù)處理方案和環(huán)孢素/甲潑尼龍預(yù)防移植物抗宿主疾病，隨訪2年，CD40L基因恢復(fù)正常穩(wěn)定表達(dá)。其后陸續(xù)有臍血移植成功治愈高IgM綜合征的報(bào)道，長期療效有待觀察[2,22]。

4 HSCT治療慢性肉芽腫病

慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease，CGD)是由于基因突變引起吞噬細(xì)胞還原型輔酶氧化酶復(fù)合物缺陷，導(dǎo)致吞噬細(xì)胞功能障礙。主要特征為反復(fù)嚴(yán)重的細(xì)菌和真菌感染炎癥反應(yīng)失調(diào)所致肉芽腫形成以及其他炎癥性疾病。從1973年第1例骨髓移植成功治療CGD后，HSCT顯示出對(duì)于傳統(tǒng)治療的巨大優(yōu)勢。Martinez等[23]報(bào)道11例移植治療慢性肉芽腫病，9例男性為X-連鎖CGD，2例常染色體隱性CGD，移植后MRD及MUD中性粒細(xì)胞恢復(fù)中位時(shí)間分別為16 d和18 d，僅4例出現(xiàn)Ⅰ度急性移植物抗宿主病，移植時(shí)間1～8年，均存活。?hlin等[24]報(bào)道6例MRD,5例MUD，3例臍血移植，大多數(shù)采用白消安/環(huán)磷酰胺(用或不用ATG、阿侖單抗)，1例臍血移植失敗，2例患者出現(xiàn)Ⅱ度急性移植物抗宿主疾病，1例患者出現(xiàn)Ⅱ度急性移植物抗宿主疾病，隨訪時(shí)間1～16年，移植成功的13例患者均取得良好的無病生存。歐洲[25]報(bào)道了使用白消安、氟達(dá)拉濱基礎(chǔ)上的非清髓預(yù)處理取得了良好的效果，白消安目標(biāo)劑量45～65 mg/(L·h)，21例MRD和35例MUD，中性粒細(xì)胞、血小板植入的中位時(shí)間分別為19、21 d。中位隨訪時(shí)間21個(gè)月，總生存率為93%,無事件生存率為89%。Kang等[26]報(bào)道11例HSCT治療慢性肉芽腫病，其中9例MUD、1例無關(guān)臍血、1例MUD移植，結(jié)果無關(guān)臍血移植失敗，2例分別發(fā)生Ⅰ度、Ⅱ度皮膚移植物抗宿主疾病，1例MUD死于腎衰竭，總生存率達(dá)到91%。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道無嚴(yán)重感染的患兒臍血移植或臍血聯(lián)合骨髓移植也取得了不錯(cuò)的效果[27-28]。

5 小 結(jié)

HSCT可重建造血及免疫功能，已成為根治原發(fā)性免疫缺陷病最有效的方法。一般來說，移植的優(yōu)先順序?yàn)椋篗SD，MUD，無關(guān)臍血移植，MMRD，HID。在具體的臨床實(shí)踐應(yīng)用中，需根據(jù)不同疾病、選擇不同的預(yù)處理方案，進(jìn)一步減少移植物抗宿主病的影響，加快免疫重建，減少移植相關(guān)并發(fā)癥，以獲得更好的預(yù)后及生存率。

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Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Primary Immunodeficiency Disease

CHENLi-bai,WUXue-dong.

(DepartmentofPediatrics,NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

Primary immunodeficiency diseases are a group of inherited disorders with genetic defects in immune cells or molecules,which result in weakened immunity.Hematopoietic stem cell transplantation(HSCT) is an effective therapy currently.There are different sources of HSCT,which have different characteristics in the aspect of therapeutic effect and prognosis.Here is to make a review of the progress of HSCT treatment for the four primary immunodeficiency diseases of severe combined immunodeficiency disease,Wiskott-Aldridge syndrome,hyper-IgM syndrome,and chronic granulomatous disease.

Hematopoietic stem cell transplantation; Severe combined immunodeficiency disease; Wiskott-Aldrich syndrome; Hyper-IgM syndrome; Chronic granulomatous disease

國家自然科學(xué)基金(81270632)

R593.2

A

1006-2084(2015)12-2117-04

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.003

2014-06-16

2014-12-17 編輯：孫洪芳