肺隱球菌病患者的用藥監(jiān)護(hù)及案例分析

高 杰，杭永付，謝 誠，朱建國

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 215006

肺隱球菌病患者的用藥監(jiān)護(hù)及案例分析

高 杰，杭永付，謝 誠，朱建國*

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 215006

1例男性肺隱球菌病采用兩性霉素B脂質(zhì)體、氟胞嘧啶、伏立康唑三聯(lián)抗菌治療后先后出現(xiàn)早搏和肌酐升高等不適。藥師建議調(diào)整滴速，停用兩性霉素B和氟胞嘧啶劑量減半等取得積極效果。此外建議伏立康唑、氟胞嘧啶分別在餐前和餐后服用，以避免高脂飲食對其吸收的影響，減少惡心嘔吐發(fā)生，患者依從性好。

肺隱球菌??；臨床藥師；用藥監(jiān)護(hù)

肺隱球菌病是一種由隱球菌引起的肺部真菌感染性疾病，好發(fā)于免疫功能低下者。近年來免疫功能正常的宿主發(fā)生肺隱球菌病的報(bào)道趨多，年發(fā)病率每百萬人4～9例，我國肺部真菌感染病原譜中隱球菌所占的比例越來越高[1]。筆者通過對HIV陰性重癥肺隱球菌病患者的監(jiān)護(hù)和分析，探討臨床藥師如何開展為肺隱球菌病患者的藥學(xué)服務(wù)。

1 肺隱球菌的治療策略

對HIV陰性重癥肺隱球菌病患者的治療，2010年《IDSA隱球菌病處理臨床實(shí)踐指南》[2]和2010年中國《隱球菌感染診治專家共識》[3]均指出，應(yīng)使用兩性霉素聯(lián)合氟胞嘧啶誘導(dǎo)治療至少4～8周，并應(yīng)用氟康唑鞏固治療至少12周。IDSA指南對不能耐受兩性霉素的患者建議氟康唑（800 mg·d-1，口服）聯(lián)合氟胞嘧啶（100 mg·kg-1·d-1，分4次口服），對沒有氟康唑或氟康唑禁忌的，可以使用伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑。

目前國內(nèi)外隱球菌病治療指南中，氟康唑是唑類抗真菌藥的首選藥物，而伏立康唑只是二線替代藥物，但伏立康唑在治療肺部的隱球菌病中存在一定的優(yōu)勢。全球多中心SENTRY項(xiàng)目研究唑類抗真菌藥物對2009年31株新生隱球菌的體外敏感性顯示：伏立康唑的最低抑菌濃度（MIC）為（0.06～

0.25）μg·mL-1，90%抑菌濃度（MIC90）為0.12 μg·mL-1，而氟康唑的MIC在（1.0～16.0）μg·mL-1，MIC90為8.0 μg·mL-1；2010年至2011年84株新生隱球菌的體外敏感性試驗(yàn)和上述結(jié)果類似[4-5]。可見伏立康唑?qū)π律[球菌的MIC指標(biāo)優(yōu)于氟康唑。此外，伏立康唑?qū)Ψ谓M織的聚集程度高于氟康唑：氟康唑在人肺組織的藥物濃度為（2.13～4.04）μg·g-1，是同期血中濃度的1.14～1.59倍[6]；而伏立康唑在人肺組織的藥物濃度可以達(dá)到（1.98～20.26）μg·g-1[7]，在健康人肺泡上皮細(xì)胞襯液和肺泡巨噬細(xì)胞中濃度分別為（10.1～48.3）μg·mL-1和（10.3～20.6）μg·mL-1，分別是同期血藥濃度的5.9～9.1倍和3.9～6.5倍[8]。

2 藥師參與用藥監(jiān)護(hù)

藥師對該疾病患者的用藥監(jiān)護(hù)主要體現(xiàn)在藥物使用的有效性、安全性、相互作用等；對出現(xiàn)肝腎功能不全的患者，注意劑量調(diào)整甚至改變治療藥物。

由于該類患者需長程用藥，藥師還應(yīng)對患者進(jìn)行用藥教育，制定隨訪計(jì)劃并實(shí)施，提高用藥依從性。

3 典型病例

3.1 病例資料

患者，男，58歲，大學(xué)體育教師，身高180 cm，體重81 kg。2013年11月3日因 “發(fā)現(xiàn)右肺病變10天”入我院治療，診斷為肺部感染、高血壓病?；颊呷朐汉笙群笥枰阅魃承?、伏立康唑、萬古霉素抗感染。治療過程中患者無明顯干濕性啰音，癥狀以發(fā)熱為主，最高38.8℃。明確隱球菌感染后以兩性霉素B+氟胞嘧啶+伏立康唑行三聯(lián)抗真菌治療，期間患者出現(xiàn)腎功能損害，藥師建議停用兩性霉素B、氟胞嘧啶劑量減半后，癥狀好轉(zhuǎn)，查體無異常體征，病情改善，于12月13日出院，居家繼續(xù)口服伏立康唑。

3.2 分析與討論

3.2.1 抗細(xì)菌治療分析 患者10月24日外院胸部CT提示右肺病灶，經(jīng)頭孢唑肟聯(lián)合阿奇霉素抗感染治療，11月3日復(fù)查胸部CT提示病灶增大，腫瘤標(biāo)志物無明顯異常，考慮感染可能性較大，轉(zhuǎn)入我院給予莫西沙星抗細(xì)菌治療。11月7日開始患者體溫多日超過38℃，結(jié)合患者在外院肛瘺處分泌物培養(yǎng)出糞腸球菌，不排除血行播散，11月9日加用萬古霉素抗感染治療，后因肺穿刺病理提示真菌性肉芽腫性炎，結(jié)合其他檢查結(jié)果，及時(shí)停用萬古霉素和莫西沙星，采取抗真菌針對性治療。

3.2.2 抗真菌治療分析 因外院檢查G試驗(yàn)陽性，入院后予伏立康唑抗真菌治療。11月13日肺穿刺病理提示真菌性肉芽腫性炎，11月18日隱球菌乳膠定性試驗(yàn)陽性，定量試驗(yàn)滴度高達(dá)640，肺部影像學(xué)出現(xiàn)周圍性空洞性改變。臨床診斷為肺隱球菌病，予兩性霉素B脂質(zhì)體、氟胞嘧啶聯(lián)合伏立康唑治療。

指南[2-3]指出，HIV陰性重癥肺隱球菌病的誘導(dǎo)治療應(yīng)使用兩性霉素聯(lián)合氟胞嘧啶，而該患者在誘導(dǎo)治療使用三聯(lián)藥物主要是考慮到兩性霉素B從小劑量增加到維持劑量需要一定的時(shí)間。沈銀忠等研究[9]顯示，伏立康唑+兩性霉素B+氟胞嘧啶三聯(lián)誘導(dǎo)治療方案，能有效降低艾滋病合并隱球菌腦膜炎患者腦脊液中隱球菌計(jì)數(shù)，快速緩解臨床癥狀，因此在兩性霉素B增量期間三聯(lián)用藥。該患者治療期間出現(xiàn)兩性霉素B相關(guān)性腎功能損害 （血尿素、肌酐水平升高），不能耐受兩性霉素B，同時(shí)伏立康唑在對新生隱球菌的MIC和肺組織濃度比氟康唑有一定的優(yōu)勢，并由于醫(yī)院無氟康唑，因此使用伏立康唑聯(lián)合氟胞嘧啶治療。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.3.1 有效性 患者治療期間無明顯咳嗽咳痰，肺部無明顯干濕性啰音，感染的主觀表現(xiàn)有發(fā)熱，客觀表現(xiàn)主要有血白細(xì)胞升高、C反應(yīng)蛋白 （CRP）升高、胸部影像學(xué)炎癥改變等?；颊呓?jīng)過抗隱球菌治療，體溫下降，血白細(xì)胞和CRP恢復(fù)正常，11月28日和12月12日兩次復(fù)查胸部CT顯示感染面積都較前縮小。

3.3.2 藥物安全性 患者使用的藥物對血細(xì)胞、血鉀、肝腎功能、心臟、視覺等影響相對比較大，因此安全性監(jiān)護(hù)主要是定期檢查血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)，對患者進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，同時(shí)為避免使用兩性霉素B時(shí)發(fā)生的輸液反應(yīng)，在用藥前給予地塞米松預(yù)處理，使用等滲葡萄糖溶液和使用深靜脈輸液，防止靜脈炎的發(fā)生。

11月16日患者出現(xiàn)一過性的幻視，自訴周圍有人走過的身影?？紤]是伏立康唑引起的精神癥狀，予心理安慰，由于上述癥狀未持續(xù)出現(xiàn)，因此沒有停用伏立康唑。11月22日輸注兩性霉素B脂質(zhì)體時(shí)，心電監(jiān)護(hù)提示患者出現(xiàn)室性早搏，早搏頻率：心室率為1∶8至1∶10之間，但患者沒有不適主訴，予調(diào)慢滴速處理后，早搏消失。追問患者繼往曾有室性早搏的病史，之后用藥期間行心電監(jiān)護(hù)，提示室性早搏常于下午發(fā)生，但患者未覺不適。

患者住院期間血鉀濃度雖然在正常值范圍內(nèi)，但血鉀濃度值先下降再恢復(fù)，11月23日開始血肌酐值進(jìn)行性升高。從時(shí)間相關(guān)性角度考慮，血鉀濃度波動、腎功能不全與伏立康唑、氟胞嘧啶、兩性霉素B相關(guān)，而兩性霉素B致腎功能不全的發(fā)生率、致血鉀降低程度和發(fā)生率都是3個(gè)藥物中最高的，在停用兩性霉素B后均逐漸恢復(fù)正常，因此患者腎功能不全與血鉀降低和使用兩性霉素B的相關(guān)性最大。但許多不良反應(yīng)的發(fā)生是病情和藥物聯(lián)合使用的綜合結(jié)果，如地塞米松可以加重兩性霉素B誘發(fā)的低鉀血癥。

3.3.3 藥物相互作用 藥物相互作用按照發(fā)生的原理可分為藥動學(xué)相互作用和藥效學(xué)相互作用?；颊咄瑫r(shí)使用的藥物主要有3組：厄貝沙坦+莫西沙星+伏立康唑+萬古霉素，厄貝沙坦+氟胞嘧啶+兩性霉素B+地塞米松，厄貝沙坦+氟胞嘧啶+伏立康唑。厄貝沙坦主要由CYP2C9代謝，伏立康唑主要通過CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4代謝，其余藥物不經(jīng)肝藥酶代謝，但厄貝沙坦和伏立康唑沒有臨床意義的相互作用，和上述藥物的影響也不明顯?；颊呗?lián)合使用的藥物，對肝腎功能、電解質(zhì)有一定的影響，可能會使相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率增加。

3.3.4 藥物劑量和劑型調(diào)整 患者用藥期間出現(xiàn)血肌酐值升高，肌酐清除率最低51.1 mL·min-1，同期使用的藥物主要有伏立康唑、氟胞嘧啶和厄貝沙坦。對上述藥物的使用是否需要調(diào)整，藥師查閱相關(guān)資料指出：腎功能損傷的患者無需調(diào)整厄貝沙坦的劑量，但要密切監(jiān)測血鉀和血肌酐。伏立康唑注射劑中含有的輔料β-環(huán)糊精，在肌酐清除率低于50 mL·min-1時(shí)可發(fā)生蓄積，宜選用口服給藥，但該患者肌酐清除率未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)，特定患者的伏立康唑生物利用度可能遠(yuǎn)低于健康人群[10]，因此沒有使用伏立康唑口服劑型。根據(jù) 《桑德?？刮⑸镏委熤改稀匪?，當(dāng)肌酐清除率在（50～90）mL· min-1時(shí)，氟胞嘧啶的日劑量應(yīng)該減半，因此11月28日患者氟胞嘧啶口服劑量改為0.75 g q6h。

3.3.5 用藥教育 告知患者所使用藥物的作用、劑量、用藥頻率和常見不良反應(yīng)等，建議患者氟胞嘧啶在餐后服用，或單次劑量間隔15 min分2次服用，以減少惡心嘔吐的發(fā)生；伏立康唑在餐前1 h口服，與高脂飲食同服會減少藥物吸收，用藥期間需避免強(qiáng)烈的、直接的陽光照射；使用兩性霉素B脂質(zhì)體期間多飲水，多食高鉀食物（橙子、香蕉）；按時(shí)服藥，保證藥物療效，有任何不適，及時(shí)告知醫(yī)護(hù)人員。

建議護(hù)士在輸注兩性霉素B脂質(zhì)體前將輸液管路用5%葡萄糖溶液沖洗后再輸液，或使用單獨(dú)的輸液管；靜脈輸液瓶應(yīng)用黑布遮光，使用遮光輸液管，以免降低藥效，滴注速度宜緩慢，每分鐘不超過30滴。

3.3.6 隨訪 根據(jù)患者病情和出院用藥制定隨訪計(jì)劃，隨訪內(nèi)容包括用藥的依從性、有效性、安全性等，并依據(jù)醫(yī)囑強(qiáng)調(diào)門診復(fù)查的時(shí)間?；颊叱鲈汉罄^續(xù)使用伏立康唑，復(fù)查肺部CT提示病灶縮小，血常規(guī)和肝腎功能無明顯異常。

[1]施 毅.肺隱球菌病的診斷與治療[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，3（11）：806-9.

[2]Perfect JR,Dismukes WE,Dromer F,et al.Clinical practice guidelines for the management ofcryptococcaldisease:2010 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2010,50(3):291-322.

[3]《中國真菌學(xué)雜志》編輯委員會.隱球菌感染診治專家共識[J].中國真菌學(xué)雜志，2010，5（2）：65-8，86.

[4]Pfaller MA, Castanheira M, Messer SA, et al. Echinocandin and triazole antifungal susceptibility pro-files forCandida spp.,Cryptococcus neoformans,and Aspergillus fumigatus:application of new CLSI clinical breakpoints and epidemiologic cutoff values to charac-terize resistance in the SENTRY Antimicrobial Surveil-lance Program (2009)[J].Diagn Microbiol Infect Dis, 2011,69(1):45-50.

[5]Pfaller MA,Messer SA,Woosley LN,et al.Echinocan-din and triazole antifungalsusceptibility profiles for clinical opportunistic yeast and mold isolates collected from 2010 to 2011:application of new CLSI clinical breakpoints and epidemiological cutoff values for char-acterization of geographic and temporal trends of anti-fungal resistance[J].J Clin Microbiol,2013,51(8): 2571-81.

[6]Rieder-Nelissen CM,Hasse J,Yeates RA,et al.Flu-conazole concentrations in pulmonary tissue and peri-cardial fluid[J].Infection,1997,25(3):192-4.

[7]Weiler S,Fiegl D,MacFarland R,et al.Human tissue distribution of voriconazole [J].AntimicrobAgents Chemother,2011,55(2):925-8.

[8]Crandon JL,Banevicius MA,Fang AF,et al.Bron-chopulmonary disposition ofintravenous voriconazole and anidulafungin given in combination to healthy adults[J].Antimicrob Agents Chemother,2009,53(12): 5102-7.

[9]沈銀忠，盧洪洲，齊唐凱，等.兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶與伏立康唑治療艾滋病合并隱球菌腦膜炎的臨床回顧性研究[J].中國真菌學(xué)雜志，2009，4（6）：338-42.

[10]Han K,Capitano B,Bies R,et al.Bioavailability and population pharmacokineticsofvoriconazole in lung transplant recipients[J].Antimicrob Agents Chemother, 2010,54(10):4424-31.

Pharmaceutical Care for a Patient with Pulmonary Cryptococosis by Clinical Pharmacists

GAO Jie,HANG Yong-fu,XIE Cheng,ZHU Jian-guo*
Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215006,China

A male patient with pulmonary cryptococcosis administrated a triple antibiotic therapy of amphotericin B lipid plastids,flucytosine and voriconazole appeared discomfort of premature beats and creatinine rises.Pharmacists'attempts to adjust the dripping speed,discontinue amphotericin B and halve the flucytosine dose achieved positive results.The suggestions of taking voriconazole preprandially to reduce high fat diet effect on its absorption and taking flucytosine postprandially in order to ovoid nausea and vomiting also attributed to good compliance.

Clinical pharmacist;Pulmonary cryptococosis;Pharmaceutical care

R969.3

A

1673-7806（2015）05-503-03

高杰，男，主管藥師 E-mail:gj1940@163.com

*通訊作者朱建國，男，副主任藥師，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)E-mail:15950005195@163.com

2014-08-11

2015-06-26