放射性肺炎相關(guān)因素的研究進(jìn)展

蔣　軍(綜述)，涂　彧(審校)

(1.佛山市第一人民醫(yī)院腫瘤中心放療科，廣東 佛山 528000； 2.蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部放射醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 蘇州 215006)

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放射性肺炎相關(guān)因素的研究進(jìn)展

蔣軍1(綜述)，涂彧2※(審校)

(1.佛山市第一人民醫(yī)院腫瘤中心放療科，廣東 佛山 528000； 2.蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部放射醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 蘇州 215006)

摘要：雖然目前放射治療技術(shù)取得了革命性的進(jìn)步，如調(diào)強(qiáng)放射治療、圖像引導(dǎo)放射治療、容積弧形調(diào)強(qiáng)放療等，但放射性肺炎(RP)的發(fā)生率仍居高不下。RP一旦發(fā)生，常不可逆轉(zhuǎn)且無特效治療方法，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，及時預(yù)防和減少RP的發(fā)生顯得尤為重要。RP的發(fā)生與一些劑量-體積參數(shù)、聯(lián)合化療或輻射防護(hù)劑阿米福汀、放療前手術(shù)、腫瘤位于中下肺、細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素6和10)、轉(zhuǎn)化生長因子β1、KL-6、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、吸煙史、慢性肺疾病、肺功能狀況及糖尿病等密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞:放射性肺炎；劑量體積直方圖；危險因素；化療；細(xì)胞因子；吸煙

放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP)是胸部惡性腫瘤放射治療的常見并發(fā)癥，對患者生活質(zhì)量造成很大影響。文獻(xiàn)報道，胸部腫瘤接受根治性放療者RP的發(fā)生率為13%～37%[1]。RP一旦發(fā)生，往往向肺纖維化發(fā)展，常不可逆轉(zhuǎn)，且無特效治療方法。嚴(yán)重的RP預(yù)后極差，約50%的患者于2個月內(nèi)死亡[2]。所以，如何避免及減少RP的發(fā)生是胸部惡性腫瘤(尤其是肺癌)放射治療中必須考慮的問題。雖然有許多關(guān)于RP風(fēng)險因素(如劑量因素、臨床因素、生化標(biāo)志物等)的探討，但仍存在爭議?，F(xiàn)就目前RP的相關(guān)因素予以綜述。

1物理劑量

肺正常組織受照體積及劑量是RP最主要的預(yù)測因素，劑量體積直方圖能很好地評估肺的受量及評估臨床上發(fā)生RP的醫(yī)源性風(fēng)險。很多數(shù)據(jù)來源于非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)放射治療研究，因為在這種情況下正常肺的受量較高。

Emami等[3]研究正常組織的耐受性時顯示，1/3的正常肺組織接受45 Gy的劑量、2/3的正常肺接受30 Gy的劑量、全肺接受17.5 Gy的劑量時，5年發(fā)生嚴(yán)重RP的風(fēng)險為5%。因此，有學(xué)者[4]指出，肺V20(受到20 Gy照射肺組織占全肺總體積的百分?jǐn)?shù))與嚴(yán)重的RP有強(qiáng)的相關(guān)性，當(dāng)V20<8%時，發(fā)生RP的風(fēng)險為0%；相反，當(dāng)V20 22%～31%時，發(fā)生2級RP的風(fēng)險可達(dá)8%。還有研究認(rèn)為，肺V20可作為RP最佳的預(yù)測參數(shù)[5]。肺V30是另外一個重要的預(yù)測指標(biāo)，文獻(xiàn)報道當(dāng)V30<18%時，發(fā)生RP的風(fēng)險可能性較低，當(dāng)V30≥18%時發(fā)生RP的風(fēng)險可達(dá)24%[6]。同樣也有學(xué)者支持將肺V30作為RP的預(yù)測指標(biāo)[7]。另外，在肺癌的立體定向放療中，也有報道，V25>4.2%與發(fā)生2級及以上的RP有關(guān)[8]。

隨著高尖放療技術(shù)，如調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)、容積弧形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)等的使用，雖然減少了患者接受高劑量照射的肺體積，卻增加了患者接受低劑量照射的肺體積[9]。研究已經(jīng)證實，接受低劑量照射肺體積的大小與RP的發(fā)生也有相關(guān)性[10]。研究顯示，肺V5與RP密切相關(guān)，當(dāng)V5≤42%時，發(fā)生3及或以上的RP的風(fēng)險為3%，當(dāng)V5>42%時，發(fā)生RP的風(fēng)險可達(dá)38%[11]。國內(nèi)文獻(xiàn)還報道，V5可作為RP的獨立預(yù)測因素[12]。Yorke等[13]認(rèn)為，肺V5、V10、V13對預(yù)測3級以上的急性RP比V20更具優(yōu)勢。

肺平均劑量(mean lung dose，MLD)與RP的相關(guān)性也不能忽視。研究顯示，當(dāng)MLD為0～8 Gy、8～16 Gy、16～24 Gy、24～36 Gy時，發(fā)生2級RP的風(fēng)險分別為0%、11%、18%、25%[14]。因此認(rèn)為，MLD可作為RP的有效預(yù)測參數(shù)。美國腫瘤放射治療協(xié)作組織研究發(fā)現(xiàn)，肺V20及MLD是重要的劑量學(xué)參數(shù)[15]。為了使RP控制在20%以下，必須V20≤30%，MLD≤20 Gy[16]。

Vdose雖然能很好地預(yù)測RP發(fā)生但不準(zhǔn)確，因低于某一Vdose閾值者也發(fā)生了RP。因為所有的劑量體積直方圖劑量-體積參數(shù)相互間有很高的相關(guān)性，暗示劑量體積直方圖形狀可能較劑量體積直方圖曲線上的單一點在預(yù)測RP時更重要。目前NSCLC放療計劃設(shè)定中，NCCN指南對于正常肺劑量限制指標(biāo)有V5、V20、MLD，但在制訂治療計劃時，V20 降低，V5 就會升高。單純考慮V20時，V5、MLD 往往不滿意，尤其是V5。因此，在保證肺V20、MLD滿足要求的前提下，把V5控制在合適的水平是以后研究的課題。

2聯(lián)合化療

2.1同步放化療同步放化療中，有些藥物增加了正常組織的放射敏感性，同時也增加了并發(fā)癥的風(fēng)險。一項Ⅰ期臨床試驗研究顯示，在局部晚期(Ⅲ期)NSCLC放療同步吉西他濱化療中，發(fā)生3級RP的概率達(dá)30%[17]。因此，胸部放療同步吉西他濱化療應(yīng)被禁止。Davie等[18]在肺癌同步放化療中的一項Meta分析表明，同步卡鉑/紫杉醇方案化療、年齡>65歲的患者，RP的發(fā)生率>50%。Taghian等[19]報道，乳腺癌淋巴結(jié)陽性患者放療同步紫杉醇化療，RP的發(fā)生率為19%，建議使用紫杉醇同步化療時需謹(jǐn)慎。Bentzen等[20]研究顯示，在乳腺癌的輔助放療中，加用他莫昔芬后，發(fā)生在腋窩和鎖骨上窩區(qū)域內(nèi)的肺纖維化概率成倍增加?？紤]可能與他莫昔芬刺激了具有趨化作用的轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)分泌及放療激活了中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和纖維細(xì)胞等有關(guān)。但也有相反的結(jié)論，F(xiàn)ormenti等[21]進(jìn)行了一項Ⅰ~Ⅱ期臨床試驗，評估了局部晚期乳腺癌放療同步紫杉醇2周方案化療，中位隨訪32個月無RP發(fā)生。Azria等[22]也有類似的報道，在乳腺癌放療同步芳香化酶抑制劑的治療中未觀察到RP的發(fā)生。

2.2序貫放化療放療后序貫化療(如蒽環(huán)類、吉西他濱、依托泊苷、長春瑞濱、紫杉醇等化療藥)也可見肺炎發(fā)生，其肺炎的范圍與先前放療野吻合，這種現(xiàn)象稱之為放療回憶反應(yīng)[23]，文獻(xiàn)報道較少。有學(xué)者報道[24-25]，靶向藥物，如舒尼替尼治療后也有類似情況發(fā)生。

2.3同步放化療與序貫放化療還有研究表明，RP的發(fā)生與化療的時間順序有關(guān)。Robnett等[26]研究指出，接受根治性同步放化療肺癌患者與放療后再行化療者發(fā)生≥3級RP的發(fā)生率分別為7%、11%。Gopal等[27]在肺癌研究中也得出了類似的結(jié)論，與放療后接受化療者相比，同步化療并沒有增加肺功能障礙。但也有學(xué)者報道[28]，肺癌的同步放化療與放療后再行化療的晚期肺毒性發(fā)生率分別為20%和10%，同步化療增加了晚期肺毒性反應(yīng)。

Seppenwoolde等[29]綜合各方面研究得出結(jié)論，同步放化療比接受單獨放療者RP發(fā)生率高，同步放化療與放療后再行化療者RP發(fā)生率差異不明顯，指出基于腫瘤控制率和長期生存率，應(yīng)更加提倡同步放化療。

3腫瘤位置

研究表明，腫瘤位置在RP中起重要作用，當(dāng)腫瘤位于下肺時，發(fā)生RP的風(fēng)險將增加[30]。這可能是下肺通氣功能較好，氧含量豐富，因此下肺照射易發(fā)生肺損傷。也由于下肺腫瘤受呼吸運(yùn)動的影響，需要照射更大范圍的正常肺體積的緣故[31]。Yamada等[32]回顧性分析60例接受同步放化療的肺癌患者，其中28%發(fā)生了≥2級RP，其中肺下部組織較中上部組織更易發(fā)生RP，其發(fā)生率分別為70%和20%。但也有肺下部組織與肺中上組織RP發(fā)生率相似的報道[26]。

4輻射防護(hù)劑

阿米福汀以能保護(hù)正常組織和減少放化療的不良反應(yīng)應(yīng)用于臨床。1996年3月，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于NSCLC。以后，它被當(dāng)成很有希望的放射保護(hù)劑使用。多個研究證實它能減少RP的發(fā)生[33-34]。

5放療前手術(shù)

Zhang等[35]在肺癌的研究中顯示，放療前手術(shù)可以減少2級或以上RP的發(fā)生。Saynak等[36]在NSCLC術(shù)后放療研究中有類似的報道，放療前手術(shù)似乎未增加RP的風(fēng)險。他們在分析術(shù)后放療與局部控制率相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)大塊腫物切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險較大。因此，他們建議術(shù)后病理結(jié)果為N2或切緣不夠、陽性或肉眼殘留的患者適合術(shù)后放療。對于這類患者，是否可以考慮放療前手術(shù)來減少RP的發(fā)生。然而，放療前手術(shù)與發(fā)生RP之間的異質(zhì)性較大，在治療方案決策方面需綜合權(quán)衡療效與并發(fā)癥的利弊。

6內(nèi)在放射敏感性

一些患者即使控制在放療劑量范圍內(nèi)仍可發(fā)生RP，提示患者對輻射的敏感性存在個體差異。因為RP至少發(fā)生在放療后1～3個月，因此有些生化指標(biāo)有可能成為早期預(yù)測肺損傷的標(biāo)志物。

研究顯示，放射性肺纖維化和肺泡壁組織結(jié)構(gòu)的破壞與細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素6、10)和TGF-β1有關(guān)[37]。權(quán)威性研究報道，這些細(xì)胞因子與發(fā)生急性RP風(fēng)險有關(guān)[35]。研究顯示，放療結(jié)束與放療前的TGF-β1相比，TGF-β1≥1時RP增加[35]。有些研究顯示，放療前TGF-β的水平能預(yù)測RP的發(fā)生風(fēng)險，但數(shù)據(jù)有限[35]。Matsuno等[38]研究表明，發(fā)生RP組放療40 Gy時血清KL-6水平較未發(fā)生RP組高，血漿KL-6水平有望成為RP易患性的預(yù)測指標(biāo)。Zhao等[39]報道，無論在放療前還是在放療中，發(fā)生RP組的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶水平均顯著低于未發(fā)生RP組，提示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶可能具有對抗放射性肺損傷和肺纖維化的作用。一項前瞻性研究評估了放射性肺纖維化與生化標(biāo)志物(IL-6、腫瘤壞死因子α、TGF-β1、白細(xì)胞介素10)的相關(guān)性，96例ⅠA~ⅢB期NSCLC患者在治療前和治療6個月后行多因素分析，結(jié)果顯示僅有放療劑量為晚期肺纖維化的獨立危險因素[40]。有學(xué)者還指出[41]，RP也可發(fā)生在放射治療野外，提示RP一開始就可能有免疫因子的參與?？傊?，這些試驗仍處于研究階段，還未能用于臨床，需謹(jǐn)慎應(yīng)用。

7吸煙

傳統(tǒng)上，吸煙被認(rèn)為是RP的危險因素[42]。然而，最近的一些數(shù)據(jù)顯示吸煙是RP的獨立保護(hù)因素，考慮可能與吸煙所致的低氧和免疫抑制作用使吸煙患者肺的耐受性增加有關(guān)[43]。Takeda等[44]在Ⅲ期NSCLC立體定向放療中觀察到，當(dāng)吸煙少量時，吸煙是RP的保護(hù)因素，當(dāng)吸煙較多時，吸煙會增加重癥RP的發(fā)生率。然而，有研究指出[45]，由吸煙引起的慢性阻塞性肺病和通氣功能障礙等并發(fā)癥均會使RP危險性增加，建議放療前檢測肺彌散功能以評價肺功能狀況。

8性別

性別因素對RP的影響目前尚有爭議，很多研究中認(rèn)為女性較男性更易發(fā)生RP，考慮可能與女性患者肺體積較小，在相同的放射野，女性受到的輻射量更大有關(guān)[26,46]。也有學(xué)者認(rèn)為，RP是一種超敏反應(yīng)，類似一種在女性中發(fā)病率較高的自身免疫性疾病[26,47]。但Zhang等[35]進(jìn)行Meta分析后認(rèn)為，在男女群體中RP發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Dang等[48]認(rèn)為男性患者更易發(fā)生RP。

9患者一般狀況

年齡、體質(zhì)量減輕等與RP相關(guān)性研究在不同的文獻(xiàn)中報道不一。有效研究顯示，年齡大，身體狀況較差的患者易發(fā)生RP[35]。然而，Zhang等[35]的研究未顯示出相關(guān)性，考慮可能與入組的患者數(shù)量較少有關(guān)。研究還顯示，放療前肺功能差(第1秒用力呼氣容積<2 L)、合并慢性肺疾病、糖尿病的患者易發(fā)生RP[35]。

10結(jié)語

放療是胸部惡性腫瘤最主要的治療方法之一，提高放療劑量可以提高腫瘤的局部控制率及總生存時間，RP是制約放療劑量提高的主要因素[49]。因此，研究RP的相關(guān)因素、預(yù)測方法、預(yù)防手段對制訂肺癌患者個體化綜合治療方案具有重要意義。放射性肺損傷系多種因素綜合作用的結(jié)果，因此在制訂治療方案時需綜合權(quán)衡腫瘤局部控制率與放射性肺損傷的關(guān)系，為臨床提供合適的參考指標(biāo)，優(yōu)化治療方案(包括放療計劃)。

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The Research Progress of Related Factors for the Radiation PneumonitisJIANGJun1,TUYu2.(1.RadiotherapyDepartmentofTumorCenter,FoshanFirstPeople′sHosptial,Foshan528000,China; 2.RadiologicalMedicineandPublicHealthInstituteofMedicalCollegeofSuzhouUniversity,Suzhou215006,China)

Abstract：Although radiation therapy technology has made a revolutionary progress,such as intensity-modulated radiation therapy,image-guided radiation therapy,volumetric modulated arc radiotherapy,etc.,but incidence of the radiation pneumonitis(RP) remains high.RP often cannot be reversed and there is no specific treatment,and it will have a serious impact on the patient′s quality of life.Therefore,it is particularly important to timely prevent and reduce the occurrence of RP.The incidence of RP is closely related to the following risk factors，including some dosage-volume parameter,dosage combined chemotherapy or amifostine,pre-RT surgery,tumor location at middle lower lung，cytokines(Interleukin 6 and 10),transforming growth factor β1(TGF-β1),KL-6,angiotensin converting enzyme,smoking history,existence of chronic lung disease,low pre-RT pulmonary function，diabetes and so on.

Key words:Radiation pneumonitis; Dosage-volume histogram; Risk factors; Chemotherapy; Cytokines; Smoking

收稿日期：2015-01-06修回日期：2015-04-28編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.029

中圖分類號：R730.6

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3723-04