原發(fā)性肝癌非手術(shù)治療的研究進(jìn)展

姚冬雪(綜述)，秦成勇(審校)

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院消化內(nèi)科，濟(jì)南 250021)

?

原發(fā)性肝癌非手術(shù)治療的研究進(jìn)展

姚冬雪△(綜述)，秦成勇※(審校)

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院消化內(nèi)科，濟(jì)南 250021)

摘要：原發(fā)性肝癌(PHC)是我國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于胃癌和食管癌，其發(fā)病率有明顯上升趨勢(shì)。PHC的治療方法目前采用以外科手術(shù)為主的綜合治療，其常用治療方式包括手術(shù)切除、經(jīng)肝動(dòng)脈灌注栓塞化療、經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射、射頻消融、生物療法、中醫(yī)治療等。近幾年P(guān)HC的非手術(shù)治療方式取得明顯進(jìn)展，應(yīng)用也日益廣泛，尤其是生物治療越來(lái)越受到重視。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性肝癌；介入治療；生物治療；中醫(yī)治療

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)是我國(guó)和某些亞洲地區(qū)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其病死率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中居第3位，僅次于胃癌和食管癌。且全球新發(fā)PHC病例中約50%發(fā)生于中國(guó)，我國(guó)在PHC的診治方面面臨著重大的考驗(yàn)[1]。手術(shù)切除、經(jīng)肝動(dòng)脈插管栓塞化療、經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射(percutaneous ethanol injection,PEI)、射頻消融(radio frequency ablation,RFA)等是目前治療PHC的常用方法，并逐步形成以手術(shù)切除為主的綜合治療模式。然而有多數(shù)PHC患者就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)或身體條件不能耐受手術(shù)，故非手術(shù)治療在PHC的治療中也占有重要地位?，F(xiàn)就PHC的非手術(shù)治療方式的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoemloolization,TACE)為PHC首選的非手術(shù)治療方案。TACE是應(yīng)用碘化油及化療藥物的混合乳劑注入肝動(dòng)脈，栓塞腫瘤血管，利用碘油在肝臟內(nèi)的長(zhǎng)期滯留來(lái)緩慢釋放化療藥物，從而達(dá)到持久的抗腫瘤目的。TACE的適應(yīng)證：應(yīng)用于肝癌根治性切除術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)的病灶；肝癌較大或位置特殊而無(wú)法行手術(shù)切除時(shí)可先行TACE，待腫瘤縮小可再行手術(shù)切除；已失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者可行TACE姑息治療以延長(zhǎng)生存期；腫瘤壓迫下腔靜脈的患者可采用TACE使腫瘤縮??；如下腔靜脈癌栓為腫瘤侵襲引起可采用TACE治療并放置下腔靜脈支架；在肝腫瘤破裂時(shí)也可采用TACE治療[2]。TACE的療效與腫瘤的大小、位置、血供、患者全身情況、肝功能差異、化療藥物等多種因素密切相關(guān)。王可武等[3]對(duì)吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑經(jīng)TACE治療PHC進(jìn)行臨床觀察，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑為主的TACE相較于傳統(tǒng)的氟尿嘧啶或阿霉素為主的TACE治療PHC療效好，生存期延長(zhǎng)。另外，在TACE基礎(chǔ)上聯(lián)合砷劑肝動(dòng)脈灌注可使PHC晚期患者1年生存率明顯提高[4]。相關(guān)研究也已經(jīng)證實(shí)了TACE對(duì)小肝癌的治療效果[5]。PHC患者中有很大一部分為HBV-DNA(+)，TACE治療可導(dǎo)致乙型肝炎表面抗原(+)患者病毒再激活，核苷類藥物聯(lián)合TACE治療可降低乙型肝炎病毒再激活率，改善患者的肝功能，提高生存期[6-7]。周儉[8]臨床研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合參一膠囊可明顯延緩肝癌的發(fā)展，提高患者免疫力，對(duì)介入治療后引起的白細(xì)胞下降有明顯緩解，患者肝功能也有所改善。

2物理療法

治療PHC的物理療法有RFA、微波消融、高功率聚焦超聲治療、激光等熱消融治療,以及冷凍療法和直流電療法等，其主要適用于失去手術(shù)機(jī)會(huì)或拒絕手術(shù)的患者。熱消融治療技術(shù)是利用快速升溫法將腫瘤靶區(qū)的溫度升至60～100 ℃，誘導(dǎo)腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死和變性[9],從而達(dá)到殺死腫瘤的目的。還有研究顯示，熱消融治療時(shí)所產(chǎn)生的凝固性壞死組織,促進(jìn)腫瘤組織產(chǎn)生熱激蛋白以刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)提高免疫力[10]。RFA或微波消融術(shù)對(duì)于單發(fā)的直徑≤5 cm的腫瘤或3個(gè)以內(nèi)的直徑≤3 cm的多發(fā)腫瘤，沒(méi)有血管、膽管、淋巴等管道系統(tǒng)的侵犯，且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝功能Child-Pugh A或B級(jí)的PHC患者有較好的治療效果[2]。局部消融治療方法對(duì)于小肝癌的治療已到達(dá)與手術(shù)切除、肝移植相媲美的效果[11]。

RFA是指電流在頻率200～1200 kHz范圍內(nèi)的一種高頻振蕩，該振蕩可使組織中的離子相互震蕩、摩擦從而迅速升溫，至使腫瘤組織變性、壞死[9]。RFA主要適用于直徑<3 cm 和病灶4個(gè)以內(nèi)的腫瘤，對(duì)于較多發(fā)、直徑加大的腫瘤清除率較低。Lu等[12]研究52例患者，共87個(gè)肝癌結(jié)節(jié)，經(jīng)RFA治療后發(fā)現(xiàn)有74個(gè)肝癌結(jié)節(jié)已完全凝固。任運(yùn)華等[13]采用TACE+RFA治療，并在術(shù)后輔以抗癌平丸從而緩解術(shù)后發(fā)熱、疼痛、嘔吐等不適癥狀，其生存期較單一采用TACE治療的患者有顯著延長(zhǎng)。

微波消融術(shù)對(duì)于含水組織更敏感，可快速高效的升溫[14]，腫瘤組織中含水量較正常組織高。故微波消融術(shù)可針對(duì)性的殺傷腫瘤組織，使其在高溫下凝固壞死。微波消融與RFA的療效、適應(yīng)證、安全性、并發(fā)癥等無(wú)顯著差異，現(xiàn)缺少臨床對(duì)照研究。許爾屹等[15]對(duì)30例肝癌患者行微波消融術(shù)，其中壞死率達(dá)100%的有14例(46.6%)，達(dá)50%的有28例(93%)，對(duì)有腫瘤殘存的患者配合TACE可顯著控制復(fù)發(fā)，提高療效。微波消融術(shù)聯(lián)合TACE治療PHC組與單純TACE治療PHC組比較后發(fā)現(xiàn)生存率明顯提高[16]。

3PEI

PEI是利用無(wú)水乙醇的快速脫水固定作用，使癌細(xì)胞脫水、變性、壞死，從而達(dá)到治療PHC的效果，對(duì)于直徑<3 cm、結(jié)節(jié)數(shù)<3個(gè)的肝癌腫瘤的治療效果更好。張玉紅[17]對(duì)48例經(jīng)PHC治療后的肝癌患者進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)總有效率達(dá)91.67%。朱興龍[18]利用微導(dǎo)管無(wú)水乙醇-碘油動(dòng)脈栓塞術(shù)對(duì)43例巨塊型PHC患者進(jìn)行治療，術(shù)后6、12個(gè)月觀察腫瘤大小較前明顯縮小，總有效率達(dá)100%。還有研究顯示，TACE+PEI聯(lián)合治療PHC的療效較單純應(yīng)用PEI或單純應(yīng)用TACE的療效顯著提高，患者體征消褪較快，腫瘤控制程度顯著[19-21]。

4全身化學(xué)藥物治療

對(duì)于晚期肝癌患者，特別是合并有肝外轉(zhuǎn)移、不適合手術(shù)及介入治療或合并門脈癌栓的患者需要系統(tǒng)化療。PHC的常用化療藥有：鉑類藥物順鉑、卡鉑，氟尿嘧啶及其衍生物，蒽環(huán)類藥物阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素，羥基喜樹(shù)堿，絲裂霉素。近年來(lái)吉西他濱等新的化療藥物也應(yīng)用于臨床。劉寶華等[22]研究吉西他濱對(duì)人肝癌細(xì)胞的作用發(fā)現(xiàn)，吉西他濱可明顯抑制肝癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，且堿性磷酸酶、甲胎蛋白、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的分泌量明顯下降，白蛋白分泌量顯著增加。

5放射治療

對(duì)于有淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、肝功能較好、一般情況較好的晚期PHC患者，以及腫瘤鄰近大血管或不能手術(shù)的巨塊型PHC患者，放射治療可作為重要的姑息治療手段?，F(xiàn)代放療技術(shù)主要包括三維適形放療(three dimensional conformal radiotherapy,3DCRT)、調(diào)強(qiáng)適形放療等，現(xiàn)如今隨著3DCRT技術(shù)的發(fā)展，3DCRT已成為外放射治療PHC的主流方式。由于正常肝組織對(duì)高劑量放射線的耐受性較差，常規(guī)的外放射治療技術(shù)難以滿足該要求，因此3DCRT在肝癌的治療中得到廣泛的推廣。3DCRT可以較好地兼顧腫瘤控制概率和正常組織并發(fā)癥概率，將高劑量射線集中在靶區(qū)肝癌組織，提高了腫瘤控制率，并減小了對(duì)正常肝組織的射線損害。梁霞等[23]觀察153例不能手術(shù)的PHC患者單純行3DCRT的遠(yuǎn)期療效，其總有效率達(dá)37.2%，其1、3、5年生存率分別為38.0%、25.0%、20.0%。但是，在保證周圍正常肝組織照射劑量最小的情況下，更好地提高靶區(qū)照射劑量并更加精確的確定靶區(qū)范圍仍需進(jìn)一步研究與探討。

6生物治療

現(xiàn)生物治療PHC已廣泛開(kāi)展，該治療是利用和激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)對(duì)抗、抑制和殺滅癌細(xì)胞，其涉及分子靶向治療、基因治療、免疫治療等多個(gè)方面。目前，多數(shù)生物治療方法與技術(shù)尚不成熟，仍處于研發(fā)與臨床觀察階段。

6.1分子靶向藥物治療針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特殊細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路所研發(fā)的分子靶向藥物現(xiàn)如今成為新的研究熱點(diǎn)，現(xiàn)已投入臨床使用的代表性藥物有多靶點(diǎn)抑制劑索拉非尼和抗血管生成藥物貝伐單抗。索拉非尼是一種多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，既可通過(guò)抑制Raf激酶而影響腫瘤細(xì)胞的增殖，又可通過(guò)影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血小板衍生生長(zhǎng)因子的活性使腫瘤血管生成受到抑制。索拉非尼已被國(guó)際認(rèn)證并首個(gè)被批準(zhǔn)可作為晚期肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)用藥[24]。武燕等[25]將奧沙利鉑和索拉菲尼單藥或聯(lián)合作用于人肝癌細(xì)胞株BEL-7402，研究其對(duì)BEL-7402細(xì)胞的抑制效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)體外奧沙利鉑聯(lián)合索拉菲尼組對(duì)BEL-7402細(xì)胞的抑制作用大于單藥的抑制作用，以先用奧沙利鉑再聯(lián)合索拉菲尼的抑制作用最為顯著。

6.2基因治療基因治療是指通過(guò)遺傳或分子生物學(xué)技術(shù)在基因水平或基因相關(guān)水平上治療各種疾病。其主要包括抑癌基因治療、免疫基因治療、反義基因治療和自殺基因治療?，F(xiàn)如今在基因治療領(lǐng)域表觀遺傳學(xué)的研究越來(lái)越受到人們的重視，表觀遺傳學(xué)主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA。與基因突變不同，表觀遺傳學(xué)的改變?cè)谝欢l件下可以逆轉(zhuǎn)，且表觀遺傳學(xué)變化的出現(xiàn)早于蛋白質(zhì)組學(xué)和血液中因子的出現(xiàn)，所以本領(lǐng)域的研究對(duì)于疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和早期診斷，并發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)具有重要意義。但表觀遺傳學(xué)現(xiàn)研究尚不成熟，有待于人們更加深入的研究，以早期投入臨床診斷與治療。

6.3免疫治療經(jīng)過(guò)大量研究發(fā)現(xiàn)，肝癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)與機(jī)體的免疫功能之間的關(guān)系密不可分，免疫治療在治療PLC方面的效果也越來(lái)越得到認(rèn)可。免疫治療包括非特異性主動(dòng)免疫治療、特異性主動(dòng)免疫治療和過(guò)繼免疫治療。白細(xì)胞介素(interleukin,IL)、干擾素和腫瘤壞死因子等屬于非特異性主動(dòng)免疫中外源性細(xì)胞因子治療的范疇。IL-2、IL-4、IL-12和IL-22等已應(yīng)用于PHC的治療[26-27]，并取到顯著的療效。趙家峰等[28]對(duì)行根治性切除術(shù)后的72例PHC患者行回顧性療效分析，發(fā)現(xiàn)根治性切除聯(lián)合干擾素治療的患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率明顯低于單純性根治性切除的患者，且生存率明顯提高。現(xiàn)如今肝癌疫苗、樹(shù)突狀細(xì)胞免疫等特異性主動(dòng)免疫治療PHC的療效也有相關(guān)研究得以證實(shí)。

7中醫(yī)療法治療PHC

在我國(guó)，中醫(yī)對(duì)PHC治療的臨床研究有著豐厚的經(jīng)驗(yàn)，傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療PHC效果也較其他惡性腫瘤顯著。其治療PHC的優(yōu)勢(shì)在于不良反應(yīng)小、癥狀改善明顯、提高患者生活治療及延長(zhǎng)生存期等。對(duì)于行放、化療的PHC患者，輔以中醫(yī)藥治療有助于減少放、化療的不良反應(yīng)及毒性，且與單純放、化療比較，其生存期有可能延長(zhǎng)。今后對(duì)于中醫(yī)藥對(duì)于防治癌癥的有效成分及機(jī)制的研究需進(jìn)一步加強(qiáng)，并完善臨床研究中的不足，制訂出能客觀地反映中醫(yī)藥治療PHC的共識(shí)指南。

8結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)如今PHC仍是有較高致死率的惡性腫瘤之一，雖然PHC的治療方式較多，并且可以有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)、延長(zhǎng)患者生存期，但是更好的、效果更加顯著的治療方式仍需進(jìn)一步探索研究及臨床實(shí)踐。對(duì)于PHC需在堅(jiān)持早預(yù)防、早診斷、早治療的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化綜合治療。隨著研究的深入、技術(shù)的發(fā)展，PHC患者的治療效果將會(huì)越來(lái)越顯著。

參考文獻(xiàn)

[1]El-Serag HB,Rudolph KL.Hepatocellular carcinoma:epidemiology and molecular carcinogenesis[J].Gastroenterology,2007,132(7):2557-2576.

[2]楊秉輝，叢文銘，周曉軍，等.原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識(shí)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2009,14(3):259-269.

[3]王可武,王秀明,樊娟,等.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2011,16(3):258-261.

[4]Addario L,Di Costanzo GG,Tritto G,etal.Fatal ischemic acute pancreatitis complicating trans-catheter arterial embolization of small hepatocellular carcinoma:do the risks outweigh the benefits?[J].J Hepatol,2008,49(1):149-152.

[5]Maluccio MA,Covey AM,Porat LB,etal.Transcatheter arterial embolization with only particles for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma[J].J Vasc Interv Radiol,2008,19(6):862-869.

[6]戴鋒,付守忠,王斌,等.核苷類藥物聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療在肝癌中應(yīng)用觀察[J].交通醫(yī)學(xué),2013 (3)：272-274.

[7]宋瑞金,紀(jì)民,侯鵬,等.肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合拉米夫定抗病毒治療在肝癌治療中的應(yīng)用[J].中國(guó)冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2011,28(5):504-505.

[8]周儉.肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)配合參一膠囊治療原發(fā)性肝癌臨床觀察[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志,2011,27(11):762-763.

[9]張彥舫.射頻消融技術(shù)治療肝腫瘤的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代診斷與治療,2006,17(5):292-295.

[10]Schueller G,Kettenbach J,Sedivy R,etal.Expression of heat shock proteins in human hepatocellular carcinoma after radiofrequency ablation in an animal model[J].Oncol Rep,2004,12(3):495-499.

[11]Lencioni R.Loco-regional treatment of hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2010,52(2):762-773.

[12]Lu DS,Yu NC,Raman SS,etal.Percutaneous radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma as a bridge to liver transplantation[J].Hepatology,2005,41(5):1130-1137.

[13]任運(yùn)華,張孟蕊,張國(guó)棟,等.肝動(dòng)脈化療栓塞結(jié)合射頻消融抗癌平丸治療原發(fā)性肝癌的應(yīng)用研究[J].中國(guó)醫(yī)療前沿,2011,6(1):56-56.

[14]陳夷,陳漢,吳孟超,等.經(jīng)皮微波熱凝治療肝癌的療效觀察[J].中華腫瘤雜志,2002,24(1):65-67.

[15]許爾屹,黃國(guó)峰,王玥玲,等.微波熱凝固治療肝癌臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備,2011,8(7):62-64.

[16]陸驪工,胡寶山,李勇,等.微波消融聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].實(shí)用放射學(xué)雜志,2008,24(7):957-959.

[17]張玉紅.超聲引導(dǎo)下穿刺無(wú)水乙醇注射治療肝癌療效觀察[J].臨床合理用藥雜志,2012,5(10):55-56.

[18]朱興龍.無(wú)水乙醇-碘油栓塞治療晚期肝癌43例的臨床觀察[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2011,18(29):109-110.

[19]李仁會(huì),張濤,孫曉,等.肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合經(jīng)皮穿刺無(wú)水酒精固化消融術(shù)治療原發(fā)性肝癌[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2014,(1):114-115.

[20]沈聰龍.肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射治療肝癌的效果觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2012,10(9):170-171.

[21]郭曉華,何建榮,金紅來(lái),等.TACE聯(lián)合經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射在原發(fā)性肝癌治療中的價(jià)值[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志,2009,19(5):555-557.

[22]劉寶華,谷明,姜曉明,等.吉西他濱對(duì)人肝癌細(xì)胞凋亡和分化的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2011,31(19):3772-3773.

[23]梁霞,朱小東,李齡,等.單純?nèi)S適形放射治療原發(fā)性肝癌長(zhǎng)期療效的觀察[J].中國(guó)癌癥防治雜志,2011,3(3):229-231.

[24]賈晉斌,倪淑欣.肝癌治療新藥臨床研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù),2011,6(2):131-133.

[25]武燕,張陽(yáng),吳濤,等.索拉非尼聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)人肝癌BEL-7402細(xì)胞抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2011,16(9):780-784.

[26]Bertelli R,Neri F,Tsivian M,etal.Endolymphatic immunotherapy in inoperable hepatocellular carcinoma[J].Transplant Proc,2008,40(6):1913-1915.

[27]Yao Y,Li J,Lu Z,etal.Proteomic analysis of the interleukin-4 (IL-4) response in hepatitis B virus-positive human hepatocelluar carcinoma cell line HepG2.2.15[J].Electrophoresis,2011,32(15):2004-2012.

[28]趙家鋒,王建南,吳青松,等.干擾素治療原發(fā)性肝癌的臨床療效觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2011,15(11):133-134.

Progress in Non-surgical Treatment of Primary Hepatic CarcinomaYAODong-xue,QINCheng-yong.(DepartmentofGastroenterology,ProvincialHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Jinan250021,China)

Abstract：Primary hepatic carcinoma(PHC) is one of the common gastrointestinal cancers,the morbi-dity of which is only second to gastric cancer and esophageal cancer,and its incidence has been rising.The treatment of PHC relies mainly on surgery combined with other therapies,including transcatheter arterial chemoemloolization,percutaneous ethanol injection,radio frequency ablation,biological therapy,and traditional Chinese medicine therapy etc.In recent years,the nonoperation treatment of PHC has made significant progress,and has been widely used,especially the biological treatment.

Key words：Primary hepatic carcinoma; Interventional therapy; Biological treatment; Traditional Chinese medicine treatment

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-02-27編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.023

中圖分類號(hào)：R575

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)20-3708-03