Fas/FasL系統(tǒng)在腫瘤細(xì)胞凋亡中的研究進(jìn)展

孫建華(綜述)，李　雁(審校)

(　1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院腫瘤科 湖北省腫瘤生物學(xué)行為重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 湖北省腫瘤醫(yī)學(xué)臨床研究中心，武漢 430071；

2.恩施州中心醫(yī)院胃腸外科，湖北 恩施 445000)

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腫瘤醫(yī)學(xué)

Fas/FasL系統(tǒng)在腫瘤細(xì)胞凋亡中的研究進(jìn)展

孫建華1,2△(綜述)，李雁1※(審校)

(1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院腫瘤科 湖北省腫瘤生物學(xué)行為重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 湖北省腫瘤醫(yī)學(xué)臨床研究中心，武漢 430071；

2.恩施州中心醫(yī)院胃腸外科，湖北 恩施 445000)

摘要：Fas作為腫瘤壞死因子/神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體超家族成員，在細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。Fas系統(tǒng)是目前研究最清楚的介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，主要由Fas及其相應(yīng)配體(FasL)組成。細(xì)胞在接收到凋亡信號(hào)后，主要經(jīng)外源性(死亡受體途徑)和內(nèi)源性(線粒體途徑)兩條途徑引發(fā)細(xì)胞凋亡。此外，F(xiàn)as還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。該文概述了Fas和FasL的分子特征及在腫瘤細(xì)胞凋亡中的最新研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：腫瘤；Fas；FasL；細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是由于死亡信號(hào)觸發(fā)或內(nèi)外環(huán)境變化，以及在基因調(diào)控下所引發(fā)的細(xì)胞主動(dòng)死亡過(guò)程，是多細(xì)胞生物調(diào)控機(jī)體發(fā)育、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、控制細(xì)胞衰老的重要機(jī)制。細(xì)胞凋亡的發(fā)生和進(jìn)行受精確調(diào)控，具有獨(dú)特而復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。Fas/FasL系統(tǒng)是體內(nèi)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的一對(duì)糖蛋白分子，在維持機(jī)體免疫自穩(wěn)[1]及腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用[2]。在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中，F(xiàn)as表達(dá)下降，而FasL表達(dá)增加，腫瘤微環(huán)境中免疫效應(yīng)細(xì)胞凋亡，直接或間接促進(jìn)了腫瘤逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，從而有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，但這也為腫瘤的治療提供了可能的途徑?，F(xiàn)就Fas和FasL在腫瘤細(xì)胞凋亡中的最新研究進(jìn)展予以綜述。

1Fas及FasL的分子生物學(xué)特點(diǎn)

Fas屬于腫瘤壞死因子受體和神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體超家族成員，是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白。人類(lèi)Fas基因定位于第10號(hào)染色體C24.1區(qū)，互補(bǔ)DNA長(zhǎng)度為2534 bp，編碼產(chǎn)物為319個(gè)氨基酸殘基、相對(duì)分子質(zhì)量為36 000的跨膜蛋白，其分子結(jié)構(gòu)包括膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)。膜外區(qū)為157個(gè)氨基酸殘基組成的信號(hào)肽，具有膜受體特征，氨基酸序列相對(duì)保守，當(dāng)與FasL結(jié)合后啟動(dòng)凋亡信號(hào)的跨膜傳遞；跨膜區(qū)位于分子結(jié)構(gòu)的中段，由17個(gè)氨基酸殘基組成；胞質(zhì)區(qū)的一段80~100氨基酸序列與腫瘤壞死因子受體胞質(zhì)區(qū)高度同源，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在傳遞凋亡信號(hào)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，故該區(qū)稱為死亡結(jié)構(gòu)域。因此，F(xiàn)as分子也被稱為“死亡分子”。 死亡結(jié)構(gòu)域另外兩個(gè)結(jié)構(gòu)序列-死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域和胱天蛋白酶(caspase)募集結(jié)構(gòu)域具有相似的結(jié)構(gòu)特征，同屬于死亡結(jié)構(gòu)域超家族成員，可通過(guò)同源蛋白結(jié)構(gòu)域之間的相互作用發(fā)揮生物學(xué)功能。此外，在Fas分子的胞質(zhì)段還含有阻抑結(jié)構(gòu)域。在Fas未結(jié)合FasL前，該阻抑結(jié)構(gòu)域結(jié)合Fas結(jié)合磷酸酶1使Fas呈抑制狀態(tài)。除上述膜結(jié)合型Fas外，還存在可溶性Fas，其區(qū)別在于有無(wú)跨膜區(qū)?？扇苄訤as分子是由于異常拼接的轉(zhuǎn)錄翻譯所致，由于翻譯產(chǎn)物缺乏跨膜區(qū)而呈可溶性分泌。在生理狀況下，F(xiàn)as抗原可廣泛表達(dá)于胸腺細(xì)胞、活化的T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面，也可表達(dá)于肝、肺等組織細(xì)胞表面[3]。FasL又名CD178，是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子配體超家族成員，可特異性地與Fas結(jié)合。人和小鼠的FasL基因都位于第1號(hào)染色體，含有5個(gè)外顯子。1994年，Takahashi等[4]克隆了人FasL的染色體基因和互補(bǔ)DNA。FasL是一個(gè)同源三聚體，有膜結(jié)合性FasL、可溶性FasL和微管相關(guān)性FasL。膜結(jié)合性FasL和可溶性FasL均以三聚體的形式與靶細(xì)胞上Fas結(jié)合，誘導(dǎo)Fas形成三聚體，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2Fas/FasL系統(tǒng)與細(xì)胞凋亡

在Fas/FasL系統(tǒng)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，F(xiàn)as必須寡聚形成三聚體，從而將胞外的死亡信號(hào)轉(zhuǎn)入胞內(nèi)，基本過(guò)程包括活化死亡受體分子：FasL或競(jìng)爭(zhēng)性抗體與其相應(yīng)的死亡受體結(jié)合后，F(xiàn)as胞質(zhì)區(qū)經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄后修飾，誘導(dǎo)Fas胞質(zhì)段的阻抑結(jié)構(gòu)域脫離Fas結(jié)合磷酸酶1，同時(shí)誘導(dǎo)Fas分子中的死亡結(jié)構(gòu)域相互聚集，形成三聚體并募集到脂筏，三聚體的死亡結(jié)構(gòu)域與連接蛋白分子FADD (Fas-associated death domain)中的死亡結(jié)構(gòu)域結(jié)合；形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物：FADD分子的另一端含有可與胱天蛋白酶原(procapase)-8/-10相結(jié)合的死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域，而procapase-8/-10亦含有死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域，兩者可以通過(guò)同源蛋白結(jié)構(gòu)域的相互作用，形成由Fas/FADD/procaspase-8/-10組成的死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物[5]；活化caspase家族：caspase被認(rèn)為是凋亡效應(yīng)器酶[6]，凋亡酶體中由于procapase的聚集而導(dǎo)致自身水解與活化，形成有活性的caspase-8/-10，后者可次第激活其同源酶家族中的其他酶原如其下游的procaspase-3/-6/-7)；完成凋亡過(guò)程：caspase-3為細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵效應(yīng)酶，其活化最終引發(fā)細(xì)胞凋亡。caspase-3可以激活DNA降解酶，包括多聚腺苷二磷酸-核糖多聚酶DNA磷酸激酶、Lamin B、蛋白激酶C θ和caspase活化的DNA酶抑制劑。caspase活化的DNA酶抑制劑剪接成caspase活化的DNA酶后移入核內(nèi)降解染色質(zhì)DNA，進(jìn)而完成細(xì)胞凋亡過(guò)程。FasL與Fas結(jié)合，形成由Fas/FADD/Procaspase-8/-10組成的死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物，誘導(dǎo)caspase-8/-10的活化。在Ⅰ型細(xì)胞，caspase-8/-10可以直接活化下游的caspase-3/-6/-7而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；在Ⅱ型細(xì)胞，活化的caspase-8/-10通過(guò)活化Bid(Bcl-2 interacting domain)為tBid，tBid轉(zhuǎn)位到線粒體膜上，并活化位于線粒體外膜上的Bax/Bak，從而使線粒體釋放細(xì)胞色素C入胞質(zhì)，從而激活內(nèi)源性凋亡途徑。

3凋亡的死亡受體通路與線粒體通路之間的聯(lián)系

細(xì)胞在接收到經(jīng)Fas傳遞的凋亡信號(hào)后，主要經(jīng)兩種途徑引發(fā)細(xì)胞凋亡，即外源性凋亡途徑(死亡受體途徑)和內(nèi)源性凋亡途徑(線粒體途徑)。據(jù)此，將對(duì)Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感細(xì)胞分為FasⅠ型細(xì)胞和FasⅡ型細(xì)胞兩種。Ⅰ型細(xì)胞(如胸腺細(xì)胞)通過(guò)caspase途徑誘導(dǎo)凋亡信號(hào)，而Ⅱ型細(xì)胞(如肝細(xì)胞)通過(guò)線粒體膜電位的消失，線粒體膜通透性增高，細(xì)胞色素C釋放，進(jìn)而引發(fā)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[7]。此通路由含BH3結(jié)構(gòu)域的Bcl-2家族成員Bid、Bad等在接受到胞內(nèi)的死亡信號(hào)后激活。Bcl-2家族蛋白是在細(xì)胞凋亡過(guò)程中起關(guān)鍵作用的一類(lèi)蛋白。在線粒體上，Bcl-2家族蛋白通過(guò)與其他凋亡蛋白的協(xié)同作用，調(diào)控線粒體結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定性，發(fā)揮著細(xì)胞凋亡“主開(kāi)關(guān)”的功能；根據(jù)其在細(xì)胞凋亡中的不同作用可分為抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白兩類(lèi)，抗凋亡蛋白包括Bcl-2、Bcl-xL等；而促凋亡蛋白包括Bax、Bak、Bid和Bad等[8]。在FasⅡ型細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中，由于胞內(nèi)沒(méi)有形成大量的死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物，不能形成足夠的caspase-8，因此，不足以激活下游的caspase-3/-6/-7。此時(shí)，caspase-8可以酶切細(xì)胞質(zhì)溶質(zhì)中完整的Bid，產(chǎn)生一個(gè)15 000 的C端肽段tBid，tBid肽段便可易位到線粒體外膜上，tBid有很強(qiáng)的凋亡活性，誘發(fā)促凋亡家族成員Bax和Bak寡聚化，啟動(dòng)細(xì)胞色素C的釋放，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡[9]。因此，Bid將凋亡信號(hào)從死亡受體途徑傳遞到線粒體途徑，把死亡受體通路與線粒體通路連接起來(lái)，放大了凋亡信號(hào)。細(xì)胞色素C的釋放是線粒體凋亡路徑的關(guān)鍵步驟，在腺苷三磷酸/脫氧腺苷三磷酸存在時(shí)，細(xì)胞色素C與凋亡蛋白酶活化因子形成多聚復(fù)合物，通過(guò)凋亡蛋白酶活化因子的caspase募集結(jié)構(gòu)域募集胞質(zhì)中的procaspase-9，并使其自我活化產(chǎn)生caspase-9，激活下游的caspase-3 /-6/-7，完成其相應(yīng)底物的剪切，引起細(xì)胞凋亡[10]。由此可見(jiàn)，細(xì)胞色素C能激活procaspase， 而有活性的caspase也能刺激線粒體釋放細(xì)胞色素C，細(xì)胞凋亡信號(hào)分子相互影響，構(gòu)成細(xì)胞凋亡的環(huán)形通路-死亡環(huán)。這樣，上游分子和下游分子的凋亡信號(hào)呈級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。

4細(xì)胞凋亡的調(diào)控

Fas途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡受多種因素調(diào)控，包括：細(xì)胞型Fas相關(guān)死亡區(qū)域蛋白樣白細(xì)胞介素1β轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白(FADD-like interleukin-1β converting enzyme inhibitory protein，c-FLIP)，是一類(lèi)含有死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域的凋亡抑制蛋白，其過(guò)量表達(dá)能抑制Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[11]；FLIP的死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域能與FADD和caspase-8結(jié)合，抑制caspase-8結(jié)合到死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物上，從而阻斷Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；在穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的BJAB(人B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株)細(xì)胞中，F(xiàn)LIPs可以阻斷死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物中caspase-8的激活，從而抑制Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[12]；凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins，IAPs)：IAPs是caspase的內(nèi)源性抑制劑，能通過(guò)阻斷細(xì)胞凋亡所必需依賴的caspase蛋白的水解活性，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡；在死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程中，IAP不直接結(jié)合或抑制caspase-8，而是通過(guò)抑制caspase家族成員位于下游的效應(yīng)因子caspase-3、caspase-7、caspase-9的活性而發(fā)揮作用，其中，IAP直接抑制caspase-3、caspase-7的活性，并直接與procaspase-9 結(jié)合而抑制caspase-9激活；X連鎖的凋亡蛋白抑制劑：X連鎖的凋亡蛋白抑制劑是唯一可與凋亡啟動(dòng)因子caspase-9和效應(yīng)因子caspase-3、caspases-7結(jié)合的凋亡抑制蛋白，其能以高親和活性與caspases-3、caspases-7和caspases-9結(jié)合，從而抑制其活性；X連鎖的凋亡蛋白抑制劑的過(guò)表達(dá)引起的caspase抑制是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)多種化療藥物產(chǎn)生耐藥性的重要原因之一；因此，抑制X連鎖的凋亡蛋白抑制劑與caspase的結(jié)合有望成為克服腫瘤細(xì)胞耐藥性的新途徑[13]。

5Fas/FasL對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用

正常情況下，F(xiàn)as高度表達(dá)于各種組織細(xì)胞，而在人類(lèi)腫瘤發(fā)展過(guò)程中常伴有腫瘤細(xì)胞Fas表達(dá)缺失或功能喪失，但FasL表達(dá)卻增加[14]。Fas/FasL系統(tǒng)在腫瘤病理過(guò)程中的作用一直是人們研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)攻擊的重要機(jī)制之一就是由于存在Fas/FasL系統(tǒng)。一方面，癌細(xì)胞Fas表達(dá)下調(diào)以抵抗FasL表達(dá)導(dǎo)致的腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的免疫攻擊；另一方面，癌細(xì)胞FasL表達(dá)可與Fas+的腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞和Fas+的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞作用，通過(guò)Fas系統(tǒng)激發(fā)凋亡信號(hào)，殺傷腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞和細(xì)胞性毒T淋巴細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，實(shí)施反擊。然而，研究表明，F(xiàn)as/FasL不僅能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還可促發(fā)多重信號(hào)通路抑制細(xì)胞凋亡，其表達(dá)異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及自身免疫性疾病有著密切的聯(lián)系[15]。可能的機(jī)制是通過(guò)核因子κB、絲裂原活化蛋白激酶及磷脂酰肌醇3-激酶通路介導(dǎo)，刺激細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲[16]。Kleber等[17]對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡的研究表明，F(xiàn)as的激活還可促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，主要機(jī)制為活化的Fas可以誘導(dǎo)絲氨酸家族成員Yes和磷脂酰肌醇3-激酶活化，而活化的磷脂酰肌醇3-激酶可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，最終提高細(xì)胞的侵襲性。而Nijkamp等[18]的研究表明，高表達(dá)Fas的結(jié)腸癌細(xì)胞有助于腫瘤的發(fā)生、局部生長(zhǎng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而下調(diào)Fas/FasL的表達(dá)水平能夠降低肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

6Fas/FasL在腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展

近年的研究表明，F(xiàn)as/FasL系統(tǒng)就像一把“雙刃劍”，在促進(jìn)腫瘤增殖及凋亡中發(fā)揮著不同的作用[19]。根據(jù)Fas/FasL系統(tǒng)在不同腫瘤中發(fā)揮的促進(jìn)凋亡或促進(jìn)增殖的不同作用，人們期望能夠找到治療腫瘤的新靶點(diǎn)。針對(duì)Fas/FasL的腫瘤靶向治療主要應(yīng)用在促進(jìn)凋亡或阻斷凋亡兩方面。通過(guò)激活Fas/FasL而促進(jìn)凋亡的治療有：重組可溶性FasL或Fas興奮性抗體[20]、FasL融合蛋白[21-22]、FasL前體藥物[23]等；早在20世紀(jì)90年代，人們就期望使用Fas抗體來(lái)激活Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，但在小鼠腹腔內(nèi)注入抗Fas抗體后，迅速引起小鼠肝細(xì)胞大量壞死，小鼠因肝衰竭而死亡[24]；近年來(lái)，一種新的重組FasL-APO010已經(jīng)被證明可以在體外及體內(nèi)誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡，Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示出良好的效果[25]；Liu等[26]將重組的可溶性FasL與阿霉素聯(lián)合使用，對(duì)肝細(xì)胞癌顯示出明顯的協(xié)同抗凋亡作用，而在體內(nèi)的移植瘤模型中同樣可觀察到這種效果；FasL基因治療[27]；化療藥物引起的Fas/FasL信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：研究表明，多種化療藥物(如阿霉素、5-氟尿嘧啶、依托泊苷和順鉑等)的抗腫瘤機(jī)制可能就是誘導(dǎo)Fas或FasL表達(dá)上調(diào)，引起腫瘤細(xì)胞凋亡[28]。根據(jù)Fas在某些腫瘤細(xì)胞中可以促進(jìn)細(xì)胞增殖而不是促進(jìn)凋亡的特點(diǎn)，人們期望通過(guò)阻斷Fas的活化來(lái)達(dá)到腫瘤治療的目的，APG101就是其中的典型代表之一。APG101是一種含F(xiàn)as細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的融合蛋白，能夠與FasL結(jié)合，從而阻斷Fas途徑介導(dǎo)的凋亡。該藥最初在健康志愿者和神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者間進(jìn)行了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，顯示出良好的耐受性[29]。

7小結(jié)

Fas/FasL在不同組織及不同細(xì)胞信號(hào)刺激下，可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或增殖，來(lái)維持機(jī)體自身穩(wěn)定。但由于Fas/FasL系統(tǒng)是全身性活化，目前許多針對(duì)Fas/FasL系統(tǒng)的藥物表現(xiàn)出嚴(yán)重的全身性毒性反應(yīng)，且療效尚不肯定，因此，針對(duì)Fas/FasL系統(tǒng)的抗腫瘤靶向治療目前主要還停留在臨床前階段。由于多種腫瘤細(xì)胞顯示出對(duì)Fas介導(dǎo)的凋亡的抵抗，并具有對(duì)放化療的耐受性，因此，將Fas介導(dǎo)的凋亡誘導(dǎo)劑與放化療聯(lián)合使用，將是今后腫瘤研究的重要方向。

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The Research Progress of Fas/FasL System in Tumor Cell ApoptosisSUNJian-hua1,2，LIYan1.(1.DepartmentofOncology,ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,HubeiKeyLaboratoryofTumorBiologicalBehaviors&HubeiCancerClinicalStudyCenter,Wuhan430071,China; 2.GastrointestinalSurgeryDepartment,EnshiAutonomousPrefectureHospital,Enshi445000,China)

Abstract：The transmembrane protein Fas belongs to the tumor necrosis factor(TNF) that in turn belongs to the nerve growth factor(NGF) receptor super-family,which plays an important role in apoptosis and regulation of the immune system.Fas system is the most extensively studied system mediating apoptosis signaling transduction,mainly composed of Fas and its corresponding ligand (Fas ligand,FasL).There are two apoptosis signal pathways:the extrinsic(transmitted through death receptors,DR) and the intrinsic(mitochondrial) death pathways.Besides,Fas also facilitates the invasion and metastasis of tumor cells.Here is to summarize the latest progresses in the molecular characteristics of the Fas and FasL,and the most recent progress in the tumor cell apoptosis.

Key words：Tumor; Fas; FasL; Cell apoptosis

收稿日期：2014-12-18修回日期：2015-04-13編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)科研基金(20120141110042)； 湖北省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才培養(yǎng)工程項(xiàng)目(鄂衛(wèi)生計(jì)生發(fā)〔2013〕4號(hào))

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.018

中圖分類(lèi)號(hào)：R73-3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)20-3694-03