糖皮質(zhì)激素對(duì)COPD及ARDS患者IL-8表達(dá)的干預(yù)作用

金珊珊，陳小嵐，劉　剛(綜述)，王興友(審校)

(北京軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100700)

?

糖皮質(zhì)激素對(duì)COPD及ARDS患者IL-8表達(dá)的干預(yù)作用

金珊珊△，陳小嵐△，劉剛△(綜述)，王興友※(審校)

(北京軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100700)

摘要：慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是呼吸道常見急癥，由于兩者以肺部感染作為加重病情發(fā)展的誘因，因此在抗感染的同時(shí)，基于炎癥性肺損傷的病理生理機(jī)制，尋求更加快速、有效的治療方法已受到越來越多的關(guān)注。促炎因子白細(xì)胞介素(IL)8在炎癥反應(yīng)中作用顯著,參與多種炎性細(xì)胞的聚集活化。糖皮質(zhì)激素雖然在治療方面一直存在爭(zhēng)議，但其強(qiáng)大的抗炎作用應(yīng)用于臨床治療肺部疾病已有近半個(gè)世紀(jì)。該文主要探討上述兩種肺部疾病患者的IL-8表達(dá)，以及糖皮質(zhì)激素在控制IL-8生成方面的作用。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺病急性加重期；急性呼吸窘迫綜合征；糖皮質(zhì)激素；白細(xì)胞介素8

慢性阻塞性肺病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)及急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的發(fā)病率近年來呈上升趨勢(shì)，常是感染性疾病導(dǎo)致死亡的重要原因，急性加重期臨床危險(xiǎn)性較高。自20世紀(jì)50年代后期，肺部感染性相關(guān)疾病的總病死率不再因抗生素的廣泛使用而下降，甚至有所上升[1-2]。近十幾年，學(xué)者們逐漸認(rèn)識(shí)到炎癥反應(yīng)在全身性疾病中發(fā)揮作用，涉及促炎因子和抑炎因子的表達(dá)及兩者的相互作用、相互平衡，該炎癥反應(yīng)在肺部疾病的發(fā)生、發(fā)展中也充當(dāng)重要的角色。機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂時(shí)會(huì)不恰當(dāng)甚至過度釋放內(nèi)源性炎性因子，進(jìn)而損害機(jī)體，炎性介質(zhì)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)8作為一種致炎因子，在肺部炎癥性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療肺部感染性疾病已有很長(zhǎng)的歷史，臨床數(shù)據(jù)顯示，使用激素能顯著改善患者預(yù)后[3]。現(xiàn)主要介紹AECOPD和ARDS患者血清及支氣管灌洗液中的IL-8表達(dá)，以及糖皮質(zhì)激素在治療中的作用。

1IL-8的生物學(xué)功能及相關(guān)炎癥反應(yīng)

IL-8主要由單一吞噬細(xì)胞分泌，參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)，是一種重要的趨化和激活中性粒細(xì)胞的細(xì)胞因子，在介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的聚集和活化中發(fā)揮重要作用。IL-8可以誘導(dǎo)出現(xiàn)復(fù)雜的炎性細(xì)胞-細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，即由IL-8誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎性因子活化炎性細(xì)胞，促進(jìn)炎性細(xì)胞進(jìn)一步分泌產(chǎn)生炎性因子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)呈級(jí)聯(lián)式放大，加速局部炎癥進(jìn)程。Huang和Chen[4]發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞釋放的彈性酶一方面導(dǎo)致彈性酶-抗彈性酶系統(tǒng)失衡，促進(jìn)肺氣腫發(fā)生；另一方面可誘導(dǎo)呼吸道上皮細(xì)胞IL-8基因的表達(dá)，使IL-8分泌增加，最終導(dǎo)致呼吸道重塑和氣流阻塞的形成，IL-8在COPD患者血液及支氣管灌洗液中表達(dá)增多，其表達(dá)水平與氣流受限嚴(yán)重程度相關(guān)。

目前AECOPD及ARDS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，兩者的病理變化涉及細(xì)胞激活，白細(xì)胞、炎性介質(zhì)增多，增強(qiáng)了內(nèi)皮細(xì)胞黏附及炎性細(xì)胞的播散。中性粒細(xì)胞的活化在整個(gè)病理生理過程中起關(guān)鍵性作用。Artigas等[5]研究顯示，經(jīng)趨化及激活作用在肺泡內(nèi)聚集大量炎性細(xì)胞，其釋放及自身細(xì)胞崩解碎裂釋放致炎因子及氧自由基導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞廣泛性損傷，是肺泡充血水腫及微血栓形成的關(guān)鍵。如果不針對(duì)免疫反應(yīng)進(jìn)行有效調(diào)控，可造成過度的炎癥反應(yīng)，甚至發(fā)展成為呼吸衰竭。另有研究表明，AECOPD患者血清系統(tǒng)級(jí)支氣管肺泡灌洗液(局部)內(nèi)均能檢測(cè)出高水平的促炎因子IL-8[6]。

2IL-8在AECOPD以及ARDS患者中的表達(dá)

2.1IL-8與AECOPDCOPD是由許多細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)共同參與所引起的呼吸道慢性炎癥，不僅累及肺，也可引起顯著的全身性效應(yīng)，以不完全氣流受限，呈進(jìn)行性發(fā)展為特征。由于肺實(shí)質(zhì)、呼吸道、肺血管的慢性非特異性炎癥及炎癥損傷和修復(fù)導(dǎo)致呼吸道和血管壁重塑，從而引起進(jìn)行性氣流受限和肺功能下降，而炎性因子的高表達(dá)是急性炎癥的特征[7-8]。IL-8密切參與COPD病程的發(fā)生、發(fā)展，其作用是首先趨化中性粒細(xì)胞、管壁T淋巴細(xì)胞在呼吸道管腔內(nèi)及肺泡內(nèi)聚集、浸潤(rùn)，同時(shí)使其活性增加。有資料顯示[9]，COPD患者血清及痰液中IL-8水平明顯升高，考慮可能與慢性炎癥遷延不愈有關(guān)，COPD患者長(zhǎng)期存在的慢性炎癥活化肺泡巨噬細(xì)胞，后者釋放IL-8等趨化介質(zhì)，加重局部炎癥反應(yīng)，因此推測(cè)血清IL-8 水平的變化是COPD較好的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。Kersul等[10]、Cazzola和Novelli[11]報(bào)道，COPD患者的呼吸道上皮細(xì)胞及血液中IL-8 水平表達(dá)較高，呼吸道阻塞程度越重，IL-8水平升高越明顯，可能與穩(wěn)定期持續(xù)性呼吸道炎癥有關(guān)。IL-8水平的增高可激活、趨化中性粒細(xì)胞在呼吸道及肺泡內(nèi)聚集，而IL-8的進(jìn)一步表達(dá)和分泌又可由中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶誘導(dǎo)上皮細(xì)胞表達(dá)，導(dǎo)致呼吸道慢性持續(xù)性的炎癥損傷，形成惡性循環(huán)。AECOPD的患者IL-8水平明顯高于緩解期，造成這一現(xiàn)象的原因可能是在AECOPD階段慢性非特異性炎癥基礎(chǔ)上并發(fā)了由新近感染引起的急性炎癥，兩者共同激活炎癥細(xì)胞釋放更多的炎性介質(zhì)。

2.2IL-8與ARDSARDS是代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征及全身炎癥反應(yīng)在肺部的綜合表現(xiàn)[12]。ARDS目前基本病理過程是肺泡-毛細(xì)血管損傷，其病理基礎(chǔ)是肺部炎癥反應(yīng)。多形核中性粒細(xì)胞在該炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展中最為重要，而多形核中性粒細(xì)胞的活化由IL-8作為最具恒定關(guān)系的因子介導(dǎo)。在ARDS患者支氣管灌洗液和血液中檢測(cè)出高水平的IL-8，但支氣管灌洗液中IL-8水平與多形核中性粒細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，但在血液中兩者呈負(fù)相關(guān)，其原因可能是IL-8趨化的多形核中性粒細(xì)胞易聚集在肺泡，造成肺泡的持續(xù)性損傷。IL-8促進(jìn)細(xì)胞膜上Na+-Ca2+交換，提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，使蛋白激酶C活化，釋放氧自由基、蛋白水解酶及溶酶體酶，刺激多形核中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并脫顆粒，同時(shí)激發(fā)單核-巨噬細(xì)胞和多形核中性粒細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α、血小板活化因子以及白細(xì)胞三烯B4等炎性介質(zhì)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，引起肺組織損傷[13]。Bao等[14]觀察發(fā)現(xiàn)，兔油酸誘導(dǎo)的ARDS模型肺泡灌洗液中IL-8水平較誘導(dǎo)前增高，并且使用鼠源性IL-8單克隆抗體可以有效減輕肺部炎癥反應(yīng)。值得指出的是，IL-10在炎癥反應(yīng)中主要作為抗炎性細(xì)胞因子存在，可能在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后兩個(gè)階段影響促炎因子水平，抑制促炎因子相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄并阻斷其合成[15]。ARDS過程中IL-10表達(dá)下降，后期IL-8 表達(dá)上升可能與體內(nèi)抗炎系統(tǒng)和致炎系統(tǒng)失衡有關(guān)。

3糖皮質(zhì)激素對(duì)炎性介質(zhì)IL-8表達(dá)水平的影響

糖皮質(zhì)激素作為一種強(qiáng)大的抗炎藥物，在治療肺部疾病中應(yīng)用廣泛，其相關(guān)的抗炎機(jī)制可能有抑制纖維母細(xì)胞活性，減少纖維增生和膠原沉積，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞凋亡；抑制核因子κB 的活性，誘導(dǎo)核因子κB抑制蛋白生成，減少細(xì)胞因子、其他炎性介質(zhì)及補(bǔ)體的釋放；增加抗炎因子的產(chǎn)生釋放。除此之外，糖皮質(zhì)激素還能穩(wěn)定溶酶體膜，抑制炎性細(xì)胞向炎癥部位的趨化作用，降低毛細(xì)血管通透性，減輕局部組織充血水腫，阻止炎性介質(zhì)(如組胺、激肽類)釋放，阻止激活補(bǔ)體形成瀑布式反應(yīng)，降低局部炎癥反應(yīng)程度和繼發(fā)性肺損傷[16]。

COPD的基本病理改變是呼吸道炎癥，因此治療COPD患者呼吸道炎癥，阻斷細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是干預(yù)COPD的發(fā)病及病程進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Celli等[3]研究顯示，規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素能延緩COPD患者肺功能下降速率，逆轉(zhuǎn)疾病惡化程度，改善喘息癥狀，減少急性加重次數(shù)，提高生命質(zhì)量，而采取吸入用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合β2受體激動(dòng)劑治療可以更顯著地改善各項(xiàng)肺功能指標(biāo)。穩(wěn)定期COPD患者規(guī)律使用吸入性糖皮質(zhì)激素可使肺泡灌洗液中的IL-8水平顯著降低，同時(shí)可使肺功能指標(biāo)改善顯著，提示抑制體內(nèi)IL-8的生成可能會(huì)改善穩(wěn)定期COPD患者肺功能，而長(zhǎng)期規(guī)律應(yīng)用吸入用糖皮質(zhì)激素對(duì)抑制IL-8生成的貢獻(xiàn)尤為明顯，可能為COPD穩(wěn)定期的長(zhǎng)期治療提供理論支持。Kwon等[17]和Sin等[18]研究指出，糖皮質(zhì)激素一方面通過抑制核因子κB在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平抑制IL-8 mRNA和IL-8的表達(dá)，另一方面通過阻止IL-8的合成及釋放抑制其對(duì)中性粒細(xì)胞的趨化作用。觀察COPD患者接受吸入性糖皮質(zhì)激素治療前后呼吸道炎癥的變化發(fā)現(xiàn)，吸入用糖皮質(zhì)激素僅能降低COPD患者急性加重的次數(shù)，但呼吸道炎癥不能得到顯著改善，這可能是由于急性加重期改變了支氣管炎癥的形式[19]。

近年來許多學(xué)者對(duì)糖皮質(zhì)激素的大劑量應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議，但不同劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療COPD及ARDS仍成為研究的熱點(diǎn)。研究顯示，早期或小劑量激素治療能降低ARDS患者的病死率，且應(yīng)用激素后氧合水平顯著提高[20]。ARDS領(lǐng)域資深專家Meduri等[21]和Marik等[22]的研究也顯示，肺損傷后給予早期、適當(dāng)劑量、足療程的糖皮質(zhì)激素可緩解由過度炎癥反應(yīng)造成的不可逆損傷，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。證實(shí)激素對(duì)ARDS的干預(yù)治療主要表現(xiàn)為延遲用藥對(duì)IL-8釋放產(chǎn)生抑制作用，使IL-10同時(shí)增高。血?dú)夥治鰴z查顯示，延遲使用地塞米松使氧分壓有所提高，但不會(huì)明顯改善低氧血癥，同時(shí)pH在后期得以恢復(fù)，酸中毒情況好轉(zhuǎn)。但由于ARDS產(chǎn)生過多的炎性介質(zhì)，出現(xiàn)相對(duì)性腎上腺皮質(zhì)功能不足，即糖皮質(zhì)激素與受體親和力下降，抵抗糖皮質(zhì)激素的抗炎作用增加。因此,必須關(guān)注糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用時(shí)機(jī)，才能保證糖皮質(zhì)激素充分抑制炎性介質(zhì)的釋放。

4小結(jié)

IL-8高表達(dá)參與了AECOPD及ARDS的發(fā)病和發(fā)展過程，貫穿于呼吸道炎癥過程的始終，是反映患者是否出現(xiàn)急性感染和評(píng)估嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)，可作為治療AECOPD及ARDS的新靶點(diǎn)。糖皮質(zhì)激素可以通過阻斷IL-8生成有效抑制AECOPD及ARDS患者的呼吸道炎癥反應(yīng)，減輕氣流受限，改善肺功能和病情，且不增加感染發(fā)生率，但目前仍缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，因此需要更多的前瞻性、隨機(jī)研究證明。了解肺部炎癥性疾病中炎性因子IL-8的表達(dá)規(guī)律及糖皮質(zhì)激素對(duì)IL-8表達(dá)水平的影響對(duì)指導(dǎo)治療肺部疾病、控制疾病發(fā)展有重要意義。

參考文獻(xiàn)

[1]Armstrong GL，Conn LA，Pinner RW．Trends in infectious disease mortality in the United States during the 20th century[J]．JAMA，1999，281(1)：61-66．

[2]Confalonieri M，Meduri GU．Glucocorticoid treatment in community-acquired pneumonia[J]．Lancet，2011，377(9782)：1982-1984．

[3]Celli BR，Thomas NE，Anderson JA,etal．Effect of pharmacotrerape on rate of lung function in chronic obstructive pulmonary disease:results from the TORCH study[J]．Am J Respir Crit Care Med,2008,178(1):332-338．

[4]Huang XF，Chen JZ．Obesity,the PI3K/Akt signal pathway and colon cancer[J]．Obes Rev，2009，10(6):610-616.

[5]Artigas A，Bernard GR，Carlet J，etal．The American-European conference on ARDS，part 2[J].Am J Respir Crit Care Med,1998,157(4):1332．

[6]Kragsbjerg P，Jones I，Vikerfors T，etal．Diagnostic value of blood cytokine concentrations in acute pneumonia[J]．Thorax，1995，50(12)：1253-1257．

[7]Parr DG，White AJ，Bayley S,etal.Inflammation in aputum relates to progression disease in subjects with COPD:a prospective descriptive study[J]．Respir Res，2006，7(1):136．

[8]文富強(qiáng),賀蓓.慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議(2011年修訂版)解讀[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，7(1):136．

[9]Angerio AD．Chronic obstructive pulmonary disease and cytokines[J].Crit Care Nurs Q，2008,31(2):321-323．

[10]Kersul AL，Iglesias A，Rios A，etal．Molecilar mechanisms of inflammation during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J]．Arch Bronconeumol，2011,47(1):176-183．

[11]Cazzola M，Novelli G．Biomarkers in COPD[J]．Pulm Pharmacol Ther，2010,79(2):493-500．

[12]Prudhomme JB，Ware LB．Acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:mechanisms and potential new therapies[J]．Respir Dis，2004，1(1):123-128．

[13]李英卓，范崇熙，陳鵬，等.兔油酸ARDS模型72h內(nèi)炎性因子及凝血情況分析[J].廣東醫(yī)學(xué),2011,32(8):976-978.

[14]Bao Z,Ye Q,Gong W,etal.Humanized monoclonal antibody against the chemokine CXCL-8 (IL-8) effectively prevents acute lung injury[J].Int Immunopharmacol,2010,10(2):259-263.

[15]張?zhí)旖?，漢建忠.IL-10與急性肺損傷[J].湘南學(xué)院學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2011,13(1):67-70.

[16]陳新謙，金有豫，湯光，等.新編藥物學(xué)[M].17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010:609-616.

[17]Kwon OJ,Au BT,Collins PD,etal.Inhibition of IL-8expression by dexamethasone inhuman cutured airway epithelial cells Immunol[J].Am J Physiol,2004,81(3):289-394.

[18]Sin DD,McAlister FA,Man SF,etal.Contemporary management of chronic obstructive pulmonary disease:scientific review[J].JAMA,2003,290(17):2301-2312.

[19]鄧平,向旭東,陳平.吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)COPD 患者肺功能和氣道炎癥的影響[J].湖南醫(yī)學(xué),2002,19(2):89-90.

[20]Wang JX，Hu QY，Ding CF，etal.Effects of glucocorticoids on acute respiratory distress syndrome in adults patients：meta-analysis[J].Chin J Emerg Med,2010,19(1):83-88.

[21]Meduri GU，Annane D，Marik PE．Evidence-based support for prolonged glucocorticoid treatment in acute lung injury /acute respiratory distress syndrome[J]．Crit Care Med，2011,39(1):225．

[22]Marik PE，Meduri GU，Rocco PR，etal．Glucocorticoid treatment in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[J]．Crit Care Clin,2011,27(3):589-607．

Corticosteroids Interference to IL-8 Expression of COPD and ARDS PatientsJINShan-shan，CHENXiao-lan，LIUGang，WANGXing-you．(DepartmentofInternalRespiratory，BeijingGeneralMilitaryHospital，Beijing100700，China)

Abstract:Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD) and acute respiratory distress syndrome(ARDS) are common respiratory infectious diseases,for both of which pulmonary infection is the inducer of the deterioration，therefore besides anti-infection treatment,finding new faster and more effective treatments based on pathophysiological mechanisms of inflammatory lung injury has drawn more and more attention.Proinflammatory cytokines interleukin(IL) 8 has a significant role in the inflammatory reaction,involved in the aggregation and activation of a variety of inflammatory cells.Although there has been controversy in the treatment of glucocorticoid,its powerful anti-inflammatory effect has been used in the clinical treatment of pulmonary disease for nearly half a century.Here mainly discusses the IL-8 expression in the two kinds of lung diseases patients,and the effect of glucocorticoid in controlling IL-8 formation.

Key words:Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; Acute respiratory distress syndrome; Glucocorticoid; Interleukin-8

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-05-14編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.008

中圖分類號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)20-3668-03