糖尿病治療與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

肖新華 齊翠娟

近20 年來，隨著全球工業(yè)化、生活現(xiàn)代化的發(fā)展，糖尿病和腫瘤的發(fā)生率逐年上升，成為威脅人類生存和健康的重要疾病。大量的流行病學(xué)資料顯示，糖尿病和腫瘤之間有著密切關(guān)系［1］。2010 年美國糖尿病學(xué)會(ADA)和美國癌癥學(xué)會(ACS)聯(lián)合發(fā)表糖尿病與癌癥共識報(bào)告，報(bào)告指出糖尿病患者可能增加某些腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如肝癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、膽囊癌等，但可以減低前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的原因可能部分由于兩者有共同的危險(xiǎn)因素，如增齡、肥胖、膳食不合理、運(yùn)動減少等。

糖尿病患者大部分都需要長期的藥物治療，藥物的安全性一直備受關(guān)注，其中就包括糖尿病藥物是否增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病治療藥物種類繁多，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)不同種類的藥物可能存在著不同的致癌風(fēng)險(xiǎn)。本文將簡要綜述常用降糖藥和腫瘤之間的關(guān)系及可能的潛在機(jī)制。

一、胰島素和胰島素類似物

在高胰島素血癥和胰島素抵抗時，胰島素除代謝通路外，還可通過PI3K -AKT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、ERK1/2 -MAPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控細(xì)胞的生長與分化。胰島素少部分可與IGF-1 受體結(jié)合，激活I(lǐng)GF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)促有絲分裂。因此，外源性胰島素的使用是否增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)備受關(guān)注。2009 年在《Diabetologia》上發(fā)表了甘精胰島素與癌癥關(guān)系的4 項(xiàng)研究，其中德國的一項(xiàng)研究指出甘精胰島素的使用增加了腫瘤風(fēng)險(xiǎn)［2］。這也引起了人們關(guān)于胰島素使用是否增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的熱議。

Currie 等［3］回顧性分析62809 例分別接受二甲雙胍、磺脲類藥物、二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物以及胰島素治療的糖尿病患者，結(jié)果表明使用胰島素比服用二甲雙胍增加結(jié)腸直腸癌、胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)，但結(jié)果并不能區(qū)分二甲雙胍降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)還是胰島素增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。Yang 等［4］進(jìn)行了一項(xiàng)納入4623 例香港人的隊(duì)列研究，結(jié)果顯示未使用胰島素的患者癌癥發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于使用胰島素者，表明胰島素的使用降低了患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

胰島素類似物中，甘精胰島素與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系備受關(guān)注。2009 年甘精胰島素與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的4 項(xiàng)研究中，除德國研究外，其他3 項(xiàng)研究認(rèn)為，甘精胰島素與其他類型胰島素類型相比，腫瘤風(fēng)險(xiǎn)并無明顯增加。最近的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)甘精胰島素并不增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，研究共納入882 名患者，其中初始用甘精胰島素者539 例，初始NPH 者343 例，共隨訪6 年，結(jié)果顯示甘精胰島素治療組與NPH 治療組腫瘤風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［5］。

總體而言，目前尚無有效證據(jù)證明胰島素及胰島素類似物會增加糖尿病患者患癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是目前多為回顧性研究，研究方法不統(tǒng)一，隨訪時間短，還需要更多長期、隨機(jī)、雙盲對照前瞻性研究來證實(shí)胰島素及其類似物與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，指導(dǎo)糖尿病的胰島素治療。

二、胰島素促泌劑

胰島素促泌劑包括磺脲類和格列奈類藥物，兩者都可促進(jìn)胰島素分泌，引起高胰島素血癥，而高胰島素血癥是腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素。但也有研究指出，磺脲類藥物有抗氧化應(yīng)激、預(yù)防DNA 損傷的作用。因此，對胰島素促泌劑增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)仍有爭議。

ADOPT 和RECORD 兩項(xiàng)研究的結(jié)果顯示，與使用二甲雙胍相比，胰島素促泌劑格列苯脲可使癌癥發(fā)生危險(xiǎn)升高31%(RR =1.36)［6］。不同的磺脲類促泌劑惡性腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)也不同，Monami 等［7］對568例門診糖尿病患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用格列本脲組腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是使用過格列齊特組的3.6 倍。Bo 等［8］進(jìn)行的一項(xiàng)長達(dá)14 年的隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，格列齊特和氯磺丙脲組腫瘤病死率明顯降低，其危害比(HR)分別為0.30 和0.48，其中格列齊特單藥治療組在隨訪過程中無腫瘤死亡發(fā)生。

因此，目前關(guān)于磺脲類與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)論不一，多數(shù)認(rèn)為磺脲類藥物可能會增加糖尿病患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，不同藥物對糖尿病患者癌癥危險(xiǎn)的影響可能也不同。在沒有最終對胰島素促泌劑與癌癥的相關(guān)性做出定論前，建議盡量使用對糖尿病患者癌癥危險(xiǎn)無顯著影響或可以降低癌癥危險(xiǎn)的磺脲類藥物(如格列奇特、格列美脲等)，避免使用可能導(dǎo)致糖尿病患者癌癥危險(xiǎn)升高的磺脲類藥物(如格列本脲等)。此外，格列奈類藥物對癌癥危險(xiǎn)影響的研究較少，臨床證據(jù)尚不充分，有待于今后開展大規(guī)模隨機(jī)對照研究的證實(shí)。

三、雙胍類藥物

雙胍類的代表藥物為二甲雙胍，大量的臨床研究認(rèn)為二甲雙胍可以降低糖尿病患者癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。Currie 等［3］研究顯示，使用二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物組(調(diào)整后的HR=1.08)與使用磺脲類藥物組(調(diào)整后的HR=1.36)和胰島素組(調(diào)整后的HR =1.42)比較，二甲雙胍組腫瘤風(fēng)險(xiǎn)最低。最近的一些臨床研究也證實(shí)，二甲雙胍可降低糖尿病患者的結(jié)直腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌及子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。Gandini 等［9］薈萃分析1966 ～2013 年的二甲雙胍47項(xiàng)研究顯示，使用二甲雙胍比其他治療糖尿病藥物腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)下降31% (RR = 0. 69，95% CI:0. 61 ～0.79)。

以上研究表明，二甲雙胍使用可以降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善腫瘤預(yù)后，降低糖尿病患者腫瘤相關(guān)病死率，增強(qiáng)化療藥物的作用。二甲雙胍抑制癌癥發(fā)生的機(jī)制主要表現(xiàn)在兩方面。一方面通過介導(dǎo)磷酸腺苷(adenosinemonophosphate，AMP)活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)抑制肝臟的糖異生和刺激肌肉葡萄糖攝取量，從而降低空腹血糖和胰島素水平;另一方面是不依賴于胰島索的直接作用，二甲雙胍激活A(yù)MPK，AMP 抑制哺乳動物西羅莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin complex，mTOR)途徑，降低mTOR 下游效應(yīng)器磷酸化水平達(dá)到抑制多種癌細(xì)胞系蛋白合成和增殖功能［10］。

四、噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類(TZD)代表藥物為羅格列酮和吡格列酮，通過與細(xì)胞核中的過氧化合物酶增殖活化受體(PPARs)結(jié)合，激活下游基因轉(zhuǎn)錄，減輕胰島素抵抗。羅格列酮曾因心臟不良反應(yīng)而停止使用，但其腫瘤方面的安全性是肯定的。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，羅格列酮明顯降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)(MH -OR =0.82，P =0.029)［11］。吡格列酮增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果并不一致。2011 年P(guān)iccnic 等［12］報(bào)道，在FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)記錄的2004 ～2009 年降糖藥物不良事件中發(fā)現(xiàn)吡格列酮會增加膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。并有研究指出，吡格列酮增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)有賴于劑量累積，使用吡格列酮超過2 年其膀胱癌危險(xiǎn)度升高。但最近的一項(xiàng)臨床研究指出，吡格列酮的使用未增加膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［13］。薈萃分析結(jié)果提示，吡格列酮顯著降低乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［14］。目前關(guān)于TZD 類藥物與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究仍存在諸多爭議，因此關(guān)于此類藥物與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的研究仍需進(jìn)一步研究探討。

五、腸促胰島素

胰高血糖素樣肽1(glucagon - like peptide -1，GLP-1)是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽.具有促進(jìn)胰島素分泌、延遲胃排空的作用。二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)滅活GLP-1 的活性。GLP-1 類似物(艾塞那肽、利拉魯肽)和DPP -4 抑制劑(西格列汀、維格列汀、沙格列汀)能夠促進(jìn)GLP-1 的效應(yīng)，有效控制血糖，減輕體重。這類藥物最大的不良反應(yīng)是可能增加胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而在腫瘤方面的影響主要體現(xiàn)在胰腺和甲狀腺。來自FDA 的數(shù)據(jù)分析表明，相比其他糖尿病用藥，西他列汀和艾塞那肽增加胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為2.7 倍和2.9 倍，艾塞那肽增加甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR =4.73)［15］。動物實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)利拉魯肽促進(jìn)甲狀腺C 細(xì)胞增生、增加甲狀腺髓樣癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是，Nauck［16］認(rèn)為腸促胰素引起胰腺炎或胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)非常低，某些臨床病例缺乏客觀證據(jù)。目前，由于GLP-1 類似物和DPP -4 抑制劑使用年限較短，因此尚需要一些前瞻性的研究進(jìn)一步證實(shí)。

六、α 葡萄糖苷酶抑制劑

α 葡萄糖苷酶抑制劑通過抑制小腸中的α 葡萄糖苷酶，延緩腸道中碳水化合物的吸收，降低餐后血糖，代表藥物為阿卡波糖、伏格列波糖等，藥物的不良反應(yīng)主要是腹脹、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。一般認(rèn)為，此類藥物不會增加糖尿病患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。

七、鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(SGLT-2)抑制劑

SGLT-2 抑制劑是一種新開發(fā)的糖尿病藥物，通過抑制腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，促進(jìn)尿葡萄糖排泄，降低血糖水平。代表藥物有達(dá)格列凈、坎格列凈等，主要不良反應(yīng)是尿路和生殖道感染。2014年8 月，F(xiàn)DA 正式批準(zhǔn)達(dá)格列凈為降糖藥，之前曾因其可能增加膀胱癌和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)而被要求增加臨床研究樣本量［17］。這類藥物應(yīng)用時間短，尚缺乏長期大規(guī)模的臨床研究來證實(shí)其腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，可以從現(xiàn)有的研究中發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物、人胰島素及胰島素類似物(尤其是甘精胰島素)目前尚無可信證據(jù)說明它們會增加糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn);與其他降糖藥相比，二甲雙胍具有肯定的不增加甚至降低腫瘤發(fā)生率的作用;噻唑烷二酮類中的羅格列酮，其對癌癥的預(yù)防作用與二甲雙胍可能是類似的，吡格列酮是否增加膀胱癌值得進(jìn)一步關(guān)注;而GLP-1 受體激動劑或類似物可能會增加胰腺癌和甲狀腺髓樣癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，對已患這些腫瘤的患者不建議使用。對于糖尿病患者，應(yīng)建議患者健康飲食、體力運(yùn)動、控制體重等減少腫瘤發(fā)生的高危因素，并鼓勵患者通過健康查體進(jìn)行癌癥篩查。

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