阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究進(jìn)展

汪永寬(綜述)，李　兵(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科，重慶 400016)

綜合征

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究進(jìn)展

汪永寬△(綜述)，李兵※(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科，重慶 400016)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是臨床上耳鼻喉科較為常見的一種疾病,是指在睡眠期間反復(fù)發(fā)作的上氣道狹窄或阻塞，出現(xiàn)打鼾、呼吸暫?；蛲獠蛔?，引起白天過度嗜睡等癥狀的臨床綜合征。有資料顯示，OSAHS在成年男性中的發(fā)病率為4%，在成年女性中的發(fā)病率為2%[1]。OSAHS可引起高血壓、胰島素抵抗、2型糖尿病、心腦血管疾病及眼部病變等多種并發(fā)癥[2-3]。近年來，OSAHS與視網(wǎng)膜病變的關(guān)系越來越受到大家重視，主要包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、青光眼視網(wǎng)膜病變、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等。現(xiàn)就目前國內(nèi)外針對OSAHS與視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1OSAHS與糖尿病視網(wǎng)膜病變

1.1發(fā)病與機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中OSAHS患病率明顯高于普通人群，同時OSAHS患者中糖尿病的患病率亦高于普通人群，兩者在發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)等方面的聯(lián)系越來越受到重視[4]。長期未控制的糖尿病可能出現(xiàn)微血管并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、周圍神經(jīng)病變及心腦血管病變等[5]。視網(wǎng)膜病變是糖尿病的一個常見并發(fā)癥，有研究提示，合并OSAHS的2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥發(fā)病率升高，OSAHS是糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨立危險因素[6]。越來越多的證據(jù)顯示，OSAHS與糖尿病視網(wǎng)膜病變存在關(guān)聯(lián)，Zhang等[7]的研究提示，OSAHS引起的最低血氧飽和度是增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨立危險因素。之前亦有報道提示，在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中，OSAHS的發(fā)病率較非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者更高，同時血氧飽和度指數(shù)作為增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的一個獨立危險因素[8]。Kosseifi等[9]發(fā)現(xiàn)，呼吸暫停指數(shù)與糖尿病微血管并發(fā)癥尤其是視網(wǎng)膜病變存在明顯相關(guān)性；但Laaban等[10]發(fā)現(xiàn)，OSAHS與非OSAHS患者的視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有研究已證實,氧化應(yīng)激在2型糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生中起關(guān)鍵作用，該研究結(jié)果同時表明，OSAHS患者存在多種炎性介質(zhì)的紊亂，炎性因子可影響血管內(nèi)皮功能從而造成內(nèi)皮功能紊亂，進(jìn)而促進(jìn)2型糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[11]。Shiba等[12]的研究則認(rèn)為，反復(fù)的間歇缺氧及再氧合造成的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重了糖尿病視網(wǎng)膜病變。而Mason等[13]則認(rèn)為，OSAHS造成糖尿病視網(wǎng)膜病變的具體機(jī)制仍不明確，但是OSAHS可引起反復(fù)覺醒、間歇性缺氧、兒茶酚胺分泌增加以及血壓升高，這些原因可能引起糖尿病視網(wǎng)膜病變。

1.2主要表現(xiàn)OSAHS引起的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者早期通常沒有明顯的眼部癥狀，隨著病情的發(fā)展，可出現(xiàn)視力下降、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度減少及視野缺損等。目前的研究提示，OSAHS患者引起的視網(wǎng)膜病變主要表現(xiàn)為RNFL厚度減少[14]，而RNFL減少最終可導(dǎo)致視力及視野的改變。

1.3治療眾所周知，糖尿病患者經(jīng)過嚴(yán)格的血糖控制，可延緩微血管并發(fā)癥(如糖尿病視網(wǎng)膜病變)的發(fā)生，OSAHS引起的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，對OSAHS進(jìn)行治療可改善眼部情況。Mason等[13]研究結(jié)果表明，持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療OSAHS對糖尿病視網(wǎng)膜病變患者及合并OSAHS的黃斑水腫患者是一種潛在的重要的治療方法；同時表明，OSAHS患者經(jīng)過CPAP治療后視力得到了明顯的改善。

2OSAHS與青光眼視網(wǎng)膜病變

2.1發(fā)病與機(jī)制早在1999年，Mojon等[15]第一次描述在OSAHS患者中青光眼的發(fā)病率增加，目前大家已接受OSAHS為青光眼發(fā)病的一個危險因素。Mojon等[16]的研究表明，在那些年齡45～64歲的正常眼壓型青光眼(normal-tension glaucoma，NTG)患者中，OSAHS的發(fā)病率為50%(3/6)，而在年齡>64歲的NTG患者中發(fā)病率為63%(5/8)。Sergi等[17]發(fā)現(xiàn)，在OSAHS患者中NTG患病率為5.9%。Grover等[3]發(fā)現(xiàn)，青光眼在重度OSAHS患者中的發(fā)病率為12.9%，并認(rèn)為眼壓和睡眠呼吸暫停指數(shù)之間存在顯著的正相關(guān)，這表明眼壓升高可能反映OSAHS的嚴(yán)重程度。OSAHS引起青光眼患者視網(wǎng)膜改變的可能機(jī)制包括缺氧及呼吸暫停引起的動脈硬化、血管調(diào)節(jié)功能異常及動脈血壓的變化等造成的視神經(jīng)血流改變[18-19]；另外的研究認(rèn)為，平均血氧飽和度和最低血氧水平與RNFL厚度顯著相關(guān)，這表明，嚴(yán)重的睡眠期間歇性缺氧和復(fù)氧可以減少RNFL厚度[20]。反復(fù)的呼吸暫停/低通氣會引起短暫的低氧血癥和增加血管阻力，會減少視神經(jīng)乳頭血流灌注，因此，Lin等[21]認(rèn)為，在中度/重度OSAHS患者中，更多的缺氧會造成視神經(jīng)的傷害，并導(dǎo)致進(jìn)一步的青光眼視野變化；而Kargi等[22]的研究則認(rèn)為，青光眼視網(wǎng)膜病變患者的RNFL變薄可能與繼發(fā)于缺氧和血管痙攣的眼灌注降低有關(guān)。

2.2主要表現(xiàn)青光眼視網(wǎng)膜病變的患者早期通常沒有明顯癥狀,后期可能會出現(xiàn)視野縮小、視盤改變、RNFL變薄甚至視野缺損等。Kargi等[22]在OSAHS患者中發(fā)現(xiàn)，RNFL厚度較對照組明顯減少；然而，Casas等[23]和Sagiv等[24]發(fā)現(xiàn)，呼吸暫停低通氣指數(shù)與RNFL厚度不存在相關(guān)性。

2.3治療視網(wǎng)膜病變的治療主要包括原發(fā)病的治療、光凝治療及手術(shù)治療。Sebastian等[25]報道了1例伴有可疑青光眼的OSAHS患者,表現(xiàn)為雙側(cè)視野上方弧形缺損,在經(jīng)過CPAP治療后,OSAHS癥狀立刻改善,在2周后視野也發(fā)生了明顯好轉(zhuǎn)。Mojon等[26]對9例OSAHS患者視野缺損的變化情況進(jìn)行了觀察，在對其中2例進(jìn)行CPAP治療后,控制了視野缺損的進(jìn)展。Kremmer等[27]發(fā)現(xiàn)，一些NTG和進(jìn)展性視野缺損的患者,控制眼壓后視野缺損仍有進(jìn)展，直到診斷為OSAHS,應(yīng)用CPAP治療后,視野改變才趨于穩(wěn)定。但有研究報道，CPAP治療可以引起眼內(nèi)壓的升高，而在停止使用CPAP 30 min內(nèi)眼壓下降[28]。

3OSAHS與中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變

3.1發(fā)病與機(jī)制中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy,CSC)通常發(fā)生在年齡20～45歲的成年男性，OSAHS與CSC有共同的病理生理機(jī)制，如氧化應(yīng)激、血管收縮或血液凝固異常等，因此，在診斷CSC時應(yīng)考慮合并OSAHS的可能[29]。Kloos等[30]的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者中CSC的患病率(22%)高于一般人群(2%～4%)。Leveque等[31]的研究結(jié)果顯示，OSAHS患者中CSC的發(fā)病風(fēng)險(58.6%)較對照組(31%)顯著增加。由于OSAHS可導(dǎo)致交感神經(jīng)活性增加，同時可能會增加皮質(zhì)醇水平[32-33]，因此可以推測，OSAHS患者發(fā)生CSC的風(fēng)險比一般人群高。同時還發(fā)現(xiàn)，在CSC患者中，約有22%的患者也遭受OSAHS[1]。Grover[3]認(rèn)為，OSAHS 會引起患者兒茶酚胺水平升高，OSAHS已經(jīng)被認(rèn)為是CSC的直接危險因素。Yava等[29]認(rèn)為，OSAHS患者發(fā)生CSC的一種可能機(jī)制是與氧化應(yīng)激有關(guān)，另一個可能的機(jī)制是與血液凝固性的增加有關(guān)。

3.2主要表現(xiàn)CSC主要表現(xiàn)為驟然出現(xiàn)視物模糊，視野中心似有淡影遮擋，視物可有變形、變小的感覺，以及失真、色覺改變等，早期視力障礙不明顯，隨著病情進(jìn)展，視力可逐漸下降[34]。

3.3治療針對與OSAHS有關(guān)的CSC，目前的治療主要通過控制OSAHS，改善夜間缺氧狀態(tài)。Yava等[29]的研究認(rèn)為，OSAHS的治療可能會使CSC得到緩解或者可防止CSC的形成。Jain等[35]報道，經(jīng)過CPAP治療1周后，患者的視力有所改善，右眼的視力從20/30提高到20/20，左眼視力從20/40 提高到20/25。

4OSAHS與視網(wǎng)膜靜脈阻塞

4.1發(fā)病與機(jī)制視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)病因復(fù)雜，往往是多因素致病。眾所周知，OSAHS可引起高血壓、動脈硬化、心功能不全、血黏度增高、凝血障礙等并發(fā)癥[2]；因此，OSAHS與RVO之間的關(guān)系也逐漸引起大家的重視。Leroux Ies Jardins等[36]研究發(fā)現(xiàn)，RVO與OSAHS 之間存在關(guān)聯(lián)，他們最先報道3例RVO患者同時患有OSAHS。Kanai等[37]的研究結(jié)果提示，RVO患者中OSAHS 的患病率較高。而Leroux Ies Jardins等[36]則認(rèn)為，OSAHS可能是引起或加劇RVO的危險因素，他們推測，OSAHS 患者可能患有RVO，這可能繼發(fā)于OSAHS引起的低氧血癥和夜間升高的顱內(nèi)壓引起的血流循環(huán)緩慢，因此，OSAHS可能直接引起RVO。

4.2主要表現(xiàn)RVO是一種危害視力的常見視網(wǎng)膜血管病變，病程相對較長，可在各階段產(chǎn)生不同的并發(fā)癥，并逐漸導(dǎo)致不同程度的視力障礙；輕者眼前閃光、視物模糊、眼前有黑影飛動或黑影遮擋,視野正常或有不同程度縮小，重者視力明顯下降呈眼前數(shù)指,眼前手動,甚至光感。

4.3治療RVO的治療主要包括藥物治療、激光治療及外科治療。藥物治療目前主要包括去纖、溶栓、抗凝、降低血液黏度及擴(kuò)張血管作用等,同時改善視網(wǎng)膜微循環(huán),提高視網(wǎng)膜的供氧。激光治療包括激光光凝、光動力學(xué)治療和激光誘導(dǎo)視網(wǎng)膜-脈絡(luò)膜吻合支形成。外科治療包括視神經(jīng)放射狀切開術(shù)，視網(wǎng)膜動靜脈切開術(shù)。Leroux Ies Jardins等[36]的研究認(rèn)為，目前還不能肯定對OSAHS的治療是否可改善或阻止RVO的發(fā)展。目前對于合并OASHS的RVO患者治療方面的報道較少，尚待進(jìn)一步研究。

5小結(jié)

目前大多數(shù)關(guān)于OSAHS與視網(wǎng)膜病變的研究均是在小樣本上進(jìn)行的，并且研究對象均存在肥胖等共同危險因素，因此，研究存在一定的局限性。并且研究對象大多數(shù)均是成人，針對兒童OSAHS患者與視網(wǎng)膜病變關(guān)系的報道較少，臨床醫(yī)師應(yīng)關(guān)注兒童OSAHS患者的眼部情況。OSAHS是可治療的疾病，其許多眼部并發(fā)癥是可逆的，應(yīng)爭取對眼部病變的早期診斷和治療，減少致盲機(jī)會，得到更好的預(yù)后。OSAHS的長期管理對全身及眼部疾病的控制效果，還有待進(jìn)一步的研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Young T,Palta M,Dempsey J,etal.The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults[J].N Engl J Med，1993,328(17):1230-1235.

[2]Punjabi NM.The epidemiology of adult obstructive sleep apnea[J].Proc Am Thorac Soc，2008,5(2):136-143.

[3]Grover DP.Obstructive sleep apnea and ocular disorders[J].Curr Opin Ophthalmol,2010,21(6):454-458.

[4]Aurora RN,Punjabi NM.Obstructive sleep apnoea and type 2 diabetes mellitus:a bidirectional association[J].Lancet Respir Med，2013,1(4):329-338.

[5]Stratton IM,Adler AI,Neil HA,etal.Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35):prospective observational study[J].BMJ,2000,321(7258):405-412.

[6]鄧琳,張端蓮,李娜，等.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與2型糖尿病微血管并發(fā)癥相關(guān)性研究[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志,2013,26(5):533-535.

[7]Zhang R,Guo X,Guo L,etal.Prevalence and associated factors of obstructive sleep apnea in hospitalized patients with type 2 diabetes in beijing,china 2[J].J Diabetes,2015,7(1):16-23.

[8]Shiba T,Sato Y,Takahashi M.Relationship between diabetic retinopathy and sleep-disordered breathing[J].Am J Ophthalmol,2009,147(6):1017-1021.

[9]Kosseifi S,Bailey B,Price R，etal.The association between obstructive sleep apnea syndrome and microvascular complications in Well-controlled diabetic patients[J].Mil Med,2010,175(11):913-916.

[10]Laaban JP,Daenen S,Léger D,etal.Prevalence and predictive factors of sleep apnoea syndrome in type2 diabetic patients[J].Diabetes Metab,2009,35(5):372-377.

[11]Lavie L,Vishnevsky A,Lavie P,etal.Eevidence for lipid peroxidation in obstructive sleep apnea sleep[J].Sleep,2004,27(1):123-128.

[12]Shiba T,Maeno T,Saishin Y,etal.Nocturnal intermittent serious hypoxia and reoxygenation in proliferative diabetic retinopathy cases[J].Am J Ophthalmol,2010,149(6):959-963.

[13]Mason RH,Kiire CA,Groves DC,etal.Visual improvement following continuous positive airway pressure therapy in diabetic subjects with clinically significant macular oedema and obstructive sleep apnoea:proof of principle study[J].Respiration,2012，84(4):275-282.

[14]Lin PW,Friedman M,Lin HC,etal.Decreased retinal nerve fiber layer thickness in patients with obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2011,249(4):585-593.

[15]Mojon DS,Hess CW,Goldblum D,etal.High prevalence of glaucoma in patients with sleep apnea syndrome[J].Ophthalmology，1999,106(5):1009-1012.

[16]Mojon DS,Hess CW,Goldblum D,etal.Normal-tension glaucoma is associated with sleep apnea syndrome[J].Ophthalmologica,2002,216(3):180-184.

[17]Sergi M,Salerno DE,Rizzi M,etal.Prevalence of normal tension glaucoma in obstructive sleep apnea syndrome patients[J].J Glaucoma,2007,16(1):42-46.

[18]Abdal H,Pizzimenti JJ,Purvis CC.The eye in sleep apnea syndrome[J].Sleep Med,2006,7(2):107-115.

[19]Karakucuk S,Goktas S,Aksu M,etal.Ocular blood flow in patients with obstructive sleep apnea syndrome (OSAS)[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2008,246(1):129-134.

[20]Shiba T,Takahashi M,Sato Y,etal.Relationship between Severity of Obstructive Sleep Apnea Syndrome and Retinal Nerve Fiber Layer Thickness[J].Am J Ophthalmol,2014,157(6):1202-1208.

[21]Lin PW,Friedman M,Lin HC,etal.Normal tension glaucoma in patients with obstructive sleep Apnea/hypopnea syndrome[J].J Glaucoma,2011,20(9):553-558.

[22]Kargi SH,Altin R,Koksal M,etal.Retinal nerve fibre layer measurements are reduced in patients with obstructive sleep apnoea syndrome[J].Eye (Lond),2005,19(5):575-579.

[23]Casas P,Ascaso FJ,Vicente E,etal.Retinal and optic nerve evaluation by optical coherence tomography in adults with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome (OSAHS) [J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2013,251(6):1625-1634.

[24]Sagiv O,Fishelson-Arev T,Buckman G,etal.Retinal nerve fiber layer thickness measurements by optical coherence tomography in patients with sleep apnea syndrome[J].Clin Experiment Ophthalmol,2014,42(2):132-138.

[25]Sebastian RT,Johns S,Gibson RA.Treating obstructive sleep apnoea syndrpme:does it improve visual field changes?[J].Eye(Lond),2006,20(1):118-120.

[26]Mojon DS,Mathis J,Zulauf M,etal.Optic neuropathy associated with sleep apnea syndrome[J].Ophthalmology,1998,105(5):874-877.

[27]Kremmer S,Selbach JM，Ayertey HD，etal.Normal tension glaucoma,sleep apnea syndrome and nasal continuous positive airway pressure therapy-case report with a review of literature[J].Klin Monbl Augenheilkd,2001,218(4):263-268.

[28]Kiekens S,Veva De Groot,Coeckelbergh T,etal.Continuous positive airway pressure therapy is associated with an increase in intraocular pressure in obstructive sleep apnea[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2008,49(3):934-940.

[29]Yava GF,Küsbeci T,Kaikci M,etal.Obstructive sleep apnea in patients with central serous chorioretinopathy[J].Curr Eye Res,2014,39(1):88-92.

[30]Kloos P,Laube I,Thoelen A.Obstructive sleep apnea in patients with central serous chorioretinopathy[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2008,246(9):1225-1228.

[31]Leveque TK,Yu L,Musch DC,etal.Central serous chorioretinopathy and risk for obstructive sleep apnea[J].Sleep Breath,2007,11(4):253-257.

[32]McArdle N,Hillman D，Beilin L,etal.Metabolic risk factors for vascular disease in obstructive sleep apnea:a matched controlled study[J].Am J Respir Crit Care Med,2007,175(2):190-195.

[33]Dadoun F,Darmon P,Achard V,etal.Effect of sleep apnea syndrome on the circadian profile of cortisol in obese men[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2007,293(2):466-474.

[34]Tahrani AA,Ali A,Begum S,etal.Obstructive sleep apnea and diabetic neuropathy:a novel association in patients with type 2 diabetes[J].Am J Respir Crit Care Med,2012,186(5):434-441.

[35]Jain AK,Kaines A,Schwartz S.Bilateral central serous chorioretinopathy resolving rapidly with treatment for obstructive sleep apnea[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2010,248(7):1037-1039.

[36]Leroux Ies Jardins G,Glacet-Bernard A,Lasry S,etal.Retinal vein occlusion and obstructive sleep apnea syndrome[J].J Fr Ophtalmol,2009,32(6):420-424.

[37]Kanai H,Shiba T,Hori Y,etal.Prevalence of sleep-disordered breathing in patients with retinal vein occlusion[J].Nihon Ganka Gakkai Zasshi,2012,116(2):81-85.

摘要：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是臨床上耳鼻喉科較為常見的一種疾病,是指在睡眠過程中反復(fù)發(fā)作上氣道狹窄或阻塞，出現(xiàn)鼾聲、呼吸暫?；蛲獠蛔悖鸢滋爝^度嗜睡等癥狀的臨床綜合征。其發(fā)病率呈逐漸增高趨勢，可導(dǎo)致高血壓、胰島素抵抗、2型糖尿病、心律失常、心功能不全、腦血管疾病及眼部病變等并發(fā)癥。近年來大量的臨床資料顯示，OSAHS患者可伴有多種視網(wǎng)膜病變，該文就OSAHS與視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：阻塞性睡眠呼吸暫停；糖尿??；青光眼；視網(wǎng)膜病變

The Research Progress of Relationship between Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome and RetinopathyWANGYong-kuan，LIBing.(DepartmentofOtolaryngology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016，China)

Abstract:Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS),a common disease in clinical ENT,refers the clinical syndrome of repeated upper airway stenosis or obstruction during sleep episodes,with snoring,apnea or inadequate ventilation,causing excessive daytime sleepiness and other symptoms.Its incidence is presenting an increasing trend,and it can lead to hypertension,insulin resistance,type 2 diabetes,arrhythmia,heart failure,cerebrovascular disease and eye disease and other complications.In recent years,a large number of clinical data demonstrate,OSAHS patients may be associated with a variety of retinal diseases.Here is to make a review of the research progress of relationship between OSAHS and retinopathy.

Key words:Obstructive sleep apnea; Diabetes; Glaucoma; Retinopathy

收稿日期：2014-10-10修回日期：2014-12-08編輯：鄭雪

基金項目：國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目(衛(wèi)辦醫(yī)政函〔2012〕 649號)；重慶市衛(wèi)生局重點項目(2012-1-059)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.039

中圖分類號：R76

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2794-03