重度宮腔粘連的治療進(jìn)展

張玲玲(綜述)，應(yīng)小燕(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南京 210003)

重度宮腔粘連的治療進(jìn)展

張玲玲△(綜述)，應(yīng)小燕※(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南京 210003)

宮腔粘連(intrauterine adhesions，IUA)又稱Asherman綜合征，1984年，以色列婦科學(xué)家Asherman分析了29例因?qū)m頸內(nèi)口狹窄而閉經(jīng)的女性并首先對此病作了完整描述[1]。由各種原因引起的子宮內(nèi)膜損傷導(dǎo)致內(nèi)膜纖維化，最終形成IUA，其臨床表現(xiàn)主要為閉經(jīng)、經(jīng)量過少、痛經(jīng)、習(xí)慣性流產(chǎn)、早產(chǎn)及繼發(fā)不孕等。IUA患者約40%合并不孕，一般認(rèn)為IUA治療后妊娠合并癥明顯增加，文獻(xiàn)報(bào)道早產(chǎn)率可達(dá)50%，其他產(chǎn)科合并癥，如胎盤異常(胎盤植入、胎盤前置)、孕中期流產(chǎn)、胎兒生長受限等均比較多見[2]。近年來，隨著人工流產(chǎn)術(shù)等宮腔侵入性操作的增多以及各種生殖道感染增多,尤其是生育前人工流產(chǎn)呈不斷上升趨勢，IUA的發(fā)生率也在逐漸上升，嚴(yán)重影響婦女的生育功能?，F(xiàn)就IUA的治療進(jìn)展予以綜述。

1IUA的病因及分子機(jī)制

損傷和感染是IUA發(fā)病的重要因素，任何引起子宮內(nèi)膜基底層組織結(jié)構(gòu)破壞的因素均可引起IUA。流產(chǎn)后和產(chǎn)后 2～4周刮宮是引起IUA的高危因素，其他因素還有宮腔鏡術(shù)后并發(fā)癥(如黏膜下肌瘤剔除、子宮縱隔切除、子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)等)和子宮內(nèi)膜炎癥，子宮內(nèi)膜結(jié)核也可引起IUA[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜損傷后內(nèi)膜血管的改變(包括螺旋小動(dòng)脈的高阻力、微血管密度、血管內(nèi)皮生長因子的改變)，均可影響內(nèi)膜的再生[5]。通過電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，IUA患者存在一些亞細(xì)胞層面的調(diào)節(jié)，包括核糖體的丟失、線粒體腫脹及一些細(xì)胞缺氧的改變。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，IUA與一些粘連相關(guān)細(xì)胞因子有關(guān)，如成纖維生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、血小板衍化生長因子等[6]。Chen等[7]研究也發(fā)現(xiàn)，重度IUA患者，電鏡下觀察內(nèi)膜組織中呈現(xiàn)血管閉塞和缺氧等改變，治療后發(fā)現(xiàn)有血管生成，缺氧狀態(tài)也得到改善，而且內(nèi)膜中血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)及微血管密度的評分顯著增加。Evans等[8]研究在正常月經(jīng)后子宮內(nèi)膜無瘢痕修復(fù)中一些細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)表達(dá)，發(fā)現(xiàn)了整合素和纖連蛋白的相互作用及基質(zhì)金屬蛋白酶在子宮內(nèi)膜上皮再生期間促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，提示IUA的發(fā)生與上述因子的作用失調(diào)有關(guān)。成九梅等[9]在研究IUA患者子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞中一些細(xì)胞因子的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)明顯高于對照組，轉(zhuǎn)化生長因子β1在創(chuàng)傷后促進(jìn)成纖維細(xì)胞活性，并通過各種途徑及信號傳遞使子宮內(nèi)膜基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生減少，活性降低，使基質(zhì)金屬蛋白酶分解細(xì)胞外基質(zhì)的能力減弱，最終導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)在子宮內(nèi)膜中的大量沉積，逐漸被結(jié)締組織取代，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的纖維化，參與IUA的形成。

2IUA的診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)

診斷IUA常用的輔助檢查有超聲、子宮輸卵管造影及宮腔鏡檢查，而宮腔鏡檢查是IUA診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。在宮腔鏡直視下，不僅可以明確粘連的部位、范圍，還可以推斷粘連的性質(zhì)和程度，為估計(jì)手術(shù)難易程度、判斷預(yù)后提供依據(jù)。IUA的分類接受度最高的是March等[10]于1978年提出的分類標(biāo)準(zhǔn)，即①輕度：粘連菲薄或纖細(xì)，累及宮腔<1/4，輸卵管開口清晰可見或?qū)m底病變很輕；②中度：無宮壁粘連，累及1/4～3/4宮腔，輸卵管開口及宮底部分閉鎖；③重度：宮壁粘連或粘連帶肥厚，累及宮腔>3/4，輸卵管開口和宮底閉鎖。

3重度IUA的治療及預(yù)防再粘連

3.1宮腔粘連分離術(shù)(transcervical resection of adhesion,TCRA)IUA常規(guī)的治療方案是宮腔鏡下TCRA，手術(shù)方法包括機(jī)械性手術(shù)和能源性手術(shù)。機(jī)械性手術(shù)，即用宮腔鏡分離剪在宮腔鏡直視下直接分離粘連，對正常子宮內(nèi)膜損傷較小且不易形成瘢痕組織，適用于輕度粘連者；能源性手術(shù)，即用宮腔鏡針狀或環(huán)狀電極電切致密的中、重度粘連，但對周圍子宮內(nèi)膜損傷較大。Yu等[1,11]研究發(fā)現(xiàn)，對于中、重度粘連患者，宮腔鏡術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為16．7%和41．9%，重度IUA行TCRA后的宮腔再粘連率最高可達(dá)62．5%，可見，重度IUA患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，單純行TCRA療效欠佳。因此，重度IUA術(shù)后預(yù)防粘連復(fù)發(fā)成了關(guān)鍵性的問題，臨床上就術(shù)后粘連復(fù)發(fā)采取了一系列輔助治療措施。

3.1.1術(shù)后激素療法TCRA術(shù)后聯(lián)合使用雌激素以加速子宮內(nèi)膜的修復(fù)。殘存的子宮內(nèi)膜經(jīng)雌激素刺激，可覆蓋術(shù)后子宮創(chuàng)面加速上皮化，防止新的纖維粘連產(chǎn)生。IUA患者的子宮內(nèi)膜基底層受到不同程度的損害，對常規(guī)人工周期劑量的雌激素刺激反應(yīng)欠佳，研究者通過加大雌激素劑量進(jìn)行比較研究。牟曉玲[12]對IUA患者術(shù)后予戊酸雌二醇 9 mg/d，聯(lián)合孕激素周期治療3個(gè)月，復(fù)查宮腔鏡，有83.87%的患者治療后宮腔形態(tài)恢復(fù)良好；而重度IUA患者，術(shù)前服用戊酸雌二醇能減輕粘連程度，利于宮腔手術(shù)操作。同樣，劉玉環(huán)等[13]研究發(fā)現(xiàn)，TCRA術(shù)后服用戊酸雌二醇10 mg/d，治療3個(gè)月，效果優(yōu)于人工周期，可提高IUA的治愈率。但陳芳等[14]研究不同水平雌激素在IUA形成中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，高于生理量的雌激素不僅不能促進(jìn)子宮內(nèi)膜的再生，修復(fù)創(chuàng)面，反而會(huì)升高血清轉(zhuǎn)化生長因子β1、堿性成纖維細(xì)胞生長因子等促粘連和纖維化細(xì)胞因子的釋放，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜纖維化的發(fā)生、加劇IUA形成。因此，術(shù)后高劑量的雌激素療效如何，還有待臨床大樣本隨機(jī)對照研究證實(shí)。

3.1.2宮腔放置節(jié)育器術(shù)后至少放置3個(gè)月節(jié)育器，是臨床應(yīng)用廣泛且國內(nèi)外認(rèn)可的有效預(yù)防粘連復(fù)發(fā)的方法之一。研究表明，節(jié)育器能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，含銅節(jié)育器可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及增加粘連形成，T型環(huán)表面面積太小不足以防止粘連形成[3]。Pabuccu等[15]對71例重度IUA患者行TCRA術(shù)后，宮內(nèi)放置雙S型環(huán)+雌孕激素治療2個(gè)月，妊娠率為52%，活產(chǎn)率為31%，療效確切。雙S型環(huán)可減少宮腔內(nèi)壁接觸面積，是理想的物理屏障，但因未廣泛應(yīng)用相關(guān)報(bào)道較少，目前臨床上圓環(huán)使用較多。

3.1.3宮腔放置Foley導(dǎo)尿管Foley球囊導(dǎo)尿管術(shù)后一般放置1～2周，在宮腔內(nèi)分離子宮上下壁的作用更有效，而球囊可作為支架使子宮內(nèi)膜的再生修復(fù)沿其表面進(jìn)行，還可引流宮腔內(nèi)殘存液體及注入透明質(zhì)酸凝膠等防粘連材料。若宮腔置入Foley球囊導(dǎo)尿管時(shí)間較長，可能引起宮腔感染。IUA患者子宮內(nèi)膜供血不足，宮腔內(nèi)置入的球囊導(dǎo)尿管壓迫整個(gè)宮腔，使內(nèi)膜缺血性損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加，Myers和Hurst[16]研究建議使用三角球囊，以減少對子宮內(nèi)膜壓迫導(dǎo)致的缺血性損傷，術(shù)后球囊導(dǎo)尿管置入宮腔后的壓力、放置時(shí)間以及對內(nèi)膜血流灌注的監(jiān)測都有待臨床進(jìn)一步的研究。

3.1.4宮腔置入防粘連生物材料術(shù)后應(yīng)用透明質(zhì)酸凝膠防粘連效果顯著，它能起到物理屏障作用，保護(hù)創(chuàng)面、抑制出血和滲出而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。由于透明質(zhì)酸為凝膠狀，將其注入宮腔后大部分會(huì)自宮頸口排出,因而不能長時(shí)間存留于宮腔內(nèi)。有研究將強(qiáng)生公司的Interceed防粘連膜置于節(jié)育器上，加上術(shù)后人工周期治療，結(jié)果顯示，中重度IUA患者復(fù)查宮腔鏡見宮腔中央粘連明顯減輕，而宮腔周圍防粘連膜未能接觸到的部位仍有粘連[17]，且因其費(fèi)用較高，臨床上大樣本的調(diào)查研究很少。

3.1.5羊膜移植羊膜具有特殊的結(jié)構(gòu)和分泌功能，早在20世紀(jì)就作為供體材料應(yīng)用于外科皮膚移植手術(shù)中。2010年，Amer等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，術(shù)后宮腔內(nèi)新鮮羊膜移植能有效刺激重度IUA患者的子宮內(nèi)膜再生，減少粘連復(fù)發(fā)。彭雪冰和夏恩蘭[19]將新鮮羊膜包在Foley導(dǎo)尿管上并置入宮腔，研究發(fā)現(xiàn)，45.5%的重度IUA患者術(shù)后月經(jīng)明顯改善，但仍有50%的重度IUA患者粘連復(fù)發(fā)。綜合治療方法較單一的輔助治療取得的臨床療效好，申愛榮和劉瓊麗[20]將重度IUA患者TCRA術(shù)后單純置入節(jié)育器與置入節(jié)育器同時(shí)加幾丁糖進(jìn)行對照研究，結(jié)果表明，加用幾丁糖組術(shù)后月經(jīng)改善率及妊娠率提高。Myers和Hurst[16]采取綜合治療方法，即通過延長術(shù)前術(shù)后口服雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖，宮腔鏡TCRA術(shù)中超聲監(jiān)測并置入球囊導(dǎo)尿管，1周后移除導(dǎo)尿管同時(shí)放置節(jié)育器，并在移除同時(shí)機(jī)械分離新形成的粘連，治療重度IUA患者，療效顯著。

3.2干細(xì)胞移植重度IUA治療后容易再次粘連,需要多次重復(fù)手術(shù)，即使是滿意的解剖結(jié)構(gòu)得到重建也并不能保證正常的孕育功能。因此，恢復(fù)子宮內(nèi)膜正常組織結(jié)構(gòu)和功能，提高IUA患者子宮孕育功能具有重要意義。近年來，研究表明，干細(xì)胞在各種組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用，已有將未分化干細(xì)胞移植到損傷的骨關(guān)節(jié)、肝臟、心肌后，在體內(nèi)成功誘導(dǎo)成相應(yīng)細(xì)胞的報(bào)道[21]。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的存在已相繼被國內(nèi)外學(xué)者證實(shí)，產(chǎn)后小鼠子宮內(nèi)膜可穩(wěn)定獲得具有干/祖細(xì)胞特性的邊緣群細(xì)胞，而正常動(dòng)情周期小鼠子宮內(nèi)膜內(nèi)無法測得邊緣群細(xì)胞；結(jié)果提示，產(chǎn)后子宮內(nèi)膜組織修復(fù)時(shí)，發(fā)出的誘導(dǎo)信號可能募集了干細(xì)胞參與子宮內(nèi)膜組織再生修復(fù)[22]。研究表明，IUA的發(fā)病源自子宮內(nèi)膜基底層受到嚴(yán)重?fù)p傷，很可能是其中的干細(xì)胞受損，使得再生修復(fù)困難[23]。因此，導(dǎo)入干細(xì)胞修復(fù)嚴(yán)重?fù)p傷的子宮內(nèi)膜，恢復(fù)其正常組織結(jié)構(gòu)與功能，將為從根本上治療IUA帶來新的希望。

3.2.1胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cell,ESCs)移植ESCs是早期胚胎和原始性腺中分離得到的一類細(xì)胞，具有無限增殖和分化的全能性。曲軍英等[24]將帶加強(qiáng)型綠色熒光蛋白基因標(biāo)記的小鼠ESCs與子宮內(nèi)膜細(xì)胞共培養(yǎng)后移植入內(nèi)膜損傷小鼠的宮腔，可見綠色熒光蛋白免疫組織化學(xué)標(biāo)記的新生子宮內(nèi)膜腺體樣組織，同時(shí)發(fā)現(xiàn)有畸胎瘤形成，而ESCs的成瘤性成為實(shí)驗(yàn)成功的障礙。ESCs與子宮內(nèi)膜細(xì)胞共培養(yǎng)后可能存留未分化的細(xì)胞而導(dǎo)致畸胎瘤的產(chǎn)生，因此獲得純度高的靶細(xì)胞后再進(jìn)行移植，一定程度上會(huì)減少畸胎瘤的產(chǎn)生。但是，Dihne等[25]將ESCs誘導(dǎo)至純度為99.8%的胰島素樣細(xì)胞，移植至1型糖尿病小鼠體內(nèi)，依然形成了畸胎瘤。臨床上，ESCs的移植，還有待于對干細(xì)胞誘導(dǎo)后殘留未分化細(xì)胞的現(xiàn)象作進(jìn)一步研究。

3.2.2骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是一類來源于中胚層的干細(xì)胞，具有較強(qiáng)的自我復(fù)制能力及多向分化潛能。在體外實(shí)驗(yàn)中，已證實(shí)小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在一定條件下可向子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞方向分化，Du和Taylor[26]采用雄性小鼠來源的骨髓細(xì)胞移植入子宮內(nèi)膜受損的雌鼠體內(nèi)，通過對移植后小鼠子宮內(nèi)膜組織性別決定區(qū)DNA原位雜交以及病理檢測研究顯示，雄鼠來源的骨髓干細(xì)胞能在雌鼠體內(nèi)分化為子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞，為子宮外的干細(xì)胞參與子宮內(nèi)膜修復(fù)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。Nagori等[27]于2011年報(bào)道了通過移植患者自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療1例重度IUA患者，并使其成功受孕的案例。

3.2.3臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是來源于發(fā)育早期中胚層和外胚層的一類多能干細(xì)胞，因其取材方便，無倫理學(xué)爭議,細(xì)胞含量、增殖能力優(yōu)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，免疫原性比骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞低以及在組織工程、干細(xì)胞移植和基因治療領(lǐng)域的應(yīng)用，使其成為干細(xì)胞研究的熱點(diǎn)。楊曉清等[28]通過阻斷妊娠大鼠子宮動(dòng)脈血流，損傷子宮內(nèi)膜、腺體及間質(zhì)細(xì)胞，建立大鼠胚泡著床障礙動(dòng)物模型，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注入損傷側(cè)宮腔內(nèi)，結(jié)果顯示，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞能明顯促進(jìn)胚胎著床期子宮內(nèi)膜的生長及腺體的增生和發(fā)育。

4小結(jié)

重度IUA患者子宮內(nèi)膜損傷面積廣泛，宮腔內(nèi)粘連范圍大，單純行TCRA及術(shù)后輔助治療的療效還有待更多大樣本量的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。目前采用多種輔助療法聯(lián)用的綜合治療，就宮腔形態(tài)恢復(fù)、宮腔容量增大等方面效果尚可，但治療后子宮內(nèi)膜孕育功能的恢復(fù)欠佳，影響后續(xù)的妊娠。隨著對子宮內(nèi)膜再生的細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)研究的深入，將會(huì)有更多細(xì)胞因子、生長因子等用于治療重度IUA或重度子宮內(nèi)膜損傷。IUA治療的重點(diǎn)將是促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生，恢復(fù)其生育功能。

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致作者：

1.文章中使用縮略語、略稱、代號時(shí)，在首次出現(xiàn)時(shí)必須加注中文并寫出英文全稱，如：肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)。

2.參考文獻(xiàn)的書寫要規(guī)范(包括標(biāo)點(diǎn)符號)，格式如下：

①期刊： 作者.文題[J].刊名，年，卷(期)：起-止頁碼.

②專著： 著者.書名[M].版次.出版地：出版者，出版年：起-止頁碼.

摘要：宮腔粘連(IUA)是因各種宮腔操作引起的子宮內(nèi)膜損傷性疾病。隨著生育前人工流產(chǎn)率的不斷上升，IUA的發(fā)生率也逐漸上升，已成為女性繼發(fā)不孕的主要病因之一。隨著宮腔鏡技術(shù)的發(fā)展，針對輕、中度IUA患者的治療，通過宮腔鏡下粘連分離術(shù)(TCRA)尚能取得一定療效，但對于宮腔重度粘連或內(nèi)膜損傷嚴(yán)重的患者，單純行TCRA術(shù)臨床療效欠佳。因此，TCRA術(shù)后促進(jìn)損傷內(nèi)膜的修復(fù)再生、恢復(fù)子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)及功能的輔助治療、細(xì)胞療法等有著重要的臨床價(jià)值及廣泛的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：宮腔粘連；子宮內(nèi)膜損傷；不孕；宮腔鏡；干細(xì)胞

Treatment Progress of Severe Intrauterine AdhesionZHANGLing-ling,YINGXiao-yan.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210003,China)

Abstract：Intrauterine adhesion(IUA) is an endometrial injury disease.As the rising of induced abortion before birth,the incidence of IUA is increasing,which has become one of the major causes of secondary infertility in women.With the development of hysteroscopy,the treatment for patients with mild-to-moderate IUA by transcervical resectionof adhesions (TCRA) can achieve a certain effect,but the clinical efficacy for patients with severe IUA or heavy damage of endometrium is poor.Therefore,the adjuvant therapy and cell therapy to promote regeneration of injured endometrium and recovery of the structure and function of endometrium play an important role and show a broad application prospect in clinical.

Key words：Intrauterine adhesions； Injured endometrium； Infertility； Hysteroscopy； Stem cells

收稿日期：2014-10-30修回日期：2015-01-16編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.030

中圖分類號：R711.74

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2770-03