支氣管熱成形術治療難治性哮喘的應用進展

許　剛(綜述)，鄧輝勝(審校)

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶 400016)

支氣管熱成形術治療難治性哮喘的應用進展

許剛△(綜述)，鄧輝勝※(審校)

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶 400016)

目前關于難治性哮喘的定義尚無統(tǒng)一標準。2008年，全球哮喘防治指南指出經過4級治療方案，采用2種或2種以上藥物仍未取得滿意控制的哮喘定義為難治性哮喘[1]。2010年，我國發(fā)表了關于難治性哮喘診斷與處理專家共識，即難治性哮喘指采用吸入糖皮質激素和長效β2受體激動劑兩種或更多控制藥物規(guī)范治療至少6個月仍不能達到良好控制的哮喘[2]。使用常規(guī)藥物可控制大部分哮喘患者的癥狀，但對難治性哮喘患者治療效果較差。支氣管熱成形術通過高溫消融增殖的平滑肌，降低收縮力，改善和控制哮喘發(fā)作時平滑肌的痙攣狀態(tài)，從而緩解哮喘癥狀[3]。目前該項技術已在國外進行了大量前期研究，并且已批準其用于臨床治療?，F就支氣管熱成形術的原理、方法、目前研究進展和安全性進行綜述。

1支氣管熱成形術的理論依據

哮喘發(fā)展過程中由于炎性介質的刺激，氣道平滑肌細胞增生、肥大，從而引起氣道狹窄、重構，造成氣道口徑縮小，氣流受限[4]。任何能引起哮喘發(fā)作的因素最終都導致氣道平滑肌的收縮，從而引起氣道狹窄甚至閉塞；在難治性哮喘中更為明顯，氣道平滑肌數量明顯增加、肥大，并可浸潤主支氣管、細支氣管甚至肺泡管，且對刺激的反應性較高，收縮力增強，加上氣道炎性介質的各種刺激從而導致氣道狹窄、氣流受限以及產生哮喘的各種癥狀更為明顯，且難以控制[5]。Mitzner[6]指出，氣道平滑肌就像人的闌尾一樣，并無重要生理作用，因此可通過某種方法減少平滑肌積聚，降低氣道的收縮及狹窄程度，改善和控制哮喘癥狀。

2支氣管熱成形術的操作系統(tǒng)及治療方法

Alair系統(tǒng)是目前唯一被美國食品藥品管理局批準用于治療18歲以上難治性哮喘的操作系統(tǒng)，該系統(tǒng)由射頻能量控制器、腳踏開關、一次性無菌導管(該導管遠端有4個呈籃狀且可導熱的電極)組成，可以通過直徑為 4.9～5.2 mm標準的支氣管鏡，通過支氣管鏡后，該籃狀的電極可與直徑為3～10 mm的氣道壁密切接觸；將導管的近端鏈接于控制器，通過控制器實現4個籃狀電極的收縮，同時操作者可通過腳踏開關精確控制射頻能量；治療時將局部治療溫度控制于55～65 ℃，每一部位治療時間持續(xù)10 s，從直徑3 mm以上的氣道由遠至近逐一進行，避免重復或遺漏治療，且雙肺整個接受治療時間需控制在30 min 以內[7]。整個治療過程分為3個階段，每個階段相隔3周，首先治療右肺下葉支氣管，其次治療左肺下葉支氣管，最后治療雙上肺葉支氣管，右肺中葉因易發(fā)生中葉綜合征暫不納入治療范圍[8]。

3支氣管熱成形術試驗研究

3.1動物實驗2004年，Asthmatx公司聯(lián)合美國斯坦福大學、芝加哥大學等首次在11只健康犬模型中采用高溫消融氣道平滑肌，觀察術后3年內氣道病理生理改變和乙酰膽堿激發(fā)的反應性；結果顯示，經過消融的氣道內平滑肌數量明顯減少甚至完全消失，而原有的上皮細胞、黏液腺細胞未見明顯變化，同時氣道對乙酰膽堿的反應性顯著下降，隨訪治療后的氣道平滑肌未見再生，管腔狹窄、變形及塌陷[9]。2005年，Brown等[10-11]進一步觀察上述治療后犬的氣道對不同劑量乙酰膽堿刺激的反應性，并使用高分辨率CT精確測量氣道前后變化情況；結果顯示，在治療前乙酰膽堿的劑量與氣道的反應曲線是一致的，但治療后的2周和4周乙酰膽堿劑量曲線顯著上升，氣道反應性曲線上升緩慢，表明治療后氣道對乙酰膽堿刺激的反應性明顯降低。

3.2臨床試驗2004年，Miller等[12]最先報道了關于支氣管熱成形術的人體試驗，9例患者懷疑或證實為肺癌，計劃行手術切除病變肺葉的非哮喘患者參與了該項試驗；術前3周在擬切除肺葉進行支氣管熱成形術治療，治療后密切隨訪纖維支氣管鏡檢查并觀察局部治療效果，術后按原計劃進行肺葉切除并送病理學檢查，結果與早期動物實驗結果一致，氣道平滑肌數量明顯減少；同時患者均能耐受這項操作，這為哮喘患者進行進一步臨床研究提供了理論基礎和經驗方法。Cox等[13]對16例輕至中度哮喘患者進行了支氣管熱成形術可行性和安全性的非隨機化臨床研究，受試者分別于術后12周、1年、2年進行評估；結果顯示，術前引起第1秒用力呼氣容積下降20%的乙酰膽堿激發(fā)濃度平均值為0.92 mg/mL，術后分別較前提高了4.75、5.45和3.40 mg/mL，12周以后呼吸峰值流速、哮喘未發(fā)作的天數及氣道高反應性等均較前明顯改善；治療過程中不良反應包括咳嗽、呼吸困難、喘息、發(fā)熱等，出現的平均時間為1.7 d，4.6 d后均基本緩解，絕大多數很輕微，說明患者對支氣管熱成形術有很好的耐受性，且在術后至少2年仍能明顯降低氣道高反應性。但該試驗由于參與人數較少且缺乏臨床對照，故是否對哮喘患者真正有效，需要更大規(guī)模的臨床隨機、對照試驗來驗證。2007年，Cox等[14]首先開展AIR(asthma intervention research)試驗，該試驗是一項用于哮喘患者公開的、隨機的關于支氣管熱成形術治療的臨床對照試驗，試驗共納入112例18～65歲長期吸入糖皮質激素和長效β2受體激動劑且第1秒用力呼氣容積占預計值60%～85%的中至重度哮喘患者，將其隨機分為支氣管熱成形術組和對照組，兩組均接受相同劑量的藥物治療；在術后的第3、6、12個月時，兩組同時停用長效β2受體激動劑，并繼續(xù)單用糖皮質激素2周，觀察哮喘發(fā)作的次數、晨起呼吸峰值流速、哮喘生活質量問卷調查、哮喘控制問卷、無癥狀天數和急救用藥次數等指標；結果顯示，支氣管熱成形術組和對照組相比哮喘發(fā)作頻率明顯降低，且呼吸峰值流速、哮喘生活質量問卷調查評分、哮喘控制問卷評分、無癥狀天數和急救用藥次數均較對照組有明顯改善，但兩組的第1秒用力呼氣容積、乙酰膽堿刺激反應差異無統(tǒng)計學意義。Thomson等[15]對納入患者進行了長達5年的安全性隨訪調查，結果顯示，支氣管熱成形術組在隨后的2～5年中住院率、急性哮喘事件較前并沒有提高，且用力肺活量和第1秒用力呼氣容積在這5年中并無改變。2007年，Pavord等[16]隨后開展RISA (research in severe asthma)試驗，是第2項關于支氣管熱成形術的臨床隨機對照試驗，共納入了32例18～65歲需要長期吸入大劑量糖皮質激素(氟替卡松>750 μg/d)和長效β2受體激動劑(沙美特羅>100 mg/d)以及其他口服藥物的重癥持續(xù)性哮喘患者，隨機分為支氣管熱成形術組和對照組；結果顯示，在支氣管熱成形術治療后的1年中，支氣管熱成形術組使用藥物劑量較前明顯減少，同時哮喘生活質量問卷調查評分和哮喘控制問卷評分明顯提高。Pavord等[17]對納入患者中的14例支氣管熱成形術組患者進行了5年隨訪，并進行安全性評估，結果顯示，在隨后的2～5年中，支氣管熱成形術組患者的住院率和急性哮喘發(fā)作事件均較治療前明顯降低，且肺功能并無惡化。2009年，Castro等[18]首次采用多中心、隨機、雙盲、對照試驗來評價支氣管熱成形術的安全性和有效性，簡稱AIR2(asthma intervention research 2)試驗，該試驗共納入288例18～65歲連續(xù)吸入糖皮質激素(倍氯米松>1000 μg/d)和長效β2受體激動劑(沙美特羅>100 mg/d)以及其他口服至少4周以上的藥物，且哮喘生活質量問卷調查評分<6.25，第1秒用力呼氣容積占預計值百分比>60%，引起第1秒用力呼氣容積下降20%的乙酰膽堿激發(fā)濃度<8 mg/mL的重癥哮喘患者，隨機以 2∶1 分為支氣管熱成形術組和對照組，均在3周中進行3次相同的支氣管鏡操作，但對照組未行任何干預措施；治療后3、6、9、12個月兩組進行比較，結果顯示，支氣管熱成形術組哮喘生活質量問卷調查評分較對照組顯著改善，且支氣管熱成形術組急性哮喘發(fā)作影響工作、學習及其他活動的時間顯著低于假手術組，其他如早晨呼吸峰值流速評分、無癥狀天數、哮喘控制問卷評分等指標與對照組差異無統(tǒng)計學意義。至2013年，Wechsler等[19]已對上述納入患者進行了連續(xù)5年隨訪研究，主要觀察嚴重哮喘急性發(fā)作次數、急診情況、肺功能及高分辨率CT檢查結果；顯示術后5年內，受試者哮喘急性發(fā)作、急診情況較前平均減少了44%和88%，糖皮質激素使用量平均減少18%，且第1秒用力呼氣容積值術后5年仍保持相對穩(wěn)定，高分辨率CT下未發(fā)現氣道器質性變化。由此證明，支氣管熱成形術對哮喘的控制和安全性可持續(xù)5年以上。

4支氣管熱成形術的安全性評估

由于支氣管熱成形術操作為一種有創(chuàng)的治療手段，其對氣道造成的影響是永久性的，故需嚴格掌握其適應證及禁忌證，以確保其操作過程中的安全性[20]。2010年，美國食品藥品管理局批準支氣管熱成形術可用于18歲以上長期使用吸入糖皮質激素和長效β2受體激動劑仍難以控制的難治性哮喘患者[3]。2013年，我國國家食品藥品管理局批準18歲以上且長期使用吸入性糖皮質激素和長效β2受體激動劑仍無法有效控制癥狀的難治性哮喘患者可考慮接受支氣管熱成形術治療[21]。其禁忌證為：①2周內有急性哮喘發(fā)作病史；②近期有急性上呼吸道感染；③體內有起搏器及其他植入裝置；④對支氣管鏡操作過程中某些藥物過敏；⑤不能暫停抗凝及抗血小板藥物；⑥已經接受過支氣管熱形成術治療；同時在治療過程中需嚴格控制治療溫度，當治療溫度>75 ℃時，可以引起組織過度損傷，影響組織修復，甚至加重氣道炎癥及高反應性，因此需要一個出色的哮喘專家及熟練的纖維支氣管鏡操作者共同完成[7]。

5小結

支氣管熱成形術是一種新型、安全且有效的介入治療技術，目前已在全球55個國家開展臨床應用，對于難治性哮喘患者可明顯減少哮喘藥物使用劑量，降低住院率，并可明顯改善其生活質量[22]。雖然關于支氣管熱成形術術后不良反應機制以及5年后哮喘控制情況均有待進一步研究，但對于難治性哮喘患者來說，支氣管熱成形術已經成為一種新型的治療選擇。

參考文獻

[1]Bateman ED，Hurd SS，Barnes PJ，etal.Global strategy for asthma management and prevention:GINA executive summary[J].Eur Respir J,2008，31(1):143-178.

[2]林江濤.難治性哮喘診斷與處理專家共識[J/CD].中華哮喘雜志：電子版,2011，5(1)：1-7.

[3]Kynyk J，Benninger C，Wood KL.Bronchial thermoplasty[J].Otolaryngol Clin North Am,2014，47(1):77-86.

[4]Diaz-Mendoza J，Bai C，Huang HD，etal.Bronchial thermoplasty[J].Chin Med J (Engl),2013，126(17):3375-3378.

[5]許文景，黃冬云，朱慕云.支氣管哮喘與支氣管熱成形術[J/CD].中華哮喘雜志：電子版,2012，6(6):447-450.

[6]Mitzner W.Airway smooth muscle:the appendix of the lung[J].Am J Respir Crit Care Med,2004，169(7):787-790.

[7]Sheshadri A，Castro M，Chen A.Bronchial thermoplasty:a novel therapy for severe asthma[J].Clin Chest Med,2013，34(3):437-444.

[8]Gudmundsson G，Gross TJ.Middle lobe syndrome[J].Am Fam Physician,1996，53(8):2547-2550.

[9]Danek CJ，Lombard CM，Dungworth DL，etal.Reduction in airway hyperresponsiveness to methacholine by the application of RF energy in dogs[J].J Appl Physiol (1985),2004，97(5):1946-1953.

[10]Brown RH，Wizeman W，Danek C，etal.Effect of bronchial thermoplasty on airway distensibility[J].Eur Respir J,2005，26(2):277-282.

[11]Brown RH，Wizeman W，Danek C，etal.In vivo evaluation of the effectiveness of bronchial thermoplasty with computed tomography[J].J Appl Physiol (1985),2005，98(5):1603-1606.

[12]Miller JD，Cox G，Vincic L，etal.A prospective feasibility study of bronchial thermoplasty in the human airway[J].Chest,2005，127(6):1999-2006.

[13]Cox G，Miller JD，Mcwilliams A，etal.Bronchial thermoplasty for asthma[J].Am J Respir Crit Care Med,2006，173(9):965-969.

[14]Cox G，Thomson NC，Rubin AS，etal.Asthma control during the year after bronchial thermoplasty[J].N Engl J Med,2007，356(13):1327-1337.

[15]Thomson NC，Rubin AS，Niven RM，etal.Long-term (5 year) safety of bronchial thermoplasty:Asthma Intervention Research (AIR) trial[J].BMC Pulm Med,2011，11:8.

[16]Pavord ID，Cox G，Thomson NC，etal.Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic,severe asthma[J].Am J Respir Crit Care Med,2007，176(12):1185-1191.

[17]Pavord ID，Thomson NC，Niven RM，etal.Safety of bronchial thermoplasty in patients with severe refractory asthma[J].Ann Allergy Asthma Immunol,2013，111(5):402-407.

[18]Castro M，Rubin AS，Laviolette M，etal.Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma:a multicenter,randomized,double-blind,sham-controlled clinical trial[J].Am J Respir Crit Care Med,2010，181(2):116-124.

[19]Wechsler ME，Laviolette M，Rubin AS，etal.Bronchial thermop-lasty:Long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma[J].J Allergy Clin Immunol,2013，132(6):1295-1302.

[20]Cayetano KS，Chan AL，Albertson TE，etal.Bronchial thermoplasty:a new treatment paradigm for severe persistent asthma[J].Clin Rev Allergy Immunol,2012，43(1/2):184-193.

[21]張藍飛.支氣管熱成形公關“難治性哮喘”[N].醫(yī)藥經濟報，2014-5-14(006).

[22]Shifre A，Chan A，Cstro M.Point:efficacy of bronchial thermoplasty for patients with severe asthma.Is there sufficient evidence?Yes[J].Chest,2011，140(3):573-578.

摘要：哮喘是一種以氣道炎癥、氣道高反應性、氣道重構為特征的慢性疾病，大多數哮喘患者吸入支氣管擴張劑、糖皮質激素等藥物能有效地控制哮喘癥狀。但仍有5%～10%的哮喘患者即使吸入大劑量藥物仍難以控制，且治療效果差。2010年，美國食品藥品管理局批準支氣管熱成形術用于治療難治性哮喘，大量前期研究已證明其安全性和有效性。該文就支氣管熱成形術治療難治性哮喘的應用進展予以綜述。

關鍵詞：難治性哮喘；支氣管熱成形術；支氣管平滑肌

Research Progress in the Treatment of Refractory Asthma with Bronchial ThermoplastyXUGang，DENGHui-sheng.(DepartmentofGeriatrics，theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity，Chongqing400016，China)

Abstract:Asthma is a chronic disease characterized by airway inflammation,hyperresponsiveness and remodeling.These drugs such as inhaled bronchodilators,corticosteroids may control the development of asthma effectively for most patients.However,about 5%-10% of the patients are not responsive to these drugs,despite being treated with heavy dose of inhalant.Bronchial thermoplasty was approved by US Food and Drug Administration in 2010 to treat refractory asthma,which was proved effective and safe by many previous researches.Here is to make a review of the application progress of brochial thermoplasty in treating refractory asthma.

Key words:Refractory asthma; Bronchial thermoplasty; Bronchial smooth muscle

收稿日期：2014-10-20修回日期：2014-12-24編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.028

中圖分類號：R562.25

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2765-03