腸道微生物與消化系統(tǒng)疾病的相關性研究

王翠婷（綜述），謝友紅（審校）

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科，重慶 400016）

一個健康成人可能有1014菌落形成單位（colony-forming units，CFU）的腸道微生物，消化道擁有最多的數(shù)量;在胃內細菌數(shù)量最低，主要包括乳酸桿菌、鏈球菌和酵母;在十二指腸主要是乳酸桿菌、鏈球菌，健康人中十二指腸菌群的數(shù)量高于胃內，接近于102CFU;微生物群從十二指腸到回腸有著強烈的變化，腸道微生物群數(shù)量高達106～108CFU，結腸微生物群腸道細菌高達1010～1012CFU［1］。整個腸道絕大多數(shù)微生物群物種屬于厚壁菌門、擬桿菌、放線菌、變形菌門，而相對較低數(shù)量屬于梭桿菌、龐微菌門［2］。Frank等［3］報道，不同細菌在不同的部位富集，小腸中多見厚壁菌門和放線菌，而結腸中更常見擬桿菌和厚壁菌門。近年來，對腸道微生物研究已有較大進展，現(xiàn)就此進行綜述。

1 腸道微生物與消化系統(tǒng)疾病的相關性

1.1 抗生素相關性腹瀉 長期抗生素治療后的常見并發(fā)癥是抗生素相關性腹瀉，研究表明，應用抗生素治療攜帶梭狀芽胞桿菌的老鼠，可以增加梭狀芽孢桿菌孢子的脫落并促進傳染到沒有感染的宿主［4］。治療梭狀芽孢桿菌相關腹瀉用萬古霉素和酵母益生菌結合被證明比單用萬古霉素預防復發(fā)更有效［5］。

1.2 腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）IBS是一種復雜的腸道疾病，主要表現(xiàn)為慢性腹痛或不適、排便習慣改變等。IBS的病因可能有以下幾種。①腸道細菌的改變或失調:厚壁菌門和擬桿菌是腸道最主要的有益細菌，在IBS患者中其數(shù)量有相對的變化，厚壁菌門的比例雙重增加，瘤胃球菌屬、梭菌屬也有增加［6］;②傳染病后IBS:急性胃腸道感染后持續(xù)3年，IBS的風險增加36倍;急性腸道感染主要癥狀包括腹部不適、發(fā)熱、嘔吐、腹脹和腹瀉，發(fā)熱和嘔吐一般在幾天后改善，而腹部不適、腹瀉和腹脹持續(xù)存在可發(fā)展為傳染病后 IBS［7］;③腸道微生物數(shù)量增加:與IBS癥狀有重要關系，包括腹脹、脹氣，可能的原因是腸道微生物數(shù)量增多，從而增加氣體發(fā)酵，氣體產生改變了腸道運動，抗生素和益生菌運用不僅可減少腸道及氣體問題，也可緩解IBS癥狀，可能的解釋是抗生素減少細菌產物［8］;④腸道屏障功能障礙和免疫反應的改變:最近一項研究表明，在IBS患者中微RNA-29a通過谷氨酰胺酶調節(jié)腸道的滲透性，谷氨酰胺酶控制谷氨酸酰的水平，谷氨酸酰的水平會增加上皮細胞的滲透性，而補充谷氨酸酰的患者可以恢復腸道黏膜的滲透性［9］。小腸IBS表現(xiàn)為輕癥炎癥，激活相關T淋巴細胞和肥大細胞，增加了促炎因子白細胞介素（interleukin，IL）β、IL-6等，IL-β在炎癥時可促進神經功能的改變，增加IL-β的水平與IBS癥狀發(fā)生相關（如排便習慣改變）［10］。

1.3 炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD） IBD包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎，是腸道系統(tǒng)慢性感染疾病，從癥狀診斷之后的8～10年，潰瘍性結腸炎和克羅恩病到結腸腫瘤的發(fā)生率是增加的［11］。IBD的病因是多因素的，其中有遺傳易患性和腸道黏膜完整性受損;微生物抗原容易穿過上皮屏障和激活免疫細胞導致不恰當和潛在的慢性炎癥，微生物群可激活先天免疫并促進腸黏膜受損恢復，因此微生物失調可以誘導小鼠結腸炎［12］。在IBD患者中觀察到，減少了微生物的多樣性，如IBD患者中可見到相當豐富數(shù)量的腸桿菌、較少的擬桿菌及某些厚壁菌門;腸道細菌失調導致的IBD是不確定的，但增加入侵的細菌物種、減少保護細菌可能導致不恰當?shù)拿庖呒毎钚?，并可中斷TH1和Th17免疫反應，增加黏膜的通透性和缺失免疫耐受［13］。研究發(fā)現(xiàn)，膳食脂質攝取是IBD病因的一個重要因素［14-15］。

1.4 壞死性小腸炎 壞死性小腸炎是一種嚴重的壞死性小腸疾病，有很高的病死率，10%的嬰兒體質量＜1.5 kg會發(fā)展為壞死性小腸炎［16］。壞死性小腸炎可能與腸道細菌缺乏多樣性相關，因為腸道微生物像成年人趨于穩(wěn)定需在生命第2年。

1.5 胃腸道腫瘤 胃腸道細菌在某些方面的存在可引起有害的致癌過程，最常見的例子是幽門螺桿菌介導的胃癌，世界上約50%的人類攜帶幽門螺桿菌［17］;這種微生物被認為是胃部微生物的一部分，其存在可以是長期免疫反應;炎癥在胃黏膜最終會導致惡性腫瘤在胃上皮的轉變，最初表現(xiàn)為慢性萎縮性（惡性腫瘤之前），隨后在胃黏膜發(fā)生惡性轉變，表明幽門螺桿菌與胃上皮干細胞是互相作用的［18］。結腸腫瘤的發(fā)展與不同的微生物成分相關;在結腸癌患者中，運用16srDNA測序表明，梭狀菌（包括具核梭狀菌、死亡梭狀菌、壞死梭狀菌以及擬桿菌和雙歧桿菌）在腫瘤組織中極其豐富，而與乳酸產生相關的細菌（如乳酸菌和產氣真桿菌）且僅有較低的數(shù)量［19］。流行病學證據(jù)表明，飲食是影響結直腸腫瘤發(fā)展的因素，在腸道黏膜微生物代謝膳食成分的副產物可能產生細胞毒性（如硫化氫），其可通過氨基酸的新陳代謝產生，這是膳食蛋白消化的產品，結腸癌的發(fā)病率與高蛋白飲食有關［20］。

1.6 膽石癥 膽固醇、膽汁酸異常代謝和分泌是形成膽結石的主要機制，與膽管運動不足和慢性炎癥改變一起作為致病因素［21］。致結石膽汁的污染和腸道微生物群成員之間的關系已被證明，培養(yǎng)細菌大多數(shù)屬于腸桿菌，還有一些分離出腸球菌和鏈球菌［22］。腸道細菌可能增加了膽管梗阻，有利于增加炎癥反應和形成結石，細菌污染可能通過誘導膽汁淤積而誘發(fā)結石形成［23］。

1.7 肝臟疾病 各種研究表明，食源性腸道細菌的過度生長、腸道內毒素的吸收與非酒精性脂肪肝密切相關;腸道內毒素通過血運到達肝臟增加了Toll樣受體活性，尤其是庫普弗細胞及細胞膜，激活轉錄因子導致促炎細胞因子的釋放，最后導致肝損害和纖維化［24］。

1.8 細菌易位和疾病 在某些情況下，腸道微生物的成員遷移超出嚴格監(jiān)管的邊界和破壞會引起系統(tǒng)并發(fā)癥，促進疾病新的發(fā)展;小腸細菌過度繁殖是指結腸細菌易位到小腸，由于微絨毛功能受損，可引起腸道蠕動和腸道內環(huán)境的改變（包括急性胰腺炎和纖維瘤）［25］。

1.9 乳糜瀉 乳糜瀉是一種慢性炎癥性腸病，微生物群在乳糜瀉的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用;健康成年人的特點是較多的雙歧桿菌、乳酸菌、擬桿菌屬、葡萄糖菌和大腸桿菌等，而乳糜瀉患者的雙歧桿菌較少并缺乏多樣性;母乳喂養(yǎng)和陰道分娩能防止這種疾病，因為其補充了患病嬰兒的腸道缺乏擬桿菌和豐富厚壁菌門［26］。

2 腸道微生物檢測方法的進展

腸道微生物數(shù)量及種類較多，具有宿主特征性以及動態(tài)改變，其測序方法主要有:①高通量測序技術，主要為了檢測腸道的多樣性如何影響人類消化系統(tǒng)疾?。?7］;②定量聚合酶鏈反應，用于檢測特殊的病原體，由于腸道細菌的多樣性，這種技術不能用作為最基本的分析方式檢測腸道細菌對人類的影響［6］;③代謝組學主要是研究在體液（血液和尿液）、新芽和組織中的低分子量化合物，主要有兩種分析技術即H核磁共振譜和質量光譜法，可產生高密度的數(shù)據(jù)，通過采用先進的統(tǒng)計工具，重新獲得有意義的生物學信息［28］。代謝學的形成表明了營養(yǎng)與代謝之間的關系，通過了解特定的成分和食物分子的影響，闡明個體代謝反應的意義。在細胞和分子生物學方面有強有力的證據(jù)表明，腸道微生物對人類健康來說是遠遠被低估的，微生物活動參與了全身或特定的器官在代謝過程中的變化［29］。

3 小結

腸道微生物幾乎可以影響宿主每個器官系統(tǒng)的每一個水平，表明人類與腸道細菌是互相作用和共同進化。腸道微生物已參與到日常生活中，如優(yōu)化嬰兒配方的組成、提供新的方式去對抗腫瘤等。了解宿主-微生物之間的特定關系，逐步提高對微生物的研究，增加對腸道微生物和消化系統(tǒng)疾病關系相關性的認識，對于治療與腸道細菌相關的消化道系統(tǒng)疾病具有重要指導意義。

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