藥物洗脫支架治療冠狀動(dòng)脈疾病療效優(yōu)勢(shì)的研究進(jìn)展

郭冠蘭，黃勝堂（綜述），吳 翔（審校）

（1.南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，江蘇南通 226001;2.湖北科技學(xué)院藥學(xué)院，湖北咸寧 437100）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。﹪?yán)重影響人們的健康。每100萬美國成年人中有5000 人需施行血運(yùn)重建術(shù)［1］。從1980年以來，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）是冠心病血運(yùn)重建的金標(biāo)準(zhǔn)。隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary interventions，PCI）在臨床上的應(yīng)用，CABG的臨床應(yīng)用逐漸減少，至2008年只有不到20%的血運(yùn)重建采用 CABG［1］。在應(yīng)用 PCI進(jìn)行血運(yùn)重建中，約68%的患者使用藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES），28%的患者使用裸金屬支架（bare-metal stent，BMS），仍有3.5%的患者施行球囊成形術(shù)［1-2］。最近的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，在非急性適應(yīng)證的PCI中，有11.6%（16 838例）是不合適的，難以提高患者生活質(zhì)量或存活率，另有38.0%（54 988例）的PCI療效不顯著［3］?，F(xiàn)對(duì)DES治療冠狀動(dòng)脈疾病療效優(yōu)勢(shì)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DES

1.1 雷帕霉素洗脫支架（sirolimus eiuting stent，SES）1999年，雷帕霉素包覆的Cypher支架首次用于臨床。雷帕霉素是一種免疫抑制劑，通過抑制細(xì)胞因子和生長因子介導(dǎo)的平滑肌和淋巴細(xì)胞增殖來減少內(nèi)膜增殖［4-6］。2002年有研究將SES與BMS進(jìn)行隨機(jī)比較，結(jié)果表明SES降低了術(shù)后6個(gè)月再狹窄發(fā)生率和心臟并發(fā)癥。SES和BMS的Meta分析結(jié)果顯示，兩者植入后患者的病死率和心肌梗死（myocardial infarction，MI）發(fā)生率相似，但前者在再次血運(yùn)重建方面有更大的改善［4-6］。

1.2 紫杉醇洗脫支架（paclitaxel-eluting stents，PES）TAXUS Express PES是一種紫杉醇包覆的支架，紫杉醇是一種抗腫瘤藥物，可減少平滑肌增殖和遷移。PES和SES一樣，比BMS的臨床應(yīng)用效果要好，術(shù)后6個(gè)月無再狹窄發(fā)生，晚期管腔丟失率下降［7］。PES和BMS的病死率和MI發(fā)生率相似，前者使再次血運(yùn)重建率下降［8］。TAXUS Liberte PES是另一種紫杉醇包覆的支架，和TAXUS Express PES比較，在輸送性、順應(yīng)性、藥物分布均勻性等方面均有提高［9］。與PES相比，SES在病灶血運(yùn)重建（target lesion revascularization，TLR）和預(yù)防MI方面效果更好，在病死率和支架血栓方面相當(dāng)［6］。對(duì)于糖尿病患者，是否應(yīng)該優(yōu)先考慮SES目前仍存在爭議，因?yàn)楹妥仙即枷啾?，雷帕霉素抑制平滑肌遷移的作用要差。

1.3 佐他莫斯洗脫支架（zotarolimus-eluting stents，ZES） 佐他莫斯是一種免疫抑制劑，可誘導(dǎo)支架表面均勻和完全覆蓋內(nèi)膜［10］。裸露的支架材料有可能引起血栓形成［11］。第一代DES（SES和PES）表面的高分子涂層會(huì)引起過敏和炎癥，從而導(dǎo)致血栓［12］。第二代DES使用高分子仿生內(nèi)皮組織，可預(yù)防血栓［13］。因此，理論上ZES不良反應(yīng)較少。

隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明，與BMS相比，ZES的安全性相似，但效果更好［14］。研究表明，ZES降低了MI的發(fā)生率，然而卻導(dǎo)致了較高的管腔晚期丟失、支架內(nèi)再狹窄和 TLR發(fā)生率［15-16］。與PES比較，ZES的管腔晚期丟失和TLR發(fā)生率較高，然而，術(shù)后3年的MI發(fā)生率較低［17］。這與早期的報(bào)道不同，早期報(bào)道PES和ZES有相近的病死率和MI發(fā)生率，但PES的12個(gè)月TLR發(fā)生率較高［15］。

1.4 依維莫司洗脫支架（everolimus-eluting stents，EES） 依維莫司是雷帕霉素的衍生物，雷帕霉素是一種用于治療器官移植排斥反應(yīng)的免疫抑制劑。目前臨床使用的有2種EES產(chǎn)品，Xiernce V EES和Promus EES。EES和BMS的比較研究結(jié)果表明，EES可降低管腔晚期丟失、支架內(nèi)再狹窄和TLR發(fā)生率［18］。與PES比較，EES不僅有較低的管腔晚期丟失、支架內(nèi)再狹窄和TLR發(fā)生率，且病死率、MI和主要不良心血管事件的發(fā)生率也降低［18-22］。對(duì)EES和SES術(shù)后3年臨床效果統(tǒng)計(jì)的結(jié)果表明，EES有較低的MI、TLR及支架內(nèi)血栓發(fā)生率［13］。最近的研究表明，EES和ZES在術(shù)后的病死率、MI或TLR方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［23］。

2 DES的并發(fā)癥

盡管DES要比球囊成形術(shù)與BMS效果好得多，但DES也會(huì)引起一些并發(fā)癥，如支架破裂等。病理研究報(bào)道，DES術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)29%，即177例中有51例發(fā)生支架破裂［24］。動(dòng)脈瘤是其中一個(gè)并發(fā)癥，一項(xiàng)血管造影隨訪研究報(bào)道，1.3%植入DES的患者罹患動(dòng)脈瘤［25］。這些并發(fā)癥與ST段抬高、血管再狹窄和栓塞有關(guān)［8］。支架植入后需長期服用抗血小板藥物，選用哪種抗血小板藥物、雙藥還是三藥聯(lián)用，療程多長等都有爭論。此外，DES植入后也會(huì)引起一定的過敏反應(yīng)等［26］。

3 DES與CABG，BMS療效比較

一些研究結(jié)果表明，CABG的療效要比PCI好［27-29］。然而，對(duì)于有些患者來說，DES是標(biāo)準(zhǔn)治療方法［30-31］，DES特別適合于治療單支或雙支血管病變。DES禁用于已經(jīng)植入支架且不能再接受新支架或支架植入導(dǎo)致多次支架內(nèi)血栓的患者。

3.1 左前降支近段 左前降支是冠狀動(dòng)脈最重要的一個(gè)分支，其供血范圍約占左心室的50%，因此，左前降支近段狹窄病變的危險(xiǎn)性顯著高于其他部位的病變。PCI與BMS和CABG的研究結(jié)果顯示，左前降支近段病變患者在心肌血運(yùn)重建時(shí)應(yīng)優(yōu)先采用CABG而不是PCI［30］。CABG顯著降低心絞痛復(fù)發(fā)率、靶血管血運(yùn)重建發(fā)生率、主要心腦血管不良事件發(fā)生率［31-32］。因?yàn)榕cBMS相比，DES可顯著降低心絞痛復(fù)發(fā)率和再次血運(yùn)重建，一些研究試圖證明對(duì)左前降支近段病變患者植入DES和施行CABG有相似的療效［33-38］。一項(xiàng)為期5年的ARTSⅠ期和Ⅱ期數(shù)據(jù)的分析結(jié)果表明，SES和CABG有相似的死亡率、腦卒中率和MI發(fā)生率，但DES的血運(yùn)重建重復(fù)發(fā)生率較高。這些研究表明，DES和CABG有相似的安全性，但CABG療效較好［33］。因此，CABG依然是目前左前降支近段病變患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

另有文獻(xiàn)報(bào)道，在兩組患者的年齡、性別構(gòu)成和冠心病危險(xiǎn)因素、臨床診斷、左心室射血分?jǐn)?shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的情況下，SES組和DMS組的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，術(shù)后12個(gè)月隨訪中SES組冠狀動(dòng)脈造影再狹窄率顯著降低，并直接導(dǎo)致術(shù)后不良心臟事件發(fā)生率的下降［39］。冠狀動(dòng)脈左前降支近中段病變DES置入術(shù)在繼續(xù)保持創(chuàng)傷小、恢復(fù)快特點(diǎn)的同時(shí)，顯著縮小在再次血管重建術(shù)上與CABG的差距，成為冠狀動(dòng)脈左前降支近中段病變的有效血運(yùn)重建策略。

3.2 多血管病變 PCI和CABG用于治療多血管病變，哪個(gè)更好成為近幾十年來大家研究的課題。對(duì)BMS和CABG比較試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明兩者的病死率或MI發(fā)生率相似，但是BMS的血運(yùn)重建的復(fù)發(fā)率較高［28］。

DES的出現(xiàn)使介入心臟病專家對(duì)PCI用于治療冠心病的前景更加樂觀，盡管隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果還沒有證明PCI和CABG有相似的療效［40］。SYNTAX試驗(yàn)證實(shí)CABG依然是治療多血管病變的標(biāo)準(zhǔn)方案［31，41-42］。PCI的主要心腦血管事件發(fā)生率較CABG高（28.0%比20.2%），這是由于前者反復(fù)血運(yùn)重建的發(fā)生率高（19.7%比10.7%）所致。SYNTAX分?jǐn)?shù)用來表征冠心病的復(fù)雜程度，對(duì)于SYNTAX分?jǐn)?shù)較低（＜23）的患者，PCI和 CABG 有相似療效［43］，表明 PCI對(duì)于復(fù)雜程度較低病灶的患者有較好的療效，可拓展PCI的應(yīng)用，使其適用于復(fù)雜程度較低的三血管患者的治療。對(duì)糖尿病患者來說，CABG的效果比PCI要好［27］。在引入 DES和采用較好的抗血小板治療方法后，PCI的療效得到提高，然而，SYNTAX試驗(yàn)結(jié)果證明CABG的療效要好得多［44-45］，糖尿病患者也適用［46］。CABG依然是治療糖尿病冠心病患者的最佳選擇，雖然如此，采用何種手術(shù)方案還是應(yīng)該由專家會(huì)診確定。另有文獻(xiàn)報(bào)道，DES組患者的血栓形成數(shù)、再次血管重建術(shù)、心絞痛再次發(fā)作、心功能衰竭等均明顯少于BMS 組［47］。

3.3 左主干冠狀動(dòng)脈病 臨床上左主干病變是指冠狀動(dòng)脈造影左主干狹窄程度＞50%的病變，占動(dòng)脈造影病例的4% ～6%，在CABG患者中占30%［48］。左主干冠狀動(dòng)脈病患者采用何種治療最佳一直有爭論。盡管研究表明用DES進(jìn)行的PCI與CABG的效果相似，目前關(guān)于心肌血運(yùn)重建的指導(dǎo)方針依然將CABG作為最佳對(duì)策［30］。有研究報(bào)道，PCI-DES與CABG治療無保護(hù)左主干病變患者總體療效相似［49］。用SYNTAX評(píng)分指導(dǎo)無保護(hù)左主干病變血管重建方式的選擇有重要價(jià)值，但在不同的患者人群中，仍應(yīng)結(jié)合臨床特征和冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)選擇恰當(dāng)?shù)难\(yùn)重建術(shù)。研究報(bào)道支架植入的療效令人滿意，但CABG的再次血運(yùn)重建發(fā)生率更低［50-51］。在705例左主干冠狀動(dòng)脈病患者中，與PCI相比，CABG治療后的再次血運(yùn)重建發(fā)生率明顯較低［31，52］。最近的PRECOMBAT試驗(yàn)結(jié)果表明，左主干冠狀動(dòng)脈病患者采用DES進(jìn)行PCI手術(shù)和CABG的效果（2年內(nèi)）相當(dāng)。PCI和CABG術(shù)后的MI、中風(fēng)或局部缺血引起的靶血管血運(yùn)重建分別為12.2%和8.1%［53］。因?yàn)樵撛囼?yàn)存在一些缺陷，試驗(yàn)結(jié)果不具臨床上的指導(dǎo)價(jià)值。SYNTAX和PRECOMBAT試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)功效較低，EXCEL試驗(yàn)可能得到較明確的結(jié)論，值得期待。

4 結(jié)語

綜上所述，DES可通過攜帶抑制平滑肌細(xì)胞增生的藥物或抗細(xì)胞增殖藥物，從而抑制新生內(nèi)膜增生，達(dá)到進(jìn)一步控制再狹窄率的效果。采用支架植入的PCI最近幾十年來已取得顯著成就，導(dǎo)致PCI和CABG的術(shù)后效果越來越接近。復(fù)雜程度較低的冠心病患者用DES進(jìn)行PCI手術(shù)的療效好。不可否認(rèn)的是，CABG仍有其不可替代的地位，對(duì)于某些DES無法處理的病變和PCI高?；颊?，CABG依然是重要治療手段，而且CABG也不斷地向全動(dòng)脈化、微創(chuàng)化和智能化方向發(fā)展。CABG依然是左前降支或左主干冠狀動(dòng)脈病以及復(fù)雜的多血管病變患者優(yōu)先選擇的治療方案。

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