鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯中毒機(jī)制研究進(jìn)展

李欣洋(綜述)，王　曄(審校)

(四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院，成都 610041)

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鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯中毒機(jī)制研究進(jìn)展

李欣洋(綜述)，王曄※(審校)

(四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院，成都 610041)

摘要：鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯是使用十分廣泛的塑化劑，為人類內(nèi)分泌干擾物。目前對其致病機(jī)制尚不清楚?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，其可能具有內(nèi)分泌干擾、氧化損傷、免疫紊亂和遺傳物質(zhì)改變等多系統(tǒng)、多途徑的毒性。其內(nèi)分泌干擾主要表現(xiàn)為可能通過多途徑干擾雄性生殖系統(tǒng)發(fā)育及功能，對雌性生殖系統(tǒng)也可能有影響，表現(xiàn)出擬雌激素作用；氧化損傷主要可能的靶器官為肝臟；由于其體內(nèi)代謝分布特性，免疫干擾表現(xiàn)在多器官中，表現(xiàn)多樣；對神經(jīng)毒性的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯可上調(diào)或下調(diào)多種神經(jīng)因子，可能有多器官的廣泛毒性。

關(guān)鍵詞：鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯； 毒性； 病理機(jī)制

鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯[di-(2-ethylhexyl)phthalate，DEHP]是使用最為廣泛的塑化劑，被世界衛(wèi)生組織確定為環(huán)境內(nèi)分泌干擾物之一，甚至被列為人類可能致癌物(IARC分類為Group 2B)[1]。其毒性作用具體機(jī)制至今尚未完全清楚，大量學(xué)者在DEHP有關(guān)人體內(nèi)代謝和多種可能的靶器官以及靶細(xì)胞的作用機(jī)制等方面進(jìn)行了相關(guān)研究。該文綜述國內(nèi)外近年來的相關(guān)研究，供相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者參考。

1DEHP在體內(nèi)的代謝

DEHP主要經(jīng)口攝入[2]，在腸道和肝臟中代謝。在腸道中經(jīng)過水解酶的作用后DEHP大部分代謝為鄰苯二甲酸單乙基己基酯[Mono(2-ethylhexyl) phthalate，MEHP][3]。Carbone 和Velkov[4]發(fā)現(xiàn)MEHP與腸細(xì)胞內(nèi)固有脂質(zhì)結(jié)合蛋白或腸-肝-脂肪酸結(jié)合蛋白結(jié)合后，就可輕易進(jìn)入腸上皮細(xì)胞，進(jìn)而被吸收入血。而后在肝臟水解酶和細(xì)胞色素P450的介導(dǎo)下發(fā)生葡萄糖醛酸化，代謝為5-OH MEHP 和5-Oxo MEHP[5-6]，最終以葡萄糖醛酸結(jié)合體形式排出體外；在腸道中未被水解的DEHP多以原型從糞中排出。Choi等[7]發(fā)現(xiàn)，DEHP 在人的腸道的清除率是肝臟的2~4倍；然而肝臟對MEHP的細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的氧化反應(yīng)速度很快。研究表明，人體清除進(jìn)入體內(nèi)的DEHP速度比較快，一般不在體內(nèi)蓄積[8]。除經(jīng)口攝入外，Hopf等[9]發(fā)現(xiàn)DEHP也可以通過皮膚接觸方式進(jìn)入人體，并在皮膚局部代謝為5-Oxo MEHP。

2內(nèi)分泌干擾作用

DEHP主要通過雌激素樣作用、干擾內(nèi)分泌調(diào)節(jié)來作用于生殖器官。目前研究較多的是雄性子代的胚胎生殖毒性，對雌性生殖系統(tǒng)以及胰腺內(nèi)分泌功能的影響也有研究。

Gray等[10]對母鼠進(jìn)行DEHP染毒后發(fā)現(xiàn)子代雄鼠睪丸與附睪出現(xiàn)高度畸形，主要為萎縮和發(fā)育不全。F1代多數(shù)雄性后代肛門生殖器距離縮短，精子數(shù)量下降，生殖器官重量減少。此外，雄性胚胎出生率下降，突變概率增加。Howdeshell等[11]通過生化檢測發(fā)現(xiàn)鄰苯二甲酸酯染毒的子代雄鼠睪酮、雌二醇水平下降，胰島素樣因子3(僅由成熟的Leydig細(xì)胞產(chǎn)生)表達(dá)減少，他們認(rèn)為鄰苯二甲酸酯干擾睪丸間質(zhì)細(xì)胞(Leydig細(xì)胞)和睪丸支持細(xì)胞(Sertoli細(xì)胞)的成熟，導(dǎo)致成年時雄鼠生精小管畸形，進(jìn)而導(dǎo)致精細(xì)胞畸形、多核。Carbone等[12]以胎鼠后代為觀察對象，發(fā)現(xiàn)較低劑量DEHP染毒后，血液中促性腺激素水平未觀察到明顯變化，且雌雄后代氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)水平降低；隨染毒劑量的升高，在子代雄胎鼠中出現(xiàn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸水平下降，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)天冬氨酸水平增加，同時伴有外周促性腺激素水平增加；在子代雌鼠中，γ-氨基丁酸和天冬氨酸同時增加，伴有典型的促性腺激素增加，他們認(rèn)為DEHP改變下丘腦-垂體-性腺軸的功能，興奮性氨基酸系統(tǒng)對促性腺激素釋放激素具有刺激作用，進(jìn)而促性腺激素釋放，而γ-氨基丁酸對此有抑制作用。Sekiguchi等[13]先對未成熟的雌鼠先誘導(dǎo)過度排卵，然后用大劑量DEHP處理，發(fā)現(xiàn)其外周循環(huán)中甲狀腺素水平明顯下降。

Takai 等[14]發(fā)現(xiàn)雌鼠卵巢暴露于DEHP后形成空泡，大劑量時還發(fā)現(xiàn)新生黃體減少以及發(fā)情周期延長且不規(guī)律。Carnevali等[15]對斑馬魚進(jìn)行DEHP染毒發(fā)現(xiàn)，DEHP暴露后排卵與胚胎數(shù)均下降，幾種特殊的調(diào)節(jié)因子如黃體生成素受體、膜孕激素受體β水平也下降；此外環(huán)氧合酶-2的表達(dá)也下降。Zhou等[16]將MA-10 Leydig細(xì)胞暴露于MEHP后，發(fā)現(xiàn)黃體酮刺激型環(huán)磷酸腺苷和孕激素水平下降；而當(dāng)使用二丁基-環(huán)磷酸腺苷、22-羥基膽固醇或孕激素來消除孕激素減少的影響后，環(huán)磷酸腺苷則不減少，同時發(fā)現(xiàn)MEHP還可使細(xì)胞活性氧類水平上升。Ambruosi 等[17]對馬卵母細(xì)胞進(jìn)行體外DEHP 染毒實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)低劑量的DEHP明顯抑制卵母細(xì)胞的成熟，而高劑量時則誘導(dǎo)卵細(xì)胞凋亡伴有卵丘細(xì)胞活性氧類水平上升，但不影響其成熟。然而，已經(jīng)成熟的卵細(xì)胞暴露于DEHP，其線粒體功能及超氧化物歧化酶雖未見異常，但其ATP水平增高。

Zhang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，DEHP對精細(xì)胞有絲分裂過程沒有影響，但精子的質(zhì)量和數(shù)量均下降；與精子質(zhì)量有關(guān)的基因DDx3Y、Usp9Y、RBM 和E1F1AY表達(dá)下調(diào)，黃體生成素受體、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)和EGF受體水平下調(diào)，Cyp17a1和 Cyp19a1表達(dá)上調(diào)；他們還發(fā)現(xiàn)DEHP對精子生成過程中基因重組有干擾作用，干擾染色體互換，MLH1蛋白表達(dá)增加。Richburg等[19]研究表明，用實(shí)驗(yàn)動物暴露于MEHP后，Sertoli細(xì)胞介導(dǎo)生殖細(xì)胞凋亡，其中與Fas/FasL信號通路有密切關(guān)系。

Lin 等[20]通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DEHP暴露會導(dǎo)致胰島B細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)異常，細(xì)胞量下降，胰腺胰島素水平、相關(guān)基因表達(dá)均受影響，鼠成年后，雌性鼠血糖水平上升，血清中胰島素水平下降，糖耐受能力和胰島素分泌功能受損；雄性后代則出現(xiàn)血清胰島素水平上升。所有后代均有出生后體質(zhì)量減輕。

3肝臟的損傷

有流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，使用DEHP的注射用品與新生兒膽汁淤積關(guān)系密切，其機(jī)制不明[21]。Zheng 等[22]通過腹膜內(nèi)注射法將金魚暴露于DEHP后發(fā)現(xiàn)鄰苯二甲酸酯作用于魚會使其肝臟內(nèi)超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和還原型谷胱甘肽等3種抗氧化酶的活性明顯降低。Hayashi 等[23]將鼠野生型肝過氧化物酶體增殖物激活受體α(hepatic peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα)與人樣PPARα進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn)，野生型鼠宮內(nèi)暴露DEHP后未發(fā)現(xiàn)子代鼠肝質(zhì)量變化，但血清中三酰甘油水平明顯低于對照組；但在人樣PPARα鼠中并未觀察到三酰甘油水平下降，他們認(rèn)為這是由于在脂肪酸β氧化過程中PPARα的種間特異性所致。Nakashima等[24]研究也表明，DEHP可降低血漿中四種脂肪酸水平，而這僅在野生型PPARα鼠中表現(xiàn)明顯。而Satake等[25]對成年獼猴進(jìn)行DEHP 染毒后發(fā)現(xiàn)大劑量DEHP對肝的形態(tài)未發(fā)生明顯改變，對肝過氧化酶體的影響也很輕微。此外，還有鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，宮內(nèi)暴露會增加肝脂肪變，減少肝糖原蓄積，并且增加雌性后代細(xì)β聯(lián)蛋白等[26]。

4神經(jīng)毒作用

Shiue[27]通過對中風(fēng)患者尿中鄰苯二甲酸酯類水平的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)中風(fēng)患者尿中鄰苯二甲酸酯類水平顯著于正常人，認(rèn)為鄰苯二甲酸酯類可能會增加中風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險。Testa 等[28]通過對48例孤獨(dú)障礙的兒童尿中MEHP及其代謝物質(zhì)水平的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)障礙與尿中5-Oxo MEHP水平呈正相關(guān)。此外，男孩在玩耍中“男子氣概”與其母親DEHP的暴露情況呈負(fù)相關(guān)[6]。

Smith等[29]研究表明，出生前暴露于DEHP的胎鼠其腦部海馬CA3區(qū)遠(yuǎn)端多形細(xì)胞層軸突標(biāo)志物減少，并且DEHP使雄性鼠后代的成熟及未成熟的齒狀回神經(jīng)元細(xì)胞的密度均減少。Win-Shre等[30]通過對過敏體質(zhì)的鼠用DEHP處理后發(fā)現(xiàn)下丘腦白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1β、腫瘤壞死因子α、生長因子、趨化因子C-C motif ligand 3(CCL3 )、核因子κB、Ⅰ型血紅素氧合酶、神經(jīng)生長因子等的信使RNA表達(dá)明顯上調(diào)，他們認(rèn)為DEHP暴露可能引起神經(jīng)炎癥。

5干擾免疫

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，低劑量DEHP暴露會引起粒細(xì)胞集落刺激因子、IL-5、IL-6和嗜酸性陽離子蛋白在鼻腔分泌量的增加；而高劑量DEHP暴露會引起粒細(xì)胞集落刺激因子和IL-6 分泌的減少[31]。

Shin 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，暴露于DEHP的雌鼠后代，其肺灌洗液中炎細(xì)胞數(shù)目、IL-4、IL-13和嗜酸性細(xì)胞趨化因子減少，血漿中IgE水平下降，他們認(rèn)為母體暴露于DEHP，其子代鼠的肺炎癥反應(yīng)下降，黏液分泌功能降低，哮喘發(fā)生風(fēng)險下降。但也有相反的研究報道，Bornehag和Nanberg[33]在關(guān)于小兒哮喘與鄰苯二甲酸酯的關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)鼠鄰苯二甲酸酯暴露可能在Th2分化中起輔助作用，同時會引起Th2相關(guān)細(xì)胞因子和免疫球蛋白(主要是IgG1和IgE)產(chǎn)量增加，并增強(qiáng)細(xì)胞脫顆粒和嗜酸性細(xì)胞的募集與浸潤。動物實(shí)驗(yàn)表明，DEHP暴露可以提高實(shí)驗(yàn)鼠對2-甲氧基-4-異氰酸硝基苯和苯乙基異氰酸酯的接觸敏感性，同時伴有干擾素γ的升高和IL-4的降低，DEHP與半抗原結(jié)合可明顯提高接觸過敏反應(yīng)[34]。

Oh和Lim[35]的體外試驗(yàn)結(jié)果表明，DEHP可以促進(jìn)Th1和Th2在脾中的分化，同時IL-4水平提高。Kuo 等[36]發(fā)現(xiàn)，DEHP 可以抑制漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cells, pDC)干擾素α/干擾素β表達(dá)；DEHP還能抑制H3K4特異的三甲基轉(zhuǎn)移酶WDR5從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核的過程，抑制干擾素調(diào)節(jié)因子-7基因的啟動子區(qū)域的H3K4的甲基化，從而抑制干擾素調(diào)節(jié)因子-7的表達(dá)；此外DEHP還能抑制pDC表達(dá)干擾素γ，同時通過CD4+T細(xì)胞提高IL-13水平。

6其他基因改變

Wu等[37]在鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DEHP暴露組的重要的甲基轉(zhuǎn)移酶Dnmt1 mRNA的表達(dá)是對照組的5倍，他們認(rèn)為，睪丸發(fā)育不全綜合征的機(jī)制可能是由于胎鼠宮內(nèi)暴露于DEHP，引起DNA甲基化，同時DNA甲基轉(zhuǎn)移酶表達(dá)增強(qiáng)；隨著甲基化程度增加，DNA可能會發(fā)生基因沉默，引起組織特異性基因表達(dá)。Macejová等[38]對體外培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行DEHP染毒，發(fā)現(xiàn)DEHP可以提高維甲酸X受體α表達(dá)，也能提高維甲酸X受體β型的mRNA水平。

7總結(jié)

盡管對于DEHP暴露對機(jī)體損傷的可能機(jī)制尚未完全明確，但現(xiàn)有研究表明，DEHP及其代謝產(chǎn)物MEHP對人體可能的損傷主要有以下4種途徑：①干擾多種激素的合成途徑，發(fā)揮抗雄激素內(nèi)分泌干擾作用；②直接作用于細(xì)胞呼吸鏈，發(fā)生氧化應(yīng)激，損傷機(jī)體；③與多種細(xì)胞因子作用，造成免疫紊亂，妨礙生長；④直接損傷DNA，影響其甲基化過程。因此，DEHP對機(jī)體的損傷機(jī)制不是簡單的某一種機(jī)制，應(yīng)有多種物質(zhì)通過多種途徑最終造成機(jī)體損傷，詳盡的機(jī)制有待于更深一步研究。隨著分子生物學(xué)研究技術(shù)的進(jìn)步，基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)技術(shù)日益成熟，因此，在后來的研究中，這些技術(shù)也必然會應(yīng)用到DEHP中毒的研究中。

參考文獻(xiàn)

[1]International Agency for Research on Cancer (IARC). Agents classified by the IARC Monographs, Volumes 1-105[EB/OL].France:IARC, 2012.[2014-02-08]. HTTP://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php.

[2]Heinemeyer G,Sommerfeld C,Springer A,etal.Estimation of dietary intake of bis (2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) by consumption of food in the German population[J].Int J Hyg Environ Health,2013,216(4):472-480.

[3]Zeman FA,Boudet C,Tack K,etal.Exposure assessment of phthalates in French pregnant women:results of the ELFE pilot study[J].Int J Hyg Environ Health,2013,216(3):271-279.

[4]Carbone V,Velkov T.Interaction of phthalates and phenoxy acid herbicide environmental pollutants with intestinal intracellular lipid binding proteins[J].Chem Res Toxicol,2013,26(8):1240-1250.

[5]Choi K,Joo H,Campbell Jr JL,etal.In vitro metabolism of di (2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) by various tissues and cytochrome P450s of human and rat[J].Toxicol In Vitro,2012,26(2):315-322.

[6]Swan SH,Liu F,Hines M,etal.Prenatal phthalate exposure and reduced masculine play in boys[J].Int J Androl,2010,33(2):259-269.

[7]Choi K,Joo H,Campbell Jr JL,etal.In vitro intestinal and hepatic metabolism of Di (2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) in human and rat[J].Toxicol In Vitro,2013,27(5):1451-1457.

[8]Christensen KL,Lorber M,Koch HM,etal.Population variability of phthalate metabolites and bisphenol A concentrations in spot urine samples versus 24-or 48-h collections[J].J Expo Sci Environ Epidemiol,2012,22(6):632-640.

[9]Hopf NB,Berthet A,Vernez D,etal.Skin permeation and metabolism of di (2-ethylhexyl) phthalate (DEHP)[J].Toxicol Lett,2014,224(1):47-53.

[10]Gray LE,Barlow NJ,Howdeshell KL,etal.Transgenerational effects of Di (2-ethylhexyl) phthalate in the male CRL:CD (SD) rat:added value of assessing multiple offspring per litter[J].Toxicol Sci,2009,110(2):411-425.

[11]Howdeshell KL,Rider CV,Wilson VS,etal.Mechanisms of action of phthalate esters,individually and in combination,to induce abnormal reproductive development in male laboratory rats[J].Environ Res,2008,108(2):168-176.

[12]Carbone S,Samaniego YA,Cutrera R,etal.Different effects by sex on hypothalamic-pituitary axis of prepubertal offspring rats produced by in utero and lactational exposure to di-(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP)[J].Neurotoxicology.2012,33(1):78-84.

[13]Sekiguchi S,Ito S,Suda M,etal.Involvement of thyroxine in ovarian toxicity of di-(2-ethylhexyl) phthalate[J].Ind Health,2006,44(2):274-279.

[14]Takai R,Hayashi S,Kiyokawa J,etal.Collaborative work on evaluation of ovarian toxicity 10) Two-or four-week repeated dose studies and fertility study of di-(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) in female rats[J].J Toxicol Sci,2009,34 Suppl 1:SP111-119.

[15]Carnevali O,Tosti L,Speciale C,etal.DEHP impairs zebrafish reproduction by affecting critical factors in oogenesis[J].PLoS One,2010,5(4):e10201.

[16]Zhou L,Beattie MC,Lin CY,etal.Oxidative stress and phthalate-induced down-regulation of steroidogenesis in MA-10 Leydig cells[J].Reprod Toxicol,2013,42:95-101.

[17]Ambruosi B,Uranio MF,Sardanelli AM,etal.In vitro acute exposure to DEHP affects oocyte meiotic maturation,energy and oxidative stress parameters in a large animal model[J].PLoS One,2011，6(11):e27452.

[18]Zhang XF,Zhang T,Wang L,etal.Effects of diethylhexyl phthalate (DEHP) given neonatally on spermatogenesis of mice[J].Mol Biol Rep,2013,40(11):6509-6517.

[19]Richburg JH,Naez A,Gao H.Participation of the Fas-signaling system in the initiation of germ cell apoptosis in young rat testes after exposure to mono-(2-ethylhexyl) phthalate[J].Toxicol Appl Pharmacol,1999,160(3):271-278.

[20]Lin Y,Wei J,Li Y,etal.Developmental exposure to di (2-ethylhexyl) phthalate impairs endocrine pancreas and leads to long-term adverse effects on glucose homeostasis in the rat[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2011,301(3):E527-538.

[21]von Rettberg H,Hannman T,Subotic U,etal.Use of di (2-ethylhexyl) phthalate-containing infusion systems increases the risk for cholestasis[J].Pediatrics,2009,124(2):710-716.

[22]Zheng Q,Feng M,Dai Y.Comparative antioxidant responses in liver of Carassius auratus exposed to phthalates:an integrated biomarker approach[J].Environ Toxicol Pharmacol,2013,36(3):741-749.

[23]Hayashi Y,Ito Y,Yamagishi N,etal.Hepatic peroxisome proliferator-activated receptor α may have an important role in the toxic effects of di (2-ethylhexyl) phthalate on offspring of mice[J].Toxicology,2011,289(1):1-10.

[24]Nakashima R,Hayashi Y,Md K,etal.Exposure to DEHP decreased four fatty acid levels in plasma of prepartum mice[J].Toxicology,2013,309:52-60.

[25]Satake S,Nakamura C,Minamide Y,etal.Effect of a Large Dose of Di (2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) on Hepatic Peroxisome in Cynomolgus Monkeys (Macaca Fascicularis)[J].J Toxicol Pathol,2010,23(2):75-83.

[26]Maranghi F,Lorenzetti S,Tassinari R,etal.In utero exposure to di-(2-ethylhexyl) phthalate affects liver morphology and metabolism in post-natal CD-1 mice[J].Reprod Toxicol,2010,29(4):427-432.

[27]Shiue I.Urine phthalate concentrations are higher in people with stroke:United States National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES),2001-2004[J].Eur J Neurol,2013,20(4):728-731.

[28]Testa C,Nuti F,Hayek J,etal.Di-(2-ethylhexyl) phthalate and autism spectrum disorders[J].ASN Neuro,2012,4(4):223-229.

[29]Smith CA,MacDonald A,Holahan MR.Acute postnatal exposure to di (2-ethylhexyl) phthalate adversely impacts hippocampal development in the male rat[J].Neuroscience,2011,193:100-108.

[30]Win-Shwe TT,Yanagisawa R,Koike E,etal.Expression levels of neuroimmune biomarkers in hypothalamus of allergic mice after phthalate exposure[J].J Appl Toxicol,2013,33(10):1070-1078.

[31]Deutschle T,Reiter R,Butte W,etal.A controlled challenge study on di (2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) in house dust and the immune response in human nasal mucosa of allergic subjects[J].Environ Health Perspect,2008,116(11):1487-1493.

[32]Shin IS,Lee MY,Cho ES,etal.Effects of maternal exposure to di (2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) during pregnancy on susceptibility to neonatal asthma[J].Toxicol Appl Pharmacol,2014,274(3):402-407.

[33]Bornehag CG,Nanberg E.Phthalate exposure and asthma in children[J].Int J Androl,2010,33(2):333-345.

[34]Matsuda T,Kurohane K,Imai Y.Di-(2-ethylhexyl) phthalate enhances skin sensitization to isocyanate haptens in mice[J].Toxicol Lett,2010,192(2):97-100.

[35]Oh PS,Lim KT.Suppressive effect of CTB glycoprotein (75 kDa) on IL-4 expression in primary-cultured lymphocytes treated with di (2-ethylhexyl) phthalate[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2009,380(2):115-124.

[36]Kuo CH,Hsieh CC,Kuo HF,etal.Phthalates suppress type I interferon in human plasmacytoid dendritic cells via epigenetic regulation[J].Allergy,2013,68(7):870-879.

[37]Wu S,Zhu J,Li Y,etal.Dynamic epigenetic changes involved in testicular toxicity induced by Di-2-(Ethylhexyl) phthalate in mice[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol,2010,106(2):118-123.

[38]Macejová D,Biale?ová L,Havránek T,etal.Effects of di (2-ethylhexyl)-phthalate alone or in combination with 17β-estradiol on expression of RXRalpha and RXRbeta retinoid X receptor subtypes in the MCF-7 breast cancer cell line[J].Toxicol Lett,2013,221:S105.

Research Advances in Intoxication Mechanism of Di-(2-ethylhexyl)PhthalateLIXin-yang,WANGYe. (WesternChinaSchoolofPublicHealth,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Abstract:Di-(2-ethylhexyl)phthalate,a ubiquitous plasticizer,is an endocrine disruptor with its pathological mechanism unclear yet.Studies have proposed that it is likely to have the toxicities of endocrine disruption,oxidative damage,immunological disorders and genetic changes，which may have certain pathways and target organs.Endocrine disruption may refers to certain pathways contributing to the development and functions of male reproductive systems,as well as the development and functions of female reproductive systems, which indicates that di-(2-ethylhexyl)phthalate acts like estrogens;oxidative damage targets livers;immunological disorders appear at multi-organs in various ways due to the metabolism of di-(2-ethylhexyl)phthalate;and certain neural factors may be up-regulated or down-regulated by di-(2-ethylhexyl)phthalate. Above all, di-(2-ethylhexyl)phthalate may have extensive toxicities in many organs.

Key words:Di-(2-ethylhexyl)phthalate; Toxicity; Pathological mechanisms

收稿日期：2014-05-28修回日期：2014-09-29編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.017

中圖分類號:R595.9

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1581-04