股骨頭壞死病因、發(fā)病機制及治療研究進展

馬　勇(綜述),馬喜洪(審校)

(奉節(jié)縣人民醫(yī)院骨科，重慶 404600)

?

股骨頭壞死病因、發(fā)病機制及治療研究進展

馬勇(綜述),馬喜洪※(審校)

(奉節(jié)縣人民醫(yī)院骨科，重慶 404600)

摘要：股骨頭壞死(ONFH)是多種病因?qū)е碌墓晒穷^血液供應不良，從而引起的軟骨壞死和變性，繼而導致股骨頭結(jié)構改變、股骨頭塌陷、關節(jié)功能障礙的疾病。該病一般在青壯年中發(fā)生率較高，且病程進展較為迅速，如不能及時得到救治，絕大多數(shù)患者會出現(xiàn)股骨頭塌陷，預后不良。目前該病的發(fā)病原因主要有酒精性ONFH學說、激素性ONFH學說、ONFH二次碰撞學說、遺傳易患性等多種假說。但ONFH的確切病因目前仍不十分清楚。

關鍵詞：股骨頭壞死；病因；治療

股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是骨關節(jié)科較為常見且難治性疾病[1]。一般情況下，ONFH分為創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性兩大類。創(chuàng)傷性指由于外傷致股骨頸骨折、髖關節(jié)脫位等髖部損傷后繼發(fā)ONFH。非創(chuàng)傷性指一些與髖關節(jié)損傷無關的因素所造成的ONFH，主要包括皮質(zhì)類固醇的應用及酗酒等。目前ONFH治療無統(tǒng)一標準，治療方法主要分為保守治療和手術治療[2]。隨著近年來臨床科技手段的不斷更新，對于ONFH的病因、發(fā)病機制的研究取得長足的發(fā)展，針對該病的治療方法也有進一步的研究。人工全髖關節(jié)置換術目前已成為治療ONFH的重要手段之一。人工全髖關節(jié)置換術后可以顯著改善患者的髖關節(jié)功能、緩解患者疼痛、縮短患者的住院時間。在治療老年人ONFH的諸多方法中，人工股骨頭置換術和人工全髖關節(jié)置換術是最為經(jīng)典的術式，且在臨床上得到廣泛應用，但兩者在治療ONFH上各有不足之處，其適應證在臨床界尚存爭議?，F(xiàn)對近年來關于ONFH病因、發(fā)病機制及治療的研究進展做一簡要綜述，以期為臨床工作提供一定的參考。

1病因與發(fā)病機制

1.1酒精性ONFH流行病學資料顯示，ONFH患者大多存在長期的飲酒史，且大部分患者有酗酒史。每天飲酒量≥80 mL 者其發(fā)生ONFH的風險顯著大于每天飲酒量<80 mL和偶爾飲酒者[3-4]。進一步的研究顯示，每周飲酒1000 mL以上、400~999 mL、<400 mL者，ONFH率也依次降低[5]。另有研究顯示，每日攝入酒精≥100 g、50~<100 g、<50 g者，ONFH 風險依次降低[6]。上述研究均說明，ONFH的發(fā)生風險與酒精攝入量存在顯著的劑量效應關系。同時研究還發(fā)現(xiàn)，ONFH與酒精的攝入存在累積效應，即飲酒時間越長劑量越大，其發(fā)生ONFH的風險越高[7]。但并非所有的酗酒者都發(fā)生ONFH，酗酒者ONFH的發(fā)生存在明顯的個體差異，部分患者長期大量飲酒亦不發(fā)生ONFH。結(jié)果提示，酒精致ONFH的遺傳易患性在ONFH的發(fā)生原因中起一定的作用[8]。另有研究顯示，酒精致ONFH的機制是由于酒精促進腎上腺素的分泌，進一步導致糖皮質(zhì)激素過多而形成所致。由此可見，糖皮質(zhì)激素和酒精是通過同一途徑導致ONFH的發(fā)生[8]。

1.2激素性ONFH大量研究顯示，腎上腺皮質(zhì)激素是導致ONFH的一個重要原因，但是并非所有長期大劑量應用腎上腺皮質(zhì)激素的患者最終都會發(fā)生ONFH[9-11]。結(jié)果提示，腎上腺皮質(zhì)激素致ONFH與患者個體的易患性有關。長期大量應用腎上腺皮質(zhì)激素會導致患者體內(nèi)血液處于高凝低纖溶狀態(tài)，凝血狀態(tài)是導致其血栓形成的高危因素。血栓形成可造成股骨頭動脈狹窄甚至完全閉塞，進而造成股骨頭骨細胞缺血、缺氧，最終發(fā)生壞死塌陷出現(xiàn)疼痛等臨床癥狀。另外，腎上腺皮質(zhì)激素性ONFH可能還與大量應用皮質(zhì)激素將導致的脂質(zhì)代謝紊亂有關[12]。研究顯示，激素會導致機體肝臟內(nèi)的脂肪增多，引起極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、磷脂、三酰甘油、血清膽固醇水平升高，進而引發(fā)高脂血癥，患者骨細胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積還會導致骨細胞的死亡[13]。盡管長期大量的使用腎上腺皮質(zhì)激素會導致脂質(zhì)代謝紊亂，但是激素性ONFH還是一種較為廣泛的合理解釋。有學者認為股骨頭骨髓血管內(nèi)脂肪球的過多是引起ONFH的一個主要機制[13]。顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，家兔股骨頭在注射腎上腺皮質(zhì)激素后，其骨髓小血管中會出現(xiàn)大量脂肪球，但是正常對照組中并未發(fā)現(xiàn)脂肪球的存在，說明骨髓小血管中會出現(xiàn)大量脂肪球?qū)е鹿撬杈植咳毖愿淖?，同時也是激素導致的脂質(zhì)代謝紊亂并誘發(fā)其壞死的主要原因[14]。另一項研究顯示，長期服用降脂藥物匹伐他汀的患者能降低激素性骨壞死的發(fā)生率，該研究結(jié)果從另一個側(cè)面證實激素致ONFH的發(fā)生機制[15]。

1.3ONFH與基因多態(tài)性基因多態(tài)性大多是由于患者基因組的序列存在個體差異所致，它是決定個體對藥物反應性、疾病的抵抗能力、臨床表現(xiàn)以及疾病易患性的重要因素?；蚨鄳B(tài)性一般可以分為DNA長度的多態(tài)性和位點的多態(tài)性[16]。ONFH并非是一個單一的過程，而是各個危險因素及遺傳因素共同作用的結(jié)果。研究顯示，內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶(endothelial cell nitric oxide synthase，ecNOS)基因的多態(tài)性是導致患者出現(xiàn)ONFH的重要遺傳性因素[17]。但是，ecNOS在成人骨組織中的表達多為亞型。由于其自身的基因缺陷，可以在很大程度上降低血管的反應、降低骨的再生能力，使血管發(fā)生損傷，降低內(nèi)皮祖細胞運動，增加血小板聚集，進一步導致ONFH。研究發(fā)現(xiàn)，該基因的突變體與特發(fā)性ONFH存在明顯的相關性，基因突變體及多態(tài)性分布在導致患者出現(xiàn)繼發(fā)性ONFH上差異無統(tǒng)計學意義[17]。其根本原因是由于ONFH的突變體可以單獨與高凝低纖溶狀態(tài)共同介導一氧化氮合成減少，進而引起股骨頭血流減少而導致股骨頭缺血壞死。

1.4ONFH的二次碰撞學說ONFH的二次碰撞學說認為，ONFH在是遺傳易患因素的背景下，易患者在激素應用、酗酒、吸煙等危險因素綜合作用下的結(jié)果[16]。其理論基礎是先天遺傳易患背景與后天危險因素疊加造成最終的ONFH結(jié)果，或者已存在一個或多個危險因素，此時若受到另一外界危險因素的作用后容易出現(xiàn)骨壞死。目前的研究顯示，ONFH是一種多因素的疾病，與遺傳和暴露特定危險因素相關，這些因素主要有吸煙、酒精、激素、慢性病等。遺傳易患因素包括Ⅱ型膠原基因突變、遺傳性凝血功能障礙等。酒精和激素是導致患者出現(xiàn)ONFH的重要原因，由于凝血相關基因突變導致患者出現(xiàn)血液高凝低纖溶狀態(tài)，最終由于血液循環(huán)受阻進而引起壞死。

2ONFH的治療方法

目前ONFH治療無統(tǒng)一標準，且無一種方法能治愈不同類型、不同分期及不同壞死體積的ONFH。根據(jù)患者的實際情況綜合考慮ONFH分期、ONFH體積等因素，制訂個體化治療方案是治療ONFH的基本理念。

2.1非手術治療ONFH的非手術治療方法較多，目前用于臨床的非手術治療主要有保護性負重、早期藥物治療、物理治療、干細胞治療等。但非手術治療ONFH的臨床療效和預后存在不可預見性，且目前尚無可行性指標可以預測ONFH非手術治療的臨床效果[18]。因此，保守治療大多為早期患者，一旦非手術治療失敗，疾病出現(xiàn)進展，大多需要手術治療。

2.2手術治療大多數(shù)情況下ONFH患者最終需要接受手術治療。目前ONFH手術治療主要有保留患者自身股骨頭手術和人工髖關節(jié)置換術兩大類。前者包括髓芯減壓術、植骨術、截骨術等，主要適用于早期ONFH患者；后者多適用于ONFH面積較大的晚期患者[19-20]。

內(nèi)固定手術、全髖關節(jié)置換術、人工股骨頭置換術3種手術方式治療ONFH臨床療效均較為確切，但各有優(yōu)缺點[21-22]。內(nèi)固定術治療老年ONFH范圍有限。而人工股骨頭置換術在治療老年ONFH上適用于預期壽命較短、一般情況尚可、能接受手術的高齡患者。已有隨機臨床對照研究表明，全髖關節(jié)置換術后患者在術后恢復、并發(fā)癥的發(fā)生率、關節(jié)功能、術后下地活動時間等方面均顯著優(yōu)于人工股骨頭置換術及內(nèi)固定術治療者，但術中出血量、手術時間全髖關節(jié)置換術組顯著多于人工股骨頭置換術及內(nèi)固定治療術[22]。

3小結(jié)

目前，ONFH的確切病因仍不十分明確，但是基本的理論認為，腎上腺皮質(zhì)激素、酒精、遺傳易患性等多種學說之間相互作用、相互促進，各種危險因素互相疊加最終可能通過血管內(nèi)凝血導致股骨頭缺血最終發(fā)展成為ONFH。目前尚無一種方法能治療不同類型以及不同分期的ONFH，治療的基本原則仍然是根據(jù)患者的實際情況綜合考慮ONFH的分期、關節(jié)功能、患者年齡以及患者的意愿等多種因素。根據(jù)患者個體情況制訂較為個體化治療方案是治療ONFH的基本理念。

參考文獻

[1]Amanatullah DF,Strauss EJ,Di Cesare PE.Current management options for osteonecrosis of the femoral head:part II,operative management[J].Am J Orthop(Belle Mead NJ),2011,40(10):E216-225.

[2]趙海燕,夏亞一,康鵬德.股骨頭壞死病因與發(fā)病機制研究進展[J].中國矯形外科雜志,2009,17(8):604-607.

[3]Vandermeer JS,Kamiya N,Aya-ay J,etal."Local administration of ibandronate and bone morphogenetic protein-2 after ischemic osteonecrosis of the immature femoral head.a combined therapy that stimulates bone formation and decreases femoral head deformity"[J].J Bone Joint Surg Am,2011,93(10):905-913.

[4]Zhang CQ,Gao YS,Zhu ZH,etal.Why we choose free vascularized fibular grafting for osteonecrosis of the femoral head[J].Microsurgery,2011,31(5):417-418.

[5]Zhu ZH,Gao YS,Luo SH,etal.An animal model of femoral head osteonecrosis induced by a single injection of absolute alcohol:an experimental study[J].Med Sci Monit,2011,17(4):BR97-102.

[6]Wang YS,Zhang Y,Li JW,etal.A modified technique of bone grafting pedicled with femoral quadratus for alcohol-induced osteonecrosis of the femoral head[J].Chin Med J,2010,123(20):2847-2852.

[7]Hirota Y,Hirohata T,Fukuda K,etal.Association of alcohol intake,cigarette smoking,and occupational status with the risk of idiopathic osteonecrosis of the femoral head[J].Am J Epidemiol,1993,137(5):530-538.

[8]Bouteiller G,Arlet J,Blasco A,etal.Is osteonecrosis of the femoral head avascular?Bone blood flow measurements after long-term treatment with corticosteroids[J].Metab Bone Dis Relat Res,1983,4(5):313-318.

[9]Nikkanen TA,M?kinen E,Ekfors TO,etal.Osteonecrosis of the femoral head in lymphoma patients treated with combined chemotherapy including corticosteroids[J].Strahlentherapie,1980,156(6):417-419.

[10]Spencer C,Smith P,Rafla N,etal.Corticosteroids in pregnancy anHd osteonecrosis of the femoral head[J].Obstet Gynecol,1999,94(5 Pt 2):848.

[11]Takahashi S,Fukushima W,Kubo T,etal.Pronounced risk of nontraumatic osteonecrosis of the femoral head among cigarette smokers who have never used oral corticosteroids:a multicenter case-control study in Japan[J].J Orthop Sci,2012,17(6):730-736.

[12]Sekiya F,Yamaji K,Yang K,etal.Investigation of occurrence of osteonecrosis of the femoral head after increasing corticosteroids in patients with recurring systemic lupus erythematosus[J].Rheumatol Int,2010,30(12):1587-1593.

[13]Hirahara K,Kano Y,Asano Y,etal.Osteonecrosis of the femoral head in a patient with Henoch-Sch?nlein purpura and drug-induced hypersensitivity syndrome treated with corticosteroids[J].Acta Derm Venereol,2013,93(1):85-86.

[14]Sen RK,Tripathy SK,Aggarwal S,etal.Early results of core decompression and autologous bone marrow mononuclear cells instillation in femoral head osteonecrosis:a randomized control study[J].J Arthroplasty,2012,27(5):679-686.

[15]Asano T,Takahashi KA,Fujioka M,etal.ABCB1 C3435T and G2677T/A polymorphism decreased the risk for steroid-induced osteonecrosis of the femoral head after kidney transplantation[J].Pharmacogenetics,2003,13(11):675-682.

[16]Lee HJ,Choi SJ,Hong JM,etal.Association of a polymorphism in the intron 7 of the SREBF1 gene with osteonecrosis of the femoral head in Koreans[J].Ann Hum Genet,2009,73(1):34-41.

[17]蔡敏,李宏宇.股骨頭缺血性壞死治療方法的研究現(xiàn)狀和進展[J].醫(yī)學綜述,2012,18(18):1879-1882.

[18]Yin S,Zhang C,Jin D,etal.Treatment of osteonecrosis of the femoral head in lymphoma patients by free vascularised fibular graf-ting[J].Int Orthop,2011,35(8):1125-1230.

[19]Yoshioka T,Mishima H,Akaogi H,etal.Concentrated autologous bone marrow aspirate transplantation treatment for corticosteroid-induced osteonecrosis of the femoral head in systemic lupus erythematosus[J].Int Orthop,2011,35(6):823-829.

[20]Korompilias AV,Beris AE,Lykissas MG,etal.Femoral head osteonecrosis:why choose free vascularized fibula grafting[J].Microsurgery,2011,31(3):223-228.

[21]Watters TS,Browne JA,Orlando LA,etal.Cost-effectiveness analysis of free vascularized fibular grafting for osteonecrosis of the femoral head[J].J Surg Orthop Adv,2011,20(3):158-167.

[22]Kim YH,Choi Y,Kim JS.Cementless total hip arthroplasty with alumina-on-highly cross-linked polyethylene bearing in young patients with femoral head osteonecrosis[J].J Arthroplasty,2011,26(2):218-223.

Research Progress in Etiology,Pathogenesis and Therapy of Osteonecrosis of the Femoral HeadMAYong,MAXi-hong.(DepartmentofOrthopedics,FengjieCountyPeoples′sHospital,Chongqing404600,China)

Abstract:Osteonecrosis of the femoral head(ONFH) is the result of many causes leading to poor blood supply to the femoral head cartilage,which causes necrosis and degeneration of the cartilage,and then leads to structural changes of the femoral head,femoral head collapse and joint dysfunction. ONFH has the highest incidence in young adults with rapid progression if no proper treatment is given in time. And the prognosis is poor with femoral head collapse.Currently the main theories of the onset include alcoholic ONFH hypothesis, hormonal ONFH hypothesis,ONFH secondary collision hypothesis and genetic predisposition.however the exact cause of ONFH is not very clear yet.

Key words:Osteonecrosis of the femoral head; Etiology; Treatment

收稿日期：2013-07-08修回日期：2014-11-27編輯：申雪梅

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.014

中圖分類號:R681.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1574-03