類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因和發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

魏　蕾(綜述)，姜林娣(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200032)

?

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因和發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

魏蕾△(綜述)，姜林娣※(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200032)

摘要：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是在環(huán)境因素、遺傳背景以及兩者交互作用下，高度異質(zhì)性的自身免疫性疾病。由于自身免疫耐受被打破，導(dǎo)致免疫細(xì)胞和炎性因子活化，自身抗體生成，最終因炎癥瀑布放大和慢性炎癥造成骨質(zhì)破壞和關(guān)節(jié)重構(gòu)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)在RA的發(fā)病中具有重要作用，是對其發(fā)病機(jī)制的重要補(bǔ)充。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；吸煙；人類白細(xì)胞抗原-DRB1；關(guān)節(jié)破壞；神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種高度異質(zhì)性的、慢性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，該病男女患病比率為1∶3,30~50歲為發(fā)病高峰，中國大陸地區(qū)RA患病率為0.2%~0.4%[1]，全球患病率為0.5%~1%，年發(fā)病率為20/100萬~50/100萬人[2]。 RA確切的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。環(huán)境因素、遺傳背景、環(huán)境-遺傳交互作用以及表觀遺傳學(xué)修飾作用共同決定了RA的發(fā)病[3]。由于自身免疫耐受的打破，固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)活化導(dǎo)致多種炎癥、免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的慢性炎癥和自身免疫反應(yīng)，最終出現(xiàn)軟骨和骨質(zhì)破壞以及關(guān)節(jié)外系統(tǒng)受累?，F(xiàn)就RA的病因及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1病因?qū)W

1.1環(huán)境因素迄今為止，通過病例對照和隊(duì)列研究均證實(shí)的環(huán)境易患因素僅有吸煙，大量證據(jù)支持的其他環(huán)境因素還包括性別、年齡、酒精攝入和牙周炎；而口服避孕藥、活性維生素D、輸血史、肥胖、社會經(jīng)濟(jì)地位、哺乳、出生體質(zhì)量、免疫接種、硅等在內(nèi)的環(huán)境因素在多項(xiàng)研究中的結(jié)果相矛盾或得出無關(guān)的結(jié)論[4]。

1.1.1吸煙吸煙是與RA相關(guān)性最強(qiáng)的環(huán)境因素，吸煙者患RA的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的2~4倍[5]，吸煙、基因和疾病嚴(yán)重程度之間存在關(guān)聯(lián)，吸煙與血清學(xué)指標(biāo)和治療應(yīng)答之間也存在關(guān)聯(lián)。吸煙的RA患者較不吸煙患者的血清類風(fēng)濕因子值更高，且多為IgA型和IgM型，對于改變病情抗風(fēng)濕藥物的治療應(yīng)更積極，對腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)抑制劑的反應(yīng)較差[6]。吸煙僅限在血清標(biāo)志性抗體陽性的RA患者，且對男性患者影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對女性的影響[4]。對于曾經(jīng)有過吸煙史的正常人，其患RA的風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.89(95%CI1.56~2.28)和1.27(95%CI1.12~1.44)，而血清學(xué)類風(fēng)濕因子陽性且吸煙的男性患病的OR值為3.02(95%CI2.35~3.88)[6]。吸煙對RA的影響呈現(xiàn)劑量依賴性效應(yīng)，10包/年與40包/年的女性患RA的風(fēng)險(xiǎn)值分別為1.08和1.99[7]；戒煙15年后，女性患RA的相對危險(xiǎn)度仍然高達(dá)1.99 (95%CI1.23~3.20)，隨著戒煙時(shí)間的增加，患RA的風(fēng)險(xiǎn)呈下降趨勢，戒煙15年的人群較戒煙1年人群風(fēng)險(xiǎn)降低30%[8]。通過檢查支氣管肺泡灌洗液發(fā)現(xiàn)，吸煙可以誘導(dǎo)肺內(nèi)抗瓜氨酸化蛋白抗體(anti-citrullinated protein antibody, ACPA)的生成，吸煙的RA患者肺內(nèi)存在瓜氨酸陽性細(xì)胞，而不吸煙者則沒有該種細(xì)胞[9]。

1.1.2性別和年齡女性在50歲以前患RA的可能性是男性的3倍，50歲以后這種比值降低到2倍[10]，這種性別差異可能是由于體內(nèi)激素水平引起的。哺乳時(shí)間>24個(gè)月的女性患RA的OR值為0.5，哺乳時(shí)間在12~23個(gè)月時(shí)OR值為0.8,哺乳時(shí)間在4~11個(gè)月時(shí)，OR值為0.9，哺乳時(shí)間<3個(gè)月時(shí)OR值為1[11]。RA的發(fā)病年齡高峰在50~60歲，與免疫系統(tǒng)衰老和不能識別自身抗原有關(guān)[12]。

1.1.3酒精攝入RA流行病學(xué)調(diào)查和丹麥RA病例對照研究兩項(xiàng)隊(duì)列研究都證實(shí)，飲酒對于RA患病可能是保護(hù)性因素且呈劑量負(fù)相關(guān)[13]。Pedersen等[14]發(fā)現(xiàn)，酒精攝入有助于降低患RA的風(fēng)險(xiǎn)；每周攝入白酒500 g的人群患RA的風(fēng)險(xiǎn)值較少量攝入或不飲酒的人群下降50%，而ACPA陽性或存在共同表位的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)值則更低。

1.1.4感染病原微生物可通過分子模擬機(jī)制觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，研究表明，包括EB病毒、巨細(xì)胞病毒、彎曲桿菌以及牙齦卟啉單胞菌在內(nèi)的腸道和口腔微生物與RA之間存在關(guān)聯(lián)；尤其是由牙齦卟啉單胞菌引起的牙周疾病，是發(fā)展為RA的危險(xiǎn)因素[15]。Georgiou等[16]證實(shí)，RA患者合并牙齒缺損和牙周疾病的OR值分別為2.27和1.82，且這種相關(guān)性只局限于ACPA陽性患者[17]。牙齦卟啉單胞菌是一種不同于其他口腔菌群的細(xì)菌，因其自身能合成肽基精氨酸脫亞胺酶(peptidylarginine deiminase,PADI)，通過該酶能將細(xì)菌蛋白和人體蛋白環(huán)瓜氨酸化進(jìn)行翻譯后修飾，從而誘發(fā)環(huán)瓜氨酸抗體的產(chǎn)生[18]。

1.2遺傳普通人群中RA的患病率約為1%，而在直系兄弟姐妹中，RA的患病率為2%~4%[19]，異卵雙生子和同卵雙生子的患病率升高至3.5%和12.3%~15.4%[20]。遺傳易患性也是RA患病的重要因素，與環(huán)境因素兩者的貢獻(xiàn)率各為50%；目前通過全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的RA易患基因已有30多個(gè)，主要包括人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)編碼基因和非HLA編碼基因(如HLA-DRB1、PTPN22、TRAF1/C5、STAT4、PADI4、IRF5、FCGR、IL2RA、IL2RB、CD40、CCL21、CCR6等)，基因易患性對患病貢獻(xiàn)率在ACPA陽性和陰性的人群中分別為68%和66%[21]。大量的基因?qū)W研究顯示，在所有HLA等位基因中，HLA-DRB1是與RA關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的遺傳因素，HLA-DRB1第70~74位氨基酸含有共享表位，目前發(fā)現(xiàn)的共同表位有QRRAA、KRRAA、RRRAA和DERAA，前3個(gè)等位基因是患病的危險(xiǎn)因素，而含有DERAA的等位基因是保護(hù)性因素[22]。在歐洲人群中，HLA-DRB1 0101、 0401和0404是危險(xiǎn)因素，與亞洲人相關(guān)的是HLA-DRB1 0405和0901[23]，HLA的貢獻(xiàn)率大約為11%[24]。2003年和2004年相繼發(fā)現(xiàn)的編碼PADI4[24]和蛋白酪氨酸激酶非受體22型(protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22，PTPN22)[25]，被發(fā)現(xiàn)與RA的遺傳易患性有關(guān)。PTPN22是繼HLA-DRB1之后的第2個(gè)最強(qiáng)的易患基因[22],PTPN22參與中性粒細(xì)胞的活化[26]和生發(fā)中心的生成[27]。非HLA編碼基因的OR值低于HLA基因，兩者總體的貢獻(xiàn)率只占遺傳易患性的50%[28]。

1.3環(huán)境-遺傳交互作用對于ACPA抗體陽性和陰性的RA患者，其對應(yīng)的環(huán)境因素和遺傳因素不同，臨床表現(xiàn)、病情嚴(yán)重程度和預(yù)后也不同。Pedersen等[14]發(fā)現(xiàn)，吸煙、飲酒只與ACPA陽性患者相關(guān)，而肥胖則與ACPA陰性患者關(guān)聯(lián)。RA流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，攜帶共同表位且吸煙的人群內(nèi)有ACPA者患RA的風(fēng)險(xiǎn)是不攜帶共同表位且不吸煙人群的1.5倍，在吸煙人群中攜帶共同表位純合子，患RA的風(fēng)險(xiǎn)上升至21倍，風(fēng)險(xiǎn)值的提高歸因于基因-環(huán)境交互作用[29]。

2發(fā)病機(jī)制

自身免疫反應(yīng)、慢性炎癥和關(guān)節(jié)破壞是RA發(fā)病的3個(gè)重要環(huán)節(jié)。RA發(fā)病過程可以分為3期：早期，即環(huán)境因素(如吸煙、感染等)作用于具有特定遺傳背景的個(gè)體，打破免疫耐受，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答，血清中出現(xiàn)類風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體；第2階段，此時(shí)滑膜關(guān)節(jié)持續(xù)性炎癥多為最早出現(xiàn)的表現(xiàn)，關(guān)節(jié)腔中出現(xiàn)大量血管翳，滑膜細(xì)胞增殖；在第3階段出現(xiàn)骨質(zhì)破壞和關(guān)節(jié)重構(gòu)，致關(guān)節(jié)畸形而預(yù)后不良[30]。

2.1免疫細(xì)胞T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在RA發(fā)病中發(fā)揮重要作用，RA患者中Th1/Th2比例失衡、Th17細(xì)胞活化增殖以及Treg數(shù)量和功能異常均是RA發(fā)病的重要機(jī)制。CD8+T細(xì)胞分泌高水平的促炎性細(xì)胞因子和酶類，促進(jìn)自身抗體的生成，對關(guān)節(jié)破壞有直接或間接性的影響[31]。B細(xì)胞在RA的免疫異常中也起重要作用，除了產(chǎn)生自身反應(yīng)性抗體外，可分泌多種細(xì)胞因子，作為抗原遞呈細(xì)胞在T細(xì)胞的活化以及異位生發(fā)中心的維持上也扮演重要角色[32]。

2.2細(xì)胞因子炎性因子主要包括TNF-α、白細(xì)胞介素(interleukin, IL)1、IL-6等，其在炎癥瀑布的啟動、放大以及炎癥的慢性化中的作用已被闡明，針對這些細(xì)胞因子的靶向藥物也使RA的治療取得了革命性的進(jìn)展。此外，IL-17、L-12、IL-23、IL-7以及一些生長因子、趨化因子和黏附分子等也逐漸被發(fā)現(xiàn)在RA的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。IL-17刺激其他炎性因子的表達(dá)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，增強(qiáng)炎性細(xì)胞的趨化作用以及滑膜細(xì)胞的侵襲性，抑制滑膜細(xì)胞凋亡和促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放，促使RA炎癥擴(kuò)大和慢性化[33]。IL-23誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，促進(jìn)非Th17細(xì)胞分泌IL-17[34]。IL-23和IL-17協(xié)同作用于RA的滑膜慢性炎癥和破骨細(xì)胞活化，在RA患者的關(guān)節(jié)滑液、血清和滑膜組織中IL-23p19亞基和IL-17 表達(dá)都較正常人上調(diào)[35]。RA患者關(guān)節(jié)滑液中IL-23和IL-17以及外周血IL-23和IL-17、TNF-α呈明顯的相關(guān)性[36]。RA患者關(guān)節(jié)滑液中IL-7水平升高，包括基質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞均可以分泌IL-7；實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在IL-7基因剔除小鼠中骨量明顯增加，而RA患者關(guān)節(jié)滑液中IL-7水平上升，推測IL-7可能與骨代謝相關(guān)；IL-7可以誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)，促進(jìn)破骨細(xì)胞活化和骨重吸收[37]。

2.3骨和關(guān)節(jié)破壞滑膜間充質(zhì)細(xì)胞、基質(zhì)金屬蛋白酶和破骨細(xì)胞是RA關(guān)節(jié)破壞的3個(gè)重要參與細(xì)胞?；らg充質(zhì)細(xì)胞包括成纖維樣滑膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞兩種細(xì)胞類型，此外還有少量的間質(zhì)細(xì)胞和血管[38]?；罨幕ぜ?xì)胞具有永生化、侵襲性、腫瘤細(xì)胞樣的特性，通過形成血管翳直接侵襲關(guān)節(jié)軟骨，并且可以釋放大量的促炎因子(如IL-1β、TNF-α等)；IL-1β可誘導(dǎo)產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶,同時(shí)活化破骨細(xì)胞，在炎癥瀑布放大中扮演重要角色，是固有免疫和適應(yīng)性免疫的紐帶，可從軟骨表面直接侵蝕骨質(zhì)，破骨細(xì)胞可在早期使關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)骨量減少，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松；在RA患者中基質(zhì)金屬蛋白酶水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其抑制劑水平，可達(dá)其抑制劑水平的44倍[39]?；|(zhì)金屬蛋白基因的轉(zhuǎn)錄激活受到多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控,而這些轉(zhuǎn)錄因子中的銜接蛋白1、多瘤促活化因子等又可被磷酸化的絲裂原活化蛋白激酶和p38激酶調(diào)控[40]。研究表明，4條通路調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化：①RANKL結(jié)合核因子κB受體活化因子后活化腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6,進(jìn)一步激活活化T細(xì)胞核因子c1誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化；②RANKL也可激活c-Fos/銜接蛋白1來刺激活化T細(xì)胞核因子c1產(chǎn)生，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化；③RANKL磷酸化Btk/Tek激酶，又進(jìn)一步將磷脂酶C磷酸化；④膜免疫受體酪氨酸活化基序磷酸化后招募Syk,導(dǎo)致包括BLNK/SLP76在內(nèi)的銜接蛋白活化,銜接蛋白以折疊梯的形式募集包括Btk/Tec和磷脂酶C以形成破骨細(xì)胞生成信號復(fù)合體，從而增加胞內(nèi)鈣離子濃度，這條通路對于激活活化T細(xì)胞核因子c1具有重要意義，從而促進(jìn)了破骨細(xì)胞的形成[38]。

2.4神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)與RA多種神經(jīng)遞質(zhì)(如去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、催乳素等)水平異常參與了包括RA在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展。多巴胺作為一種最經(jīng)典的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，對免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用的基礎(chǔ)是：①血液循環(huán)中的多巴胺，主要來源于交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺髓質(zhì)分泌，正常人外周血中多巴胺的水平為10-9mol/L；②交感神經(jīng)節(jié)合成分泌的多巴胺，在局部濃度較高；③腦-血液屏障來源的多巴胺；④多種免疫細(xì)胞(如樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、B細(xì)胞等)可以自身合成、儲存和運(yùn)輸多巴胺，以旁分泌、自分泌和胞吐方式分泌到細(xì)胞外，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[41]。精神分裂癥，一種以多巴胺神經(jīng)元功能亢進(jìn)(DR2受體大量表達(dá))為特點(diǎn)的疾病中合并RA的患病率僅為0.09%，不足人群患病率的1/10[42]。已有大量的體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)證明，多巴胺通過結(jié)合特異性的多巴胺受體亞型可以調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的增殖、活化、黏附和遷移、分化、凋亡以及維持免疫細(xì)胞靜息等功能[43]。目前已發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞表達(dá)(包括D1-D5在內(nèi)的)多巴胺受體亞型，McKenna等[44]用流式細(xì)胞術(shù)方法檢測發(fā)現(xiàn)，外周血細(xì)胞中多巴胺受體在B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞中高表達(dá)，在中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞中中度表達(dá)，而在T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞中低表達(dá)，且D3和D5表達(dá)具有一致性和穩(wěn)定性，而D2和D4表達(dá)個(gè)體差異較大。多巴胺在RA患者關(guān)節(jié)滑液中的水平升高，在RA活動期絡(luò)氨酸羥化酶陽性的細(xì)胞可不受交感神經(jīng)的影響，合成和分泌大量的多巴胺[45]。小鼠膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎和體外細(xì)胞培養(yǎng)都證實(shí)，多巴胺分泌后可在關(guān)節(jié)滑膜組織發(fā)揮抗炎作用[46]。DBA/1小鼠CIA模型中，多巴胺D1樣受體拮抗劑SCH23390可減輕關(guān)節(jié)腫脹程度，這種調(diào)節(jié)作用不依賴于血清II型膠原抗體濃度和脾臟T細(xì)胞極化；體外共培養(yǎng)SCH23390骨髓來源的巨噬細(xì)胞，抑制了巨噬細(xì)胞向破骨細(xì)胞的分化，加入D1樣受體激動劑A68930可消除這種抑制作用[47]。利用RA患者滑膜組織構(gòu)建了RA滑膜組織/SCID小鼠嵌合模型，在注射D2樣受體激動劑后觀察到滑膜組織收縮，而D2樣受體拮抗劑可使血管生成、關(guān)節(jié)組織腫脹，誘發(fā)大量IL-6+和IL-17+的淋巴細(xì)胞聚集，促進(jìn)關(guān)節(jié)破壞，而該種效應(yīng)可被D1樣受體拮抗劑SCH23390抑制[46]。以上研究表明，多巴胺能系統(tǒng)可調(diào)節(jié)RA炎癥反應(yīng)，參與破骨細(xì)胞生成。

3小結(jié)

盡管近十年來對RA病因和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了廣泛臨床和基礎(chǔ)研究，但是確切的發(fā)病機(jī)制尚有待研究和探索。目前傾向遺傳背景和環(huán)境交互作用，致免疫耐受失衡，免疫細(xì)胞活化和炎性細(xì)胞因子共同參與關(guān)節(jié)慢性炎癥和破壞。神經(jīng)-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)異常是RA發(fā)病機(jī)制的重要補(bǔ)充和完善，且為該類疾病提供了新的治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]Zeng QY,Chen R,Darmawan J,etal.Rheumatic diseases in China[J].Arthritis Res Ther,2008,10(1):17.

[2]Scott DL,Wolfe F,Huizinga TW.Rheumatoid arthritis[J].Lancet,2010,376(9746):1094-1108.

[3]McInnes IB,Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].N Engl J Med，2011，365(23):2205-2219.

[4]Scott IC,Steer S,Lewis CM,etal.Precipitating and perpetuating factors of rheumatoid arthritis immunopathology-linking the triad of genetic predisposition,environmental risk factors and autoimmunity to disease pathogenesis[J]. Best Pract Res Clin Rheumatol,2011,25(4):447-468.

[5]Sugiyama D,Nishimura K,Tamaki K,etal.Impact of smoking as a risk factor for developing rheumatoid arthritis:a meta-analysis of observational studies[J].Ann Rheum Dis,2010,69(1):70-81.

[6]Saevarsdottir S,Wedrén S,Seddighzadeh M,etal.Patients with early rheumatoid arthritis who smoke are less likely to respond to treatment with methotrexate and tumor necrosis factor inhibitors:observations from the Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis and the Swedish Rheumatology Register cohorts[J].Arthritis Rheum,2011,63(1):26-36.

[7]Costenbader KH,Feskanich D,Mandl LA,etal.Smoking intensity,duration,and cessation,and the risk of rheumatoid arthritis in women[J].Am J Med,2006,119(6):503.

[8]Di Giuseppe D,Orsini N,Alfredsson L,etal.Cigarette smoking and smoking cessation in relation to risk of rheumatoid arthritis in women[J].Arthritis Res Ther,2013,15(2):R56.

[9]Klareskog L,Stolt P,Lundberg K,etal.A new model for an etiology of rheumatoid arthritis:smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination[J].Arthritis Rheum,2006,54(1):38-46.

[10]Kvien TK,Uhlig T,φdeg?rd S,etal.Epidemiological aspects of rheumatoid arthritis:the sex ratio[J].Ann N Y Acad Sci，2006,1069(1):212-222.

[11]Karlson EW,Mandl LA,Hankinson SE,etal.Do breast-feeding and other reproductive factors influence future risk of rheumatoid arthritis?Results from the Nurses′ Health Study[J].Arthritis Rheum,2004,50(11):3458-3467.

[12]Lindstrom TM,Robinson WH.Rheumatoid arthritis:a role for immunosenescence?[J].J Am Geriatr Soc,58(8):1565-1575.

[13]K?llberg H,Jacobsen S,Bengtsson C,etal.Alcohol consumption is associated with decreased risk of rheumatoid arthritis:results from two Scandinavian case-control studies[J].Ann Rheum Dis,2009,68(2):222-227.

[14]Pedersen M,Jacobsen S,Klarlund M,etal.Environmental risk factors differ between rheumatoid arthritis with and without auto-antibodies against cyclic citrullinated peptides[J].Arthritis Res Ther,2006,8(4):133.

[15]Symmons DP.Epidemiology of rheumatoid arthritis:determinants of onset, persistence and outcome[J].Best Pract Res Clin Rheumatol,2002,16(5):707-722.

[16]Georgiou TO,Marshall RI,Bartold PM.Prevalence of systemic diseases in Brisbane general and periodontal practice patients[J].Aust Dent J，2004，49(4):177-184.

[17]De Pablo P,Dietrich T,McAlindon TE.Association of periodontal disease and tooth loss with rheumatoid arthritis in the US population[J].J Rheumatol，2008，35(1):70-76.

[18]Hitchon CA,El-Gabalawy HS.Infection and rheumatoid arthritis:still an open question[J]. Curr Opin Rheumatol,2011,23(4):352-357.

[19]Seldin MF,Amos CI,Ward R,etal.The genetics revolution and the assault on rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,1999,42(6):1071-1079.

[20]MacGregor AJ,Snieder H,Rigby AS,etal.Characterizing the quantitative genetic contribution to rheumatoid arthritis using data from twins[J].Arthritis Rheum,2000,43(1):30-37.

[21]Van der Woude D,Houwing-Duistermaat JJ,Toes RE,etal.Quantitative heritability of anticitrullinated protein antibody-positive and anticitrullinated protein antibody-negative rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,2009,60(4):916-923.

[22]Kurkó J,Besenyei T,Laki J,etal.Genetics of rheumatoid arthritis-a comprehensive review[J].Clin Rev Allergy Immunol,2013,45(2):170-179.

[23]Gibert M,Balandraud N,Touinssi M,etal.Functional categorization of HLA-DRB1 alleles in rheumatoid arthritis:the protective effect[J].Hum Immunol,2003,64(10):930-935.

[24]Suzuki A,Yamada R,Chang X,etal.Functional haplotypes of PADI4, encoding citrullinating enzyme peptidylarginine deiminase 4,are associated with rheumatoid arthritis[J].Nat Genet,2003,34(4):395-402.

[25]Begovich AB,Carlton VE,Honigberg LA,etal.A missense single-nucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis[J].Am J Hum Genet,2004,75(2):330-337.

[26]Bayley R,Kite KA,McGettrick HM,etal.The autoimmune-associated genetic variant PTPN22 R620W enhances neutrophil activation and function in patients with rheumatoid arthritis and healthy individuals[J].Ann Rheum Dis,2014.

[27]Maine CJ,Marquardt K,Cheung J,etal.PTPN22 controls the germinal center by influencing the numbers and activity of T follicular helper cells[J].J Immunol,2014,192(4):1415-1424.

[28]de Vries R.Genetics of rheumatoid arthritis:time for a change![J].Curr Opin Rheumatol,2011,23(3):227-232.

[29]Lundberg K,Bengtsson C,Kharlamova N,etal.Genetic and environmental determinants for disease risk in subsets of rheumatoid arthritis defined by the anticitrullinated protein/peptide antibody fine specificity profile[J].Ann Rheum Dis,2013,72(5):652-

658.

[30]Holmdahl R,Malmstr?m V,Burkhardt H.Autoimmune priming tissue attack and chronic inflammation-The three stages of rheumatoid arthritis[J].Eur J Immunol,2014,44(6):1593-1599.

[31]Carvalheiro H,da Silva JA,Souto-Carneiro MM.Potential roles for CD8(+) T cells in rheumatoid arthritis[J].Autoimmun Rev,2013,12(3):401-409.

[32]Weyand CM,Seyler TM,Goronzy JJ.B cells in rheumatoid syno-vitis[J].Arthritis Res Ther，2005,7(Suppl 3):S9-12.

[33]Hot A,Miossec P.Effects of interleukin (IL)-17A and IL-17F in human rheumatoid arthritis synoviocytes[J].Ann Rheum Dis,2011,70(5):727-732.

[34]Pope RM,Shahrara S.Possible roles of IL-12-family cytokines in rheumatoid arthritis[J].Nat Rev Rheumatol，2013，9(4):252-256.

[35]Brentano F,Ospelt C,Stanczyk J,etal.Abundant expression of the interleukin (IL)23 subunit p19,but low levels of bioactive IL23 in the rheumatoid synovium:differential expression and Toll-like receptor-(TLR)dependent regulation of the IL23 subunits,p19 and p40,in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis,2009,68 (1):143-150.

[36]Duvallet E,Semerano L,Assier E,etal.Interleukin-23:a key cytokine in inflammatory diseases[J].Ann Med,2011,43(7):503-511.

[37]Lee S,Kalinowski JF,Cabrera-Hernandez A，etal.Interleukin-7 influences osteoclast and osteoblast function in vivo but is not a critical factor in ovariectomy-induced bone loss[J].J Bone Miner Res，2006,21(5):695-702.

[38]Irarrazabal CE,Williams CK,Ely MA,etal.Activator protein-1 contributes to high NaCl-induced increase in tonicity-responsive enhancer/osmotic response element-binding protein transactivating activity[J].J Biol Chem,2008,283(5):2554-2563.

[39]Shiozawa S,Tsumiyama K,Yoshida K,etal.Pathogenesis of joint destruction in rheumatoid arthritis[J].Arch Immunol Ther Exp (Warsz),2011,59(2):89-95.

[40]Yoshihara Y,Nakamura H,Obata K,etal.Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis or osteoarthritis[J].Ann Rheum Dis,2000,59(6):455-461.

[41]Prado C,Bernales S,Pacheco R.Modulation of T-cell mediated immunity by dopamine receptor d5[J].Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2013，13(2):184-194.

[42]Eaton WW,Hayward C,Ram R.Schizophrenia and rheumatoid arthritis:a review[J]. Schizophr Res，1992，6(3):181-192.

[43]Levite M.Neurotransmitters activate T-cells and elicit crucial functions via neurotransmitter receptors[J].Curr Opin Pharmacol,2008,8(4):460-471.

[44]McKenna F,McLaughlin PJ,Lewis BJ,etal.Dopamine receptor expression on human T- and B-lymphocytes,monocytes,neutrophils,eosinophils and NK cells:a flow cytometric study[J].J Neuroimmunol,2002,132(1/2):34-40.

[45]Capellino S,Cosentino M,Wolff C,etal.Catecholamine-producing cells in the synovial tissue during arthritis:modulation of sympathetic neurotransmitters as new therapeutic target[J].Ann Rheum Dis,2010,69(10):1853-1860.

[46]Nakano K,Yamaoka K,Hanami K,etal.Dopamine induces IL-6-dependent IL-17 production via D1-like receptor on CD4 naive T cells and D1-like receptor antagonist SCH-23390 inhibits cartilage destruction in a human rheumatoid arthritis/SCID mouse chimera model[J].J Immunol,2011,186(6):3745-3752.

[47]Nakashioya H,Nakano K,Watanabe N,etal.Therapeutic effect of D1-like dopamine receptor antagonist on collageninduced arthritis of mice[J].Mod Rheumatol,2011,21(3):260-266.

Research Advances in the Etiology and Pathophysiology of Rheumatoid ArthritisWEILei,JIANGLin-di.(DepartmentofRheumatologyandImmunology,ZhongshanHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200032，China)

Abstract:Rheumatoid arthritis is a kind of autoimmune diseases with high heterogeneity,etiology of rheumatoid arthritis is attributed to the environmental factors,gene as well as environmental-genetic interaction.Due to the loss of immune tolerance,activated immune cells produce specific autoantibodies and synergize with pro-inflammatory cytokines.The amplified inflammation cascade and chronical inflammation lead to the joint destruction and remodeling.In recent years,studies have found that the neuro-immune modulating network plays an important role in the incidence of rheumatoid arthritis and can be a complement of the pathogenesis of rheumatoid arthritis.

Key words:Rheumatoid arthritis； Smoking； HLA-DRB1； Joint destruction； Neuro-immune network

收稿日期：2014-06-27修回日期：2014-10-08編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.005

中圖分類號:R593.22

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1548-04