生物制劑靶向治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

武　瑜(綜述)，王雪梅，張國建(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，呼和浩特 010000)

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生物制劑靶向治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

武瑜△(綜述)，王雪梅※，張國建(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，呼和浩特 010000)

摘要：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種常見的以細(xì)胞與體液免疫功能異常、滑膜炎癥持續(xù)反復(fù)發(fā)作、關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨質(zhì)破壞為主要特征的自身免疫性疾病?；颊呖沙霈F(xiàn)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)畸形及功能喪失，有較高的致殘率及病死率，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還給社會帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，隨著對RA發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，一些靶向治療藥物相繼應(yīng)用于臨床。這些藥物具有良好的靶向性及特異性，為難治性RA患者的治療帶來了新的希望。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；生物制劑；靶向治療

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種病因不明，以慢性、對稱性、侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫疾??；其基本病理改變?yōu)槌掷m(xù)性的關(guān)節(jié)滑膜炎癥，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)軟骨和骨破壞以及關(guān)節(jié)重構(gòu)等[1]。目前臨床上常用的抗風(fēng)濕藥在改變RA患者病情方面發(fā)揮了重要作用，但仍有相當(dāng)比例的患者不能達(dá)到預(yù)期治療的目的。近年來，研究者們逐漸發(fā)現(xiàn)一些炎性介質(zhì)和免疫炎性細(xì)胞在RA骨質(zhì)破壞中起重要作用，同時隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，針對這些靶點(diǎn)的生物制劑相繼問世。與傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥物相比，此類藥物藥力強(qiáng)、起效快、對關(guān)節(jié)功能的遠(yuǎn)期保護(hù)好,且不良反應(yīng)少?，F(xiàn)就生物制劑靶向治療RA的作用機(jī)制和臨床療效予以綜述。

1單克隆抗體

1.1英夫利昔單抗英夫利昔單抗于1998年8月被美國食品藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于RA的治療或與甲氨蝶呤聯(lián)合治療單獨(dú)使用甲氨蝶呤無效或效果不佳的患者[2]。英夫利昔單抗是人鼠嵌合的單克隆抗體，通過結(jié)合具有生物學(xué)活性的可溶性和膜結(jié)合型腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α，形成穩(wěn)固的免疫復(fù)合物可抑制TNF-α與受體結(jié)合，從而阻斷TNF-α的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及隨后的病理作用，減少促炎性因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1、IL-6的釋放以及急性期的反應(yīng)[3]。來自于三項大型臨床試驗的結(jié)果顯示，在單獨(dú)應(yīng)用甲氨蝶呤治療RA療效不佳時，聯(lián)合使用英夫利昔可有效控制患者病情的活動度以及影像學(xué)進(jìn)展，減少關(guān)節(jié)破壞、保持關(guān)節(jié)功能；通過近2500例RA患者的臨床試驗肯定了英夫利昔的療效，而且在美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology，ACR)20評分中，英夫利昔組比安慰劑組評分高1.5~3倍[4]。

1.2阿達(dá)木單抗2002年12月,美國FDA批準(zhǔn)阿達(dá)木單抗用于RA的治療或聯(lián)合甲氨蝶呤治療單獨(dú)使用甲氨蝶呤無效或不佳的患者[5]。阿達(dá)木單抗是首個成功開發(fā)的重組全人源化免疫球蛋白單克隆抗體，對可溶性TNF-α具有很高的親和力，通過阻斷TNF-α與其受體p55和p75的相互作用可有效抵抗TNF-α的生物學(xué)功能，且免疫原性低，半衰期長；另外，阿達(dá)木單抗也可下調(diào)其他促炎因子(如IL-6、IL-8以及巨噬細(xì)胞集落刺激因子等)的表達(dá)[6]。自1997年開始，全球開展了多項有關(guān)阿達(dá)木單抗的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究，研究均表明阿達(dá)木單抗均能顯著和長期改善各類RA患者癥狀、體征以及提高患者的生活質(zhì)量；在Anti-TNF research study program of the monoclonal antibody D2E7 in patients with rheumatoid arthritis(ARMADA)研究中，阿達(dá)木單抗組(阿達(dá)木單抗+甲氨蝶呤)患者達(dá)ACR20的標(biāo)準(zhǔn)比例明顯高于安慰劑組(安慰劑+甲氨蝶呤)，并且具有良好的安全性和耐藥性[7]；而在另一項研究中，阿達(dá)木單抗+甲氨蝶呤組在減緩患者體征、癥狀以及影像學(xué)進(jìn)展方面明顯優(yōu)于阿達(dá)木單抗或甲氨蝶呤組[8]。

1.3利妥昔單抗利妥昔單抗于2006年2月被美國FDA批準(zhǔn)用于治療中至重度的RA患者或在使用一種或多種抗TNF-α抗體效果不佳時[9]。利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體可與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合，此抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞，但在造血干細(xì)胞、后B細(xì)胞、正常血漿細(xì)胞或其他正常組織中不存在[10]。利妥昔單抗與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合，可引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，細(xì)胞溶解的可能機(jī)制包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性和抗體依賴性細(xì)胞毒性；此外，體外研究證明，利妥昔單抗可使藥物抵抗性的人體淋巴細(xì)胞對一些化療藥的細(xì)胞毒性敏感[11]。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示,利妥昔單抗可用于特定RA人群，即甲氨蝶呤聯(lián)合其他抗風(fēng)濕藥或應(yīng)用其他非生物抗風(fēng)濕藥治療效果不佳的RA患者,要求患者處于RA活動期及有預(yù)后不良的高危因素，患者在應(yīng)用利妥昔單抗后,癥狀及實驗室指標(biāo)可在8～16周后得到明顯改善[12]。Cohen等[13]的隨機(jī)、雙盲、對照、多中心研究納入了520例對抗-TNF反應(yīng)不佳的RA患者，隨機(jī)分為利妥昔單抗組和安慰劑組，所有患者均同時口服甲氨蝶呤治療；經(jīng)過24周療效觀察，利妥昔單抗組和安慰劑組達(dá)到ACR20緩解的比率分別為51%和18%，達(dá)到ACR50緩解的比率分別為21%和5%，達(dá)到ACR70緩解的比率分別為12%和1%；利妥昔單抗組不僅在ACR的緩解的指標(biāo)上有明顯優(yōu)勢，同時在放射學(xué)表現(xiàn)、關(guān)節(jié)功能、生活質(zhì)量改善方面都有良好的效果。

1.4托珠單抗托珠單抗于2010年被美國FDA批準(zhǔn)用于抗風(fēng)濕藥或TNF拮抗劑治療無效或療效不佳的成人中重度活動性RA患者[14]。托珠單抗是利用重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的人源化IL-6受體單克隆抗體。IL-6是具有多種生物學(xué)功能的致炎因子，可參與多種生理過程，包括激活T 細(xì)胞、誘導(dǎo)免疫球蛋白分泌、引發(fā)肝臟急性期蛋白合成和刺激定向造血干細(xì)胞前體細(xì)胞的增殖和分化；且IL-6與可溶性受體或細(xì)胞膜上受體結(jié)合，形成受體-抗體復(fù)合物，該復(fù)合物進(jìn)一步與細(xì)胞表面gp130蛋白結(jié)合，從而啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[15]。RA炎癥過程中關(guān)節(jié)局部滑液和內(nèi)皮細(xì)胞也可生成IL-6，托珠單抗可以通過抑制IL-6阻斷其信號通路的開啟。目前進(jìn)行的多中心、雙盲、安慰劑Ⅲ期的對照臨床研究均顯示托珠單抗物具有良好的安全性及耐受性；在tOcilizumab Pivotal Trial in methotrexate Inadequate respONders(OPTION)研究中，對623例活動性RA患者比較托珠單抗單藥、托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤與安慰劑組(甲氨蝶呤+安慰劑)治療的效果,托珠單抗以8 mg/kg、 4 mg/kg的劑量單獨(dú)或聯(lián)合甲氨蝶呤給藥，在24周后無論單獨(dú)或聯(lián)合用藥均達(dá)到ACR20標(biāo)準(zhǔn)的比例，都顯示出了較安慰劑組治療的優(yōu)勢[16]；在Tocilizumab in cOmbination With traditional DMARD therapy(TOWARD)研究中，以托珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥治療的研究中納入1220例患者，托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療組805例，以8 mg/kg的劑量每4周給藥1次，甲氨蝶呤+安慰劑治療組415例，兩組經(jīng)24周治療后比較發(fā)現(xiàn)，達(dá)到ACR20標(biāo)準(zhǔn)的比例分別為65%和25%；而且在有效控制患者病情的活動度以及影像學(xué)進(jìn)展方面托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療組都具有明顯優(yōu)勢[17]。

1.5戈利木單抗戈利木單抗于2009年4月被美國FDA批準(zhǔn)用于與聯(lián)合甲氨蝶呤治療中度至重度活動期RA、銀屑病關(guān)節(jié)炎以及改善常規(guī)藥物治療無效的強(qiáng)直性脊柱炎成人患者的癥狀和體征[18]。戈利木單抗系一種新的人源化抗TNF的單克隆抗體，能與可溶性和跨膜活性形式的TNF-α結(jié)合，阻止與TNF受體結(jié)合，從而抑制TNF的生物活性[19]。一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗中，入組的461例RA患者均接受過1個或多個TNF-α抑制劑，然后隨機(jī)分為3組，分別接受皮下注射安慰劑(155例)、戈利木單抗50 mg(153例)、戈利木單抗100 mg(153例)，每4周1次，在此過程中患者繼續(xù)服用抗風(fēng)濕藥或非甾體類消炎藥；結(jié)果顯示，在第14周達(dá)到ACR20標(biāo)準(zhǔn)的患者中，安慰劑組28例(18%)，50 mg戈利木單抗組54例(35%)，100 mg戈利木單抗組58例(38%)；戈利木單抗不僅在ACR緩解指標(biāo)上有明顯優(yōu)勢，而且在改善曾接受過1個或多個TNF-α抑制劑效果不佳的患者體征和癥狀方面也有良好的效果[20]。

1.6賽妥珠單抗賽妥珠單抗于2008年獲得美國FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合甲氨蝶呤治療成人中重度或單獨(dú)使用甲氨蝶呤治療無效的RA患者[21]。賽妥珠單抗為TNF阻滯藥，是一種聚乙二醇人源化Fab片段的抗TNF-α單克隆抗體，對TNF-α有專屬性，可結(jié)合大約40 U乙二醇。賽妥珠單抗可中和膜相關(guān)性和可溶性的人類TNF-α，抑制人類單核細(xì)胞中脂多糖-誘導(dǎo)人類單核細(xì)胞的TNF-α、IL-1β的再生，但不能中和淋巴細(xì)胞毒素β(TNF-β)[22]。在一項名為eFficAcy and Safety of cerTolizumab pegol-4 Weekly dosAge in Rheumatoi Darthritis(FAST4WARD)Ⅲ期的研究中，使用賽妥珠單抗(每4隔周給藥400 mg)治療曾至少接受過1個或多個抗風(fēng)濕藥療效不佳的RA患者，結(jié)果顯示，賽妥珠單抗組比安慰劑組在體征和癥狀方面都有明顯的改善，并且具有良好的安全性及耐受性[23]。在Rheumatoid Arthritis PreventIon of structural Damage(RAPID)Ⅰ和Ⅱ研究中納入RA患者1600例，賽妥珠單抗組達(dá)到ACR20、ACR50、ACR70的比例是安慰劑組的3～15倍[24]。

2IL-1受體拮抗劑——阿那白滯素

阿那白滯素于2001年11月由美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療對一種或多種抗風(fēng)濕藥無效的中重度RA患者[25]。IL-1在 RA的病理中起重要作用，阿那白滯素為首個重組的直接選擇性抑制IL-1阻斷劑。IL-1包括細(xì)胞因子IL-1α、IL-1β， 而兩者主要是由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞構(gòu)成，是RA患者關(guān)節(jié)骨和軟骨破壞的主要病因。IL-1受體拮抗劑是一種天然存在的抗急性炎癥蛋白，可以通過抑制IL-1與滑膜細(xì)胞外層的IL-1受體相結(jié)合來拮抗IL-1的活性。人體存在天然IL-1受體拮抗劑，而RA患者滑膜和滑液中天然產(chǎn)生的IL-1受體拮抗劑水平不足以對抗局部產(chǎn)生的IL-1量的增加；所以，利用IL-1受體拮抗劑可以競爭性地抑制IL-1α、IL-1β與IL-1 受體相結(jié)合來阻斷IL-1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制IL-1的致炎功能[26]。在一項納入2846例RA患者的研究中，隨機(jī)將2065例作為阿那白滯素治療組，781例作為安慰劑組，結(jié)果顯示，阿那白滯素對RA有良好的療效，并且長期用藥耐受性良好[27]。另一項研究顯示，506例活動性RA患者隨機(jī)分為阿那白滯素(100 mg/d)+ 甲氨蝶呤聯(lián)合治療組和甲氨蝶呤單藥治療組，24周后，聯(lián)合治療組達(dá)ACR20、ACR50 和ACR70者分別為38%、17%和6%，而單藥組為22%、8%和2%，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單一用藥[28]。

3融合蛋白

3.1阿巴西普阿巴西普是一種通過重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的融合蛋白，在2005年12月,美國FDA批準(zhǔn)阿巴西普用于抗風(fēng)濕藥或TNF拮抗劑治療無效或療效不佳的中重度活動性RA，以減少患者體征和癥狀[29]。在RA的發(fā)生和發(fā)展過程中，T淋巴細(xì)胞活化占重要的地位，而T淋巴細(xì)胞的活化需要2種不同的信號,第一信號來自于T細(xì)胞受體特異性識別組織相容性復(fù)合體以及由抗原呈遞細(xì)胞呈遞的抗原分子并與之結(jié)合；第二信號為輔刺激信號，由一組具有潛在的輔刺激作用分子組成,如分化簇(CD)28-CD80/CD86，其中CD28是最重要的協(xié)同刺激分子，它與B7結(jié)合后轉(zhuǎn)導(dǎo)的第二信號可以增強(qiáng)細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄(如IL-2),促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖，并且與抗原呈遞細(xì)胞表面的CD80或CD86相互作用,致T淋巴細(xì)胞最大程度地被活化。細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原表達(dá)于T淋巴細(xì)胞中,而且在T淋巴細(xì)胞活化后,細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原表達(dá)增加[30]。研究發(fā)現(xiàn)，在RA滑膜T淋巴細(xì)胞中存在細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原的表達(dá), 而阿巴西普是由細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原細(xì)胞外功能區(qū)和人免疫球蛋白G1Fc段相融合而成,其通過抑制共刺激分子CD28和CD80/CD86活化T細(xì)胞的第二刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而抑制T細(xì)胞活化[31]。在一項納入638例RA患者、歷經(jīng)12個月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑研究中，阿巴西普聯(lián)合甲氨蝶呤在改善患者的癥狀、體征以及生活質(zhì)量方面都較單獨(dú)使用甲氨蝶呤具有明顯優(yōu)勢，而且證實阿巴西普具有良好的安全性和耐藥性[32]。在另一項長達(dá)6個月延長期的觀察中，經(jīng)TNF-α治療效果不佳的RA患者使用阿巴西普療效更好[33]。

3.2依那西普依那西普在1998年獲得美國FDA 批準(zhǔn)用于治療對一種或多種非甾體類消炎藥無效或效果不佳的中、重度活動性RA[34]。依那西普是重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白,是利用中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生的TNF受體p75 Fc融合蛋白；通過特異性地與TNF-α相結(jié)合，競爭性地抑制TNF-α與細(xì)胞表面的TNF受體結(jié)合，從而阻斷體內(nèi)過高的TNF表達(dá)，抑制由TNF受體所介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及炎癥過程。單獨(dú)使用依那西普或甲氨蝶呤治療早期、活動性RA患者，2年后，發(fā)現(xiàn)依那西普組在改善患者的影像學(xué)進(jìn)展以及體征、癥狀方面明顯優(yōu)于甲氨蝶呤組[35]。一項名為Trial of Etanercept and Methotrexate with radiographic and Patient Outcomes(TEMPO)的研究中，直接比較依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤與單獨(dú)使用依那西普或甲氨蝶呤治療既往至少使用過一種改善病情的抗風(fēng)濕藥或生物制劑治療失敗的RA患者，2年后的數(shù)據(jù)顯示，依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤組在減低病情活動度、改善關(guān)節(jié)功能等方面具有明顯優(yōu)勢[36]。

4小結(jié)

生物制劑的出現(xiàn)無疑將RA治療帶入一個全新的階段。隨著對RA發(fā)病機(jī)制的深入研究,更多安全、高效、低免疫源性的生物制劑將被應(yīng)用于臨床，這為傳統(tǒng)非甾體類消炎藥治療無效或療效不佳的患者提供了一種新的選擇。但生物制劑治療的合理劑量、療程、安全性、耐藥性以及長期的臨床療效尚待進(jìn)一步研究。希望RA發(fā)病環(huán)節(jié)中的關(guān)鍵靶點(diǎn)能盡早發(fā)現(xiàn)，讓廣大的RA患者盡早受益。

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Research Progress of Biological Agents for Target Treatment of Rheumatoid ArthritisWUYu,WANGXue-mei,ZHANGGuo-jian. (DepartmentofNuclearMedicine,AffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010000,China)

Abstract:Rheumatoid arthritis(RA) is a common cellular and humoral immune dysfunction autoimmune disease,with recurrent synovitis sustained,intra-articular cartilage and bone destruction as the main features.The patients probably will have severe joint deformity and loss of function,and high morbidity and mortality. It impacts the life quality of patients，and also brings heavy economic burden to the society.In recent years,with the deepening of its pathogenesis studies,a number of targeted therapies have been used clinically.These drugs have high affinity and specificity which have revolutionized treatment of RA.

Key words:Rheumatoid arthritis； Biological agent； Target treatment

收稿日期：2014-11-19修回日期：2014-12-20編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81260224)；內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金(2012MS1153)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.002

中圖分類號:R593.22

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1540-04