心臟再同步治療應(yīng)答反應(yīng)探討

伍　婷(綜述)，饒　莉(審校)

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心血管內(nèi)科，成都 610041)

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心臟再同步治療應(yīng)答反應(yīng)探討

伍婷△(綜述)，饒莉※(審校)

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心血管內(nèi)科，成都 610041)

摘要：心臟再同步治療(CRT)在心力衰竭治療方面的效果已被廣泛證實。隨著指南的更新，其治療的適應(yīng)證范圍不斷擴(kuò)大，更多患者將從中受益。但研究證明，仍有近30%的患者表現(xiàn)為CRT無應(yīng)答。由于目前還沒有統(tǒng)一的、被普遍認(rèn)可的CRT應(yīng)答評估標(biāo)準(zhǔn)，CRT治療效果的評價仍較為混亂。越來越多的研究致力于提高CRT應(yīng)答率，以更好地預(yù)測患者的預(yù)后，幫助臨床決策。該文試圖通過分析總結(jié)目前有關(guān)CRT無應(yīng)答的原因，探尋最優(yōu)的應(yīng)答評估標(biāo)準(zhǔn)和更好的引導(dǎo)程控優(yōu)化的方法，為提高CRT應(yīng)答率提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞:心臟再同步治療；左心室起搏；心臟再同步治療應(yīng)答；程控優(yōu)化

慢性心力衰竭(心衰)是心血管疾病的主要致死原因之一。臨床試驗已表明，心臟再同步治療(cardiac resynchronization treatment，CRT)成為當(dāng)下慢性心衰非藥物治療的另一有效手段。隨著指南的更新、新技術(shù)的加入，更多的患者將從中受益。但研究證明，仍有接近30%的患者CRT術(shù)后臨床癥狀、心臟功能、生活質(zhì)量等并無明顯改善[1]。因此，研究CRT術(shù)后患者無應(yīng)答的原因，以及如何改善患者應(yīng)答反應(yīng)，對于患者治療效果和預(yù)后的改善、慢性心衰管理、疾病醫(yī)療負(fù)擔(dān)等方面都具有十分重要的意義?，F(xiàn)就心臟再同步治療應(yīng)答反應(yīng)進(jìn)行綜述。

1CRT治療現(xiàn)狀

慢性心衰是心臟疾病發(fā)展的終末階段，也是心血管疾病的主要致死原因之一。臨床試驗已表明，CRT不僅能有效改善心臟收縮不同步、臨床癥狀、心功能分級、運動耐量、生活質(zhì)量等，還能逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)、降低心衰住院率和病死率，成為當(dāng)下心衰非藥物治療的另一有效手段；2005年慢性心衰已被列為CRT的Ⅰ類指征[2]?；诙嘀行淖詣映澠髦踩肱cCRT試驗(MADIT-CRT)和非住院心衰患者CRT(RFAT)試驗的研究結(jié)果，2012年的歐洲心臟病協(xié)會急慢性心衰治療指南進(jìn)一步擴(kuò)展了CRT的應(yīng)用范圍:指南推薦CRT不僅適用于心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的患者，也適用于心功能分級Ⅱ級的患者；左心室射血分?jǐn)?shù)≥30%的患者CRT后應(yīng)答率高于左心室射血分?jǐn)?shù)<25%的患者[3]。將輕度心功能不全患者納入CRT適應(yīng)癥人群，擴(kuò)大了CRT治療的適用范圍，為CRT更規(guī)范、更有效提供了依據(jù)。該文試圖結(jié)合CRT的作用機(jī)制，總結(jié)現(xiàn)有的研究結(jié)果，探討治療后無應(yīng)答的原因，為如何改善術(shù)后應(yīng)答率提供參考。

2CRT無應(yīng)答原因

CRT治療是在傳統(tǒng)雙腔起搏的基礎(chǔ)上增加左心室起搏，使房室間、心室間及心室內(nèi)同步激動，糾正心臟電-機(jī)械失同步，從而改善心臟電生理功能。目前應(yīng)用最廣泛的是經(jīng)冠狀靜脈系統(tǒng)進(jìn)行心外膜起搏，并在超聲引導(dǎo)下程控優(yōu)化AV間期，以減少等容舒張時間，增加有效舒張時間，從而改善心臟舒張功能；優(yōu)化VV間期，獲得最大左心室/主動脈射血血流速度時間積分，以此獲得最大心排血量和最佳心室收縮功能，從而達(dá)到CRT的治療目的[1]。

2.1患者的選擇由于CRT適用范圍不斷演變和缺乏有效預(yù)后評估標(biāo)準(zhǔn)，造成患者的選擇較粗略。當(dāng)前在篩選患者時，QRS波時限≥120 ms仍作為入選的必須指標(biāo)。但研究表明，正常心臟存在電機(jī)械偶聯(lián)延遲40～60 ms，電活動在前，機(jī)械活動緊跟其后；當(dāng)心衰患者偶聯(lián)延遲時，電機(jī)械偶聯(lián)間期>60 ms，此時心室各部分電活動可能仍處于同步狀態(tài)，即QRS波不寬，但機(jī)械活動可能已病理性延遲，導(dǎo)致心室運動不同步；這樣的患者仍可能從CRT中獲益；因此認(rèn)為QRS波時限可能不是一個高度敏感的指標(biāo)[4-5]。

2.2左心室電極安放的位置不同為更好地改善收縮不同步，左心室電極的置入位置應(yīng)位于左心室收縮最晚的部位，側(cè)后壁或游離壁起搏比前壁起搏更能夠提高射血分?jǐn)?shù)、逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)；但由于受到冠狀靜脈變異、畸形以及心臟結(jié)構(gòu)改變等多種因素的影響，臨床上左心室電極不能置入最理想部位的病例仍較為多見[6]。

2.3最優(yōu)AV間期和VV間期標(biāo)準(zhǔn)的缺乏優(yōu)化AV間期的本質(zhì)就是優(yōu)化左心室的前負(fù)荷，使左心室被動充盈時間最長。優(yōu)化VV間期的本質(zhì)是恢復(fù)心室正常激動順序，使室間隔和游離壁收縮協(xié)調(diào)；正常左心室和右心室收縮起始時間差值<40 ms，>40 ms時即視為室間收縮不同步；通過優(yōu)化VV間期增加收縮同步性、提高心臟機(jī)械收縮效率[7]。但目前臨床上關(guān)于優(yōu)化治療的方式以及如何引導(dǎo)獲得最優(yōu)再同步，還沒有統(tǒng)一的共識。

2.4心臟瘢痕影響起搏位置和干擾起搏效果理論上理想的左心室起搏位置應(yīng)該是收縮最延遲的部位，對于缺血性心肌病患者，其左心室激動最延遲的部位通常位于心肌瘢痕區(qū)域，而在瘢痕心肌處起搏，會導(dǎo)致CRT無應(yīng)答[6]。多部位起搏治療試驗、多中心隨機(jī)臨床評價等研究表明，對于缺血性心肌病患者其缺血心肌的位置和范圍對預(yù)測CRT反應(yīng)性有意義，大量瘢痕組織可能會限制左心室重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)[8-9]。

3CRT無應(yīng)答的改善方式

3.1患者的選擇大型多中心CRT應(yīng)答預(yù)測(PROSPECT)試驗顯示，盡管QRS波時限不是一個高度敏感的電機(jī)械不同步指標(biāo)，但對于左心室不同步的評估目前仍然沒有很好的超聲評價指標(biāo)[10-11]。2012歐洲心臟病協(xié)會指南仍建議用QRS>120 ms來代表機(jī)械不同步[3]。近期的超聲指導(dǎo)CRT(EchoCRT)研究對CRT窄QRS波群心衰患者的臨床療效進(jìn)行了評估，該研究納入115個醫(yī)學(xué)研究中心的符合QRS≤130 ms、左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%、心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、超聲心動圖示左心室收縮不同步的患者，在CRT術(shù)后隨機(jī)分配到開啟或關(guān)閉CRT功能組，結(jié)果顯示，CRT組404例患者中有116例發(fā)生主要終點事件，而對照組的405例患者中有102例發(fā)生主要終點事件；CRT組和對照組分別有45例和26例死亡(11.1%比6.4%，HR=1.81，P=0.02)；對于QRS持續(xù)時間<130 ms的收縮性心衰患者而言，CRT并不能減少患者死亡和因心衰而再入院情況，還可能增加患者病死率；該研究還顯示，使用目前的超聲指標(biāo)作為CRT適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)并不能帶來臨床獲益，在患者選擇中QRS波增寬仍是重要考量標(biāo)準(zhǔn)[12]。

3.2CRT的安置

3.2.1CRT左心室電極位置選擇近年來隨著超聲應(yīng)用的推廣，特別是組織多普勒的應(yīng)用，能夠更加直觀地發(fā)現(xiàn)心臟機(jī)械收縮延遲部位，結(jié)合可調(diào)整的VV間期，可指導(dǎo)術(shù)中更好地選擇電極靶靜脈。研究顯示，采用組織多普勒指導(dǎo)術(shù)中左心室電極定位，臨床效果顯著[13]。此外，也可應(yīng)用組織速度成像定量評價局部收縮達(dá)峰時間，確定收縮最晚的部位，指導(dǎo)術(shù)中起搏電極的放置。超聲技術(shù)為左心室電極安置定位起到了重要的指導(dǎo)作用。

3.2.2CRT左心室起搏方式的選擇目前傳統(tǒng)的左心室起搏方式是采用左心室心外膜起搏，由于起搏順序不同于生理順序，存在產(chǎn)生心律失常的可能，因而有學(xué)者提出了心內(nèi)膜起搏的方式[14]。一些臨床前及臨床初期數(shù)據(jù)顯示，左心室心內(nèi)膜刺激與心外膜電刺激治療相比，更能改善CRT后患者的心臟功能[15]。心內(nèi)膜電刺激與正常生理電傳導(dǎo)順序一致，能更好地使心臟電生理再同步，減少復(fù)極彌散，改善左心室不同步，從而獲得更高的左心室收縮功能，這個觀點也已經(jīng)得到了相關(guān)動物以及臨床試驗的證實[16-17]。但左心室心內(nèi)膜起搏仍然面臨電極安放的難題(如實際血管的走行、導(dǎo)線發(fā)生移位等)，并且存在發(fā)生血栓、心內(nèi)膜炎等并發(fā)癥的風(fēng)險；同時相對于左心室外膜刺激的方法，左心室內(nèi)膜刺激CRT的手術(shù)操作過程繁瑣、難度大，且開展的時間較晚，技術(shù)尚未標(biāo)準(zhǔn)化，所以迄今為止，該方式臨床上仍應(yīng)用較少[18]。為了克服上述缺點，一種新型的無導(dǎo)線左心室心內(nèi)膜刺激系統(tǒng)被用于臨床，與共植入裝置起搏器(ICD或CRT)共同作用。無導(dǎo)線左心室刺激系統(tǒng)包括超聲波頻率聲能發(fā)生器、植入左心室內(nèi)壁的小接收電極以及發(fā)生器電池；其工作原理是感應(yīng)到共植入裝置的右心室起搏輸出后，發(fā)生器向接收電極發(fā)出超聲波頻，接收電極將超聲波轉(zhuǎn)換為電起搏脈沖，傳送至左心室內(nèi)壁的整個接收電極的陰極和陽極，刺激相應(yīng)的左心室內(nèi)膜區(qū)域[19]。Auricchio等[19]報道了3例符合無導(dǎo)線心內(nèi)膜刺激CRT(WiSE-CRT)研究納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，即已有ICD植入需更換為CRT的患者、CRT左心室導(dǎo)線未奪獲患者及CRT無應(yīng)答患者，并對其進(jìn)行無導(dǎo)線左心室刺激治療后，所有患者的心功能分級、左心室射血分?jǐn)?shù)都有明顯改善。關(guān)于無導(dǎo)線左心室心內(nèi)膜刺激的安全性和有效性驗證的大型臨床試驗正在進(jìn)行中，該方法為CRT獲得更好的應(yīng)答提供了有潛力的改善方法，可能使更多患者從中受益。

3.3程控優(yōu)化方式優(yōu)化AV間期的本質(zhì)就是獲得最長左心室被動充盈時間。超聲評價中目前多采用二尖瓣舒張期過瓣血流的速度時間積分；假設(shè)二尖瓣瓣口面積恒定，二尖瓣舒張期過瓣血流的速度時間積分代表心室充盈量，最大二尖瓣舒張期過瓣血流的速度時間積分時左心室充盈最佳[20]。優(yōu)化VV間期要兼顧心室間和心室內(nèi)同步性，目前常用心排血左心室流出道速度時間積分或使用組織多普勒評估機(jī)械不同步，來指導(dǎo)最大化主動脈瓣口收縮期跨瓣血流速度時間積分，并以此作為優(yōu)化VV間期的評價指標(biāo)[1,21]。結(jié)合體表心電圖來共同優(yōu)化AV、VV間期，因其相對簡單也被廣泛應(yīng)用。此外，有報道顯示，超聲斑點追蹤指標(biāo)徑向應(yīng)變達(dá)峰時間和三維心臟超聲指標(biāo)左心室收縮同步指數(shù)的聯(lián)合運用可提供個體化的超聲優(yōu)化引導(dǎo)，對改善左心室收縮功能和減少收縮末容量都更有幫助，并能用于最優(yōu)AV延遲和VV間期的選擇[22]。還有報道顯示，對于竇性心動過緩的患者，適當(dāng)?shù)男穆蕛?yōu)化能明顯改善患者的心排血量[23]。Di Molfetta等[24]報道了一種新的電腦演算方法Algl，能更好地優(yōu)化AV、VV間期，改善心室重構(gòu)；該模型由左心系統(tǒng)、體循環(huán)、右心系統(tǒng)、肺循環(huán)、冠狀動脈循環(huán)和室間隔6個模塊組成，將患者的心臟超聲指標(biāo)(左心室收縮末容積、左心室舒張末容積、是否存在瓣膜病)和心電圖指標(biāo)(心率、PR間期、QRS波時間、QT間期)等作為輸入?yún)?shù)，模擬并計算延遲時間，通過設(shè)置心電圖信號PR間期來優(yōu)化AV間期；利用虛擬導(dǎo)管將延遲時間參數(shù)插入雙心室壁激活功能區(qū)，以此調(diào)整室間、室內(nèi)收縮同步性；該研究還認(rèn)為，相比超聲優(yōu)化方法，Algl更個體化、更可信，且可重復(fù)性更高；但該試驗為單中心研究，研究對象少，存在一定的局限性。臨床上仍多以超聲方法引導(dǎo)術(shù)后程控，對于新方法優(yōu)化AV和VV間期能否提高CRT患者的臨床和超聲效果，還需要進(jìn)一步驗證和闡明。

4CRT應(yīng)答評價指標(biāo)

目前慢性心衰患者CRT后臨床應(yīng)答的定義仍沒有達(dá)成普遍共識?，F(xiàn)有的CRT應(yīng)答評估標(biāo)準(zhǔn)包括臨床效果、超聲指標(biāo)等多項內(nèi)容，對臨床結(jié)果的預(yù)測價值還不清楚。CRT應(yīng)答預(yù)測試驗顯示，不同的標(biāo)準(zhǔn)測出的應(yīng)答率其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[25]。Boidol等[26]對目前研究中使用較多的15個評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，包括臨床指標(biāo)(如心功能分級、6 min步行距離、最大耗氧量、生命質(zhì)量評分等)、超聲指標(biāo)(如左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張末期容積、每搏輸出量、左心室收縮末容積指數(shù)等)，納入97例CRT患者，隨訪1年，結(jié)果顯示，只有8個評價標(biāo)準(zhǔn)對主要心臟不良事件有一定的預(yù)測價值，即心功能分級改善≥Ⅰ級；最大耗氧量增加>10%或6 min步行距離增加>10%或心功能分級改善≥Ⅰ級且未因心衰再入院；臨床指標(biāo)評分改善；左心室收縮末容積減少≥10%且無心衰死亡發(fā)生；左心室舒張末期容積減少>15%；左心室收縮末容積<基線值的115%，左心室收縮末容積減少>15%；左心室收縮末容積指數(shù)減少> 15%；不同評估標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)用不能增加預(yù)測價值，目前還沒有臨床證據(jù)支持不同指標(biāo)的聯(lián)用。Triple-Site Versus Standard Cardiac Resynchronization Therapy Trial三位點與標(biāo)準(zhǔn)CRT隨機(jī)試驗顯示，CRT應(yīng)答指標(biāo)中，臨床預(yù)測因子心功能分級改善≥Ⅰ級預(yù)測價值最高(RR=4.41，95%CI1.75～11.04,P=0.002)；超聲指標(biāo)中左心室收縮末容積指數(shù)減少>15%也有較高的靈敏度和特異度(RR= 3.49，95%CI1.59～7.64,P=0.002)[26-27]。此前提到的超聲指導(dǎo)CRT治療研究顯示，超聲指標(biāo)作為CRT適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)并不能帶來臨床獲益。雖然較多學(xué)者開始研究用超聲指標(biāo)來評價患者術(shù)后應(yīng)答，但其臨床價值還需要進(jìn)一步評估。

5小結(jié)

CRT是心衰患者一種有效的非藥物治療方式，治療效果已得到廣泛認(rèn)可。如何獲得更高的患者獲益率，成為目前的研究重點。大量研究提出了各式各樣的改善方法，通過優(yōu)化患者選擇、選取更精確的CRT起搏方式、根據(jù)患者情況進(jìn)行程控優(yōu)化、早期預(yù)測應(yīng)答效果等方式，都能更好地幫助提高應(yīng)答率。在具體臨床決策中，還需要結(jié)合患者病情、經(jīng)濟(jì)等各方面實際情況，客觀地參考現(xiàn)有的研究，做出最優(yōu)的個體化決策。

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Discussion on the Effects of Cardiac Resynchronization Therapy in Treating Cardiovascular Diseases

WUTing,RAOLi.

(DepartmentofCardiology,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Abstract:The effects of cardiac resynchronization therapy (CRT) in the treatment for heart failure have been widely confirmed.As the guideline updates,indication range of CRT has been expanded,which will benefit more patients.But some studies have shown that there are still nearly 30% of the patients having no response to CRT.Because there has not been any generally accepted CRT response evaluation standard,the evaluation on the effect of CRT treatment is still relatively confused.Therefore,more and more researches have been committed to increase the CRT response rate in order to improve the prognosis.Here is to make a review of the recent research findings of the reasons for no response to CRT,so as to provide reference for finding the optimal response assessment criteria and better control method after operation,and improve the Cardiac resynchronization therapy response rate.

Key words:Cardiac resynchronization therapy; Left ventricle pacing; cardiac resynchronization therapy response; Optimization

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.030

中圖分類號：R541.61

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0464-03

收稿日期：2013-10-29修回日期：2014-07-11編輯：鮑淑芳