動(dòng)脈僵硬度與繼發(fā)性腎病相關(guān)性的研究進(jìn)展

王　淼(綜述),王小飛(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300073； 2.天津市第一中心醫(yī)院國(guó)際診療中心，天津 300192)

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動(dòng)脈僵硬度與繼發(fā)性腎病相關(guān)性的研究進(jìn)展

王淼1△(綜述),王小飛2※(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300073； 2.天津市第一中心醫(yī)院國(guó)際診療中心，天津 300192)

摘要：動(dòng)脈硬化已被公認(rèn)為是心腦腎血管疾病的共同基礎(chǔ)。因此，早期發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)和功能的變化，并及時(shí)、有效地進(jìn)行早期干預(yù)，是預(yù)防嚴(yán)重致死性相關(guān)疾病發(fā)生的根本措施之一。動(dòng)脈硬化的檢測(cè)方式有很多種，其中脈搏波傳導(dǎo)速度在國(guó)際上被認(rèn)為是反映動(dòng)脈僵硬度的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)，糖尿病、高血壓引起的慢性腎病，造影劑引起的急性腎功能不全的發(fā)病率在逐年攀升。動(dòng)脈僵硬度與繼發(fā)性腎損害早期診斷指標(biāo)的相關(guān)性已成為國(guó)內(nèi)外研究者探究的問(wèn)題。

關(guān)鍵詞：繼發(fā)性腎??；動(dòng)脈僵硬度；脈搏波傳導(dǎo)速度

動(dòng)脈硬化在中老年人群中是極為常見(jiàn)的，現(xiàn)已經(jīng)表明動(dòng)脈僵硬度的檢測(cè)指標(biāo)——脈搏波傳導(dǎo)速度(pluse wave velocity，PWV)是檢測(cè)動(dòng)脈硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]，其不僅能敏感地反映動(dòng)脈僵硬度，還與心腦腎血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。國(guó)內(nèi)外已有大量研究證明了動(dòng)脈僵硬度高低與高血壓[2-3]、糖尿病[4]、腎病[5]等疾病的關(guān)系。在西方國(guó)家,繼發(fā)性腎臟病的發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)原發(fā)性腎臟病,成為最常見(jiàn)的腎臟疾病。繼發(fā)性腎病帶給患者的是更差的預(yù)后。臨床早期發(fā)現(xiàn)腎損害并及時(shí)干預(yù)，對(duì)改善預(yù)后顯得尤為重要。近幾年慢性繼發(fā)性腎損害的早期診斷指標(biāo)主要為尿微量白蛋白，急性繼發(fā)性腎損害主要以血清肌酐檢測(cè)為主。也有研究發(fā)現(xiàn)，尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin-to-creatinine ratio，UACR)、腎小球?yàn)V過(guò)濾、血清胱抑素C有助于或者可以更早地發(fā)現(xiàn)腎損害，而動(dòng)脈的僵硬度是否與這些早期診斷指標(biāo)相關(guān)，臨床上是否能通過(guò)某些藥物的作用降低動(dòng)脈僵硬度從而減少繼發(fā)性腎病的發(fā)生已成為國(guó)內(nèi)外研究者探究的問(wèn)題?，F(xiàn)就近幾年動(dòng)脈僵硬度與繼發(fā)性腎病早期診斷指標(biāo)的相關(guān)性及防治的研究動(dòng)態(tài)進(jìn)行簡(jiǎn)要的回顧。

1動(dòng)脈僵硬度與繼發(fā)性腎病早期診斷指標(biāo)的相關(guān)性

2型糖尿病發(fā)病時(shí)癥狀比較隱匿，初發(fā)患者常易漏診，一些患者初次往往以其并發(fā)癥就診。Mogensen[6]根據(jù)糖尿病腎病病理生理特點(diǎn)和演變過(guò)程，將糖尿病腎病分為5期。在臨床上能夠看到的實(shí)際上可分為正常白蛋白尿期、微量白蛋白尿期、臨床期糖尿病腎病和晚期糖尿病腎病。而原發(fā)性高血壓腎損害臨床進(jìn)展過(guò)程大致可分為4期[7]：①腎損害前期早期。亦有學(xué)者視其為原發(fā)性高血壓早期腎損害。臨床常用檢測(cè)手段包括尿微量白蛋白、尿β2微球白蛋白等。②腎小管功能異常期。③腎小球功能異常期。④腎功能不全期。積極優(yōu)先控制血壓、血糖和保護(hù)腎功能的措施對(duì)阻斷高血壓、糖尿病與腎損害之間的惡性循環(huán)至關(guān)重要。

1.1動(dòng)脈僵硬度與尿微量白蛋白目前認(rèn)為尿微量白蛋白是檢測(cè)糖尿病、高血壓引起的早期腎損害的一個(gè)敏感指標(biāo)。尿微量白蛋白可以作為包括內(nèi)皮功能紊亂在內(nèi)的微血管損傷的早期指標(biāo)，可以反映亞臨床的腎小球血管異常[8-9]。也是早期識(shí)別和治療臨床糖尿病或高血壓患者出現(xiàn)繼發(fā)性腎損害的主要線索[10-11]。已有報(bào)道稱(chēng)，在2型糖尿病或原發(fā)性高血壓患者中尿微量白蛋白與大血管病變相關(guān)指標(biāo)(如PWV、高敏C反應(yīng)蛋白等)呈正相關(guān)[12-13]。Triantafyllidi等[14]對(duì)高血壓1、2級(jí)未服用藥物的患者進(jìn)行PWV、尿微量白蛋白等檢查，結(jié)果顯示，在未經(jīng)治療的高血壓患者中PWV與24 h尿微量白蛋白相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),中國(guó)中年人群中動(dòng)脈僵硬度同樣與蛋白尿密切相關(guān)，在高血壓腎損害、糖尿病腎損害或者已有大量蛋白尿的患者中更能說(shuō)明兩者之間的關(guān)系[15]。

1.2動(dòng)脈僵硬度與UACR實(shí)際上一旦檢測(cè)到微量白蛋白尿，患者就已進(jìn)入Mogensen分期的第3期，目前已有大量研究認(rèn)為如果尿白蛋白在“正?！鄙舷蓿琔ACR的測(cè)定有助于診斷。UACR測(cè)定是用于監(jiān)測(cè)尿蛋白排出情況的一種新的可靠方法，這是因?yàn)閁ACR的測(cè)定能夠可靠地反映24 h尿蛋白量；具有快速、簡(jiǎn)便、精確特點(diǎn)，為臨床上理想的定性、定量診斷蛋白尿和隨訪的指標(biāo)；可以替代24 h尿蛋白定量的傳統(tǒng)方法。UACR不僅可以反映腎臟損傷，而且可以對(duì)大血管、微血管功能異常進(jìn)行鑒別，從而適時(shí)提供有效的方法提前干預(yù)血管病變的發(fā)展[16]。Nah等[13]納入491例未經(jīng)降壓治療患者，將他們分為4組，1組：估算的腎小球?yàn)V過(guò)率 (estimated glomendar filtration rate，GFR)正常[eGFR ≥90 mL/(min·1.73 m2)]且尿蛋白正常組；2組：eGFR輕度下降[eGFR為60～89.9 mL/(min·1.73 m2)]且尿蛋白正常組；3組：eGFR正常但出現(xiàn)微量白蛋白組；4組：eGFR輕度下降且出現(xiàn)微量白蛋白組。應(yīng)用多元回歸分析調(diào)查eGFR、UACR和心股PWV(heart-femoral PWV,hf-PWV)之間的關(guān)系。對(duì)UACR進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換糾正偏態(tài)分布，結(jié)果顯示，hf-PWV是logUACR的影響因素(P=0.008),并且這個(gè)關(guān)系不會(huì)隨著eGFR和logUACR之間的相互調(diào)整而改變，在正常eGFR組中l(wèi)ogUACR又與動(dòng)脈僵硬度緊密聯(lián)系(P<0.001)。類(lèi)似的研究結(jié)果也提示,UACR是動(dòng)脈僵硬度的影響因素[16]。但是此類(lèi)研究并不多，還需要大量的臨床研究進(jìn)行認(rèn)證。

1.3動(dòng)脈僵硬度與eGFReGFR是衡量腎功能的指標(biāo)，其與動(dòng)脈僵硬度的關(guān)系也受到研究者的重視。Townsend等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)慢性腎功能不全的同期隊(duì)列研究，納入2564例慢性腎病患者，發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈PWV與eGFR呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)。并且他們發(fā)現(xiàn)2564例患者中，有一半的患者是糖尿病引起的腎損害，PWV在老年、高血壓、糖尿病的人群中更高。Liu等[18]、Theilade等[19]的研究結(jié)果也得出了同樣的結(jié)論。而Lilitkarntakul等[20]發(fā)現(xiàn)，只有在不伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥接受透析的患者中，并且已存在內(nèi)皮功能紊亂的情況下，腎功能下降才與頸股PWV(carotid femoral PWV，cf-PWV)進(jìn)行性增長(zhǎng)有關(guān)。同時(shí)他們提出，腎功能并不能獨(dú)立的預(yù)測(cè)動(dòng)脈僵硬度。Peralta等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于動(dòng)脈硬化的多種族的研究，納入4853例參與者[eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)]，并且隨訪5年,發(fā)現(xiàn)小動(dòng)脈的彈性與大動(dòng)脈的彈性越差，脈壓越大的人群，其腎功能下降的越快,提出動(dòng)脈硬化程度會(huì)對(duì)腎功能產(chǎn)生影響。而Madero等[22]也用縱向分析，納入2129例老年人，隨訪3～10年，發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈PWV(artery PWV，aPWV)與腎功能急劇下降無(wú)關(guān)，但是與老年人出現(xiàn)慢性腎病事件相關(guān)。上述研究得到的結(jié)論不同可能與采用的檢測(cè)動(dòng)脈硬化方法不同有關(guān)。然而，Elias等[23]采用的方法與Madero等[22]的一致，卻提出了與之相反的結(jié)論，他們對(duì)482例非卒中、癡呆、終末期腎病的老年人進(jìn)行PWV檢測(cè)，隨訪4～5年后，發(fā)現(xiàn)腎功能下降的老年人，其4～5年前的PWV高于腎功能正?；蛘呶聪陆档睦夏耆恕?dòng)脈僵硬度與腎小球?yàn)V過(guò)濾的相關(guān)研究較多，對(duì)兩者的關(guān)系存在分歧，這有可能與人群、檢測(cè)方法、統(tǒng)計(jì)方法、隨訪時(shí)間不同有關(guān)。

1.4動(dòng)脈僵硬度與血清胱抑素C胱抑素C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑,也被稱(chēng)為γ微量蛋白及γ后球蛋白，循環(huán)中的胱抑素C僅經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)而被清除，是一種反映eGFR變化的內(nèi)源性標(biāo)志物,并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代謝分解，不返回血液，因此其血中濃度由腎小球?yàn)V過(guò)決定，而不依賴(lài)任何外來(lái)因素，如性別、年齡、飲食的影響，是一種反映eGFR變化的理想同源性標(biāo)志物。已有研究證實(shí),它是評(píng)估腎功能和預(yù)測(cè)心血管事件的可靠標(biāo)志物[24]，并且與繼發(fā)性腎病的進(jìn)展密切相關(guān)[25]。Ozkok等[26]納入76例高血壓患者和76例正常人作對(duì)照，發(fā)現(xiàn)微量白蛋白陽(yáng)性患者的血管反射波增強(qiáng)指數(shù)及血清胱抑素顯著高于微量白蛋白陰性組，在高血壓組血管反射波增強(qiáng)指數(shù)與PWV、eGFR(血清胱抑素測(cè)定法)、平均動(dòng)脈壓、UACR明顯相關(guān)，并且在高血壓患者中認(rèn)為血清胱抑素是動(dòng)脈僵硬度的重要決定性因素。近幾年血清胱抑素C的出現(xiàn)為早期診斷腎損害提供了一個(gè)新的檢測(cè)方法，而動(dòng)脈僵硬度與血清胱抑素的關(guān)系仍待進(jìn)一步探討。

1.5動(dòng)脈僵硬度與對(duì)比劑腎病血清肌酐的關(guān)系繼發(fā)性腎損害中，醫(yī)源性腎損害是不可忽略的。導(dǎo)致醫(yī)源性腎損害的病因中對(duì)比劑腎病占11%。雖然血清肌酐對(duì)早期腎損害的敏感性不高，但對(duì)比劑腎病的診斷目前仍以血清肌酐作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。U?ar等[27]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后48 h內(nèi)的血清肌酐上升44.2 μmol/L或者較基礎(chǔ)水平升高超過(guò)25%的患者，其PWV顯著高于術(shù)后血清肌酐正?；颊叩腜WV值，該項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果證明，在穩(wěn)定型冠心病的患者中經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)前動(dòng)脈僵硬度的程度可以預(yù)測(cè)上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生。雖然這類(lèi)研究目前甚少，但不能否認(rèn)動(dòng)脈僵硬度與對(duì)比劑腎病的關(guān)系。對(duì)比劑腎病與動(dòng)脈僵硬度的研究目前還未普遍。造影劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估值得進(jìn)一步研究。

2動(dòng)脈僵硬度與繼發(fā)性腎損害在防治上的關(guān)系

嚴(yán)格的降壓、調(diào)脂治療可以防止慢性腎衰竭和尿蛋白的發(fā)展，并且可以通過(guò)治療改善腎臟及心血管疾病的預(yù)后[28]。在幾項(xiàng)大型前瞻性研究中已經(jīng)證實(shí)了抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers,ARB)[29]和腎素抑制劑具有保護(hù)腎臟的作用。鈣離子拮抗劑、他汀類(lèi)藥物對(duì)腎損害的防治也在近幾年得到了重視。

2.1腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)阻斷劑與鈣離子拮抗劑2014年美國(guó)高血壓指南[30]建議腎病患者首選RAS阻斷劑，因?yàn)橄啾绕渌垢哐獕核幬?其具有更卓越的保護(hù)腎臟的作用[31]。目前還發(fā)現(xiàn)，RAS阻斷劑和鈣離子拮抗劑在防治繼發(fā)性腎損害的同時(shí)，也能降低PWV，改善動(dòng)脈僵硬度。Shahin等[32]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于ACEI作用于動(dòng)脈僵硬度和反射波的Meta分析，他們發(fā)現(xiàn)其中有5項(xiàng)研究表明與安慰劑相比，ACEI能明顯降低PWV，有9項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ACEI較其他抗高血壓藥物(ARB、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑、ACEI和ARB聯(lián)合)能顯著降低PWV，但平均血壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Matsui等[33]發(fā)現(xiàn)，在ARB/鈣離子拮抗劑組aPWV的減少較ARB/氫氯噻嗪組更顯著，其機(jī)制可能是因?yàn)镻WV的下降與血壓變異率的下降相關(guān)，并且aPWV是中心收縮壓下降的決定性因素[34]，而ARB/鈣離子拮抗劑可以顯著降低血壓變異率[35]和中心收縮壓[33]。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究也表明，以氨氯地平為基礎(chǔ)聯(lián)合替米沙坦后頸橈動(dòng)脈PWV下降更加顯著[36]。

2.2他汀類(lèi)藥物除了積極治療高血壓、糖尿病外，治療高血壓、糖尿病損害的風(fēng)險(xiǎn)因素(如高脂血癥)對(duì)降低良性腎小動(dòng)脈硬化的進(jìn)展速率和改善預(yù)后都很重要。并且已有大量研究表明，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)前給予他汀類(lèi)藥物，可以明顯降低對(duì)比劑腎病的發(fā)生率。

Leoncini等[37]發(fā)現(xiàn)，對(duì)從未使用他汀類(lèi)藥物的非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者運(yùn)用40 mg瑞舒伐他汀后，他們的對(duì)比劑急性腎損傷事件發(fā)生率顯著低于未用他汀類(lèi)組。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)大型研究[38]納入2998例糖尿病腎病患者，并隨機(jī)分為瑞舒伐他汀組(n=1498，瑞舒伐他汀10 mg/d，術(shù)前2 d，術(shù)后3 d)及對(duì)照組(n=1500),主要終點(diǎn)為48或72 h內(nèi)發(fā)生對(duì)比劑急性腎損傷，其結(jié)果與Leoncini等[39]的研究結(jié)果相同。

他汀類(lèi)藥物可改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化，可發(fā)揮維護(hù)血管正常結(jié)構(gòu)及功能的作用。一項(xiàng)關(guān)于他汀類(lèi)藥物對(duì)動(dòng)脈僵硬度作用的回顧性研究(2009～2013年)[39]，9項(xiàng)實(shí)驗(yàn)符合標(biāo)準(zhǔn)，總計(jì)471例。其中有7項(xiàng)研究顯示他汀類(lèi)藥物(主要為氟伐他汀)可以使PWV下降，這7項(xiàng)研究中有2項(xiàng)表明氟伐他汀可以改善aPWV，另外5項(xiàng)研究表明他汀可以降低外周血管的PWV[主要為臂踝PWV(brachial-ankle PWV,ba-PWV)],但只有1項(xiàng)多臂測(cè)量PWV的研究中發(fā)現(xiàn)只有氟伐他汀可以改善動(dòng)脈僵硬度。該項(xiàng)研究認(rèn)為由于檢測(cè)方法不同，目前還不能明確他汀類(lèi)藥物是否可以降低動(dòng)脈僵硬度。Toyama等[40]將符合條件的28例冠心病患者隨機(jī)分為服用瑞舒伐他汀組(2.5～20 mg/d)和阿托伐他汀組(10～40 mg/d)并均進(jìn)行規(guī)律性鍛煉，20周后發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀組能顯著降低ba-PWV，阿托伐他汀組治療前后的ba-PWV差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

RAS系統(tǒng)阻斷劑與他汀類(lèi)藥物對(duì)腎臟及大血管、外周血管均有保護(hù)作用，并且從上面幾點(diǎn)也可以看出動(dòng)脈僵硬度與腎病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，但尚未有學(xué)者提出嚴(yán)格降壓、降脂等治療可以保護(hù)腎臟的原因之一是它們改善了動(dòng)脈僵硬度。

3展望

動(dòng)脈僵硬度是血管老化的標(biāo)準(zhǔn)，是在血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變之前就出現(xiàn)的血管的病理改變，而且隨著血管結(jié)構(gòu)的改變血管的僵硬度也隨之變化，所以動(dòng)脈僵硬度可以早期發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈病變，同時(shí)也可以幫助判斷病變的進(jìn)展情況。PWV是反映動(dòng)脈僵硬度的指標(biāo)之一，它具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單、方便的特點(diǎn)，目前被越來(lái)越多的人接受和認(rèn)識(shí)。目前，cf-PWV和ba-PWV是應(yīng)用最多的兩種PWV,cf-PWV是反映中心動(dòng)脈僵硬度，而ba-PWV是反映外周血管僵硬度的指標(biāo)，兩者與一些疾病的相關(guān)性也略有不同，這種不同還有待進(jìn)一步研究。藥物干預(yù)對(duì)PWV的影響也是今后大家重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題，如目前一些降壓藥物雖具有相同的降壓效果，但對(duì)PWV產(chǎn)生的影響卻有所不同，某些他汀類(lèi)藥物對(duì)PWV的影響也需大量的研究去證實(shí)。

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Research Progress in the Relationship between Arterial Stiffness and Secondary Nephropathy

WANGMiao1，WANGXiao-fei2.

(1.TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300073，China; 2.InternationalMedicalCenterofTianjinFirstCentralHospital,Tianjin300192,China)

Abstract:Arterial stiffness has been considered to be the common basis of cardiovascular disease and nephropathy. Therefore,early detection of changes in the structure and function of the artery,and effective intervention,are the key measures to prevent the related serious fatal diseases.There are many methods to test arterial stiffness,among which pulse wave velocity is considered the gold standard.Recently,the morbidity of chronic kidney injury caused by diabetes and hypertension and contrast-induced nephropathy has been rising year by year.Relationship of arterial stiffness and the early diagnosis indexes of secondary renal damage has become an interesting topic for researchers around the world.

Key words:Secondary nephropathy; Arterial stiffness; Pulse wave velocity

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.028

中圖分類(lèi)號(hào)：R592

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)03-0459-04

收稿日期：2013-12-29修回日期：2014-07-26編輯：鮑淑芳