宮內(nèi)感染與新生兒肺透明膜病關(guān)系的研究進(jìn)展

尹金明(綜述)，陳光明，任榕娜(審校)

(福建醫(yī)科大學(xué)福總臨床醫(yī)學(xué)院　南京軍區(qū)福州總醫(yī)院兒科，福州 350025)

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宮內(nèi)感染與新生兒肺透明膜病關(guān)系的研究進(jìn)展

尹金明△(綜述)，陳光明※，任榕娜(審校)

(福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院南京軍區(qū)福州總醫(yī)院兒科，福州 350025)

摘要：新生兒肺透明膜病(HMD)是早產(chǎn)兒呼吸困難和死亡最常見(jiàn)的原因，由于其病死率高、后遺癥多，救治此類(lèi)患兒仍是新生兒科醫(yī)師面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。HMD發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，尚未完全闡明。目前認(rèn)為宮內(nèi)感染與HMD發(fā)病密切相關(guān)，孕婦妊娠期間發(fā)生感染，胎兒暴露于炎性環(huán)境，引起胎兒炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞聚集，并釋放多種炎性介質(zhì)，炎性介質(zhì)之間在不同環(huán)節(jié)上相互作用，形成了非常復(fù)雜的炎癥網(wǎng)絡(luò)，感染后多種效應(yīng)細(xì)胞及炎癥介質(zhì)可能是造成HMD發(fā)病的“中心環(huán)節(jié)”，一方面過(guò)度的炎癥刺激可能阻礙肺泡化進(jìn)程和肺微血管發(fā)育，導(dǎo)致肺損傷和HMD，另一方面適度的炎癥反應(yīng)可能促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)合成，促進(jìn)肺成熟。

關(guān)鍵詞：宮內(nèi)感染；新生兒肺透明膜??；炎癥；炎癥介質(zhì)

新生兒肺透明膜病(hyaline membrane disease，HMD)又稱(chēng)新生兒呼吸窘迫綜合征，是由肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)缺乏所致，表現(xiàn)為出生后不久出現(xiàn)呼吸窘迫并進(jìn)行性加重的臨床綜合征，是新生兒期嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病。該病病情進(jìn)展快、病死率高、治療費(fèi)用高，是新生兒死亡的主要原因之一?；純簬缀醵际窃绠a(chǎn)兒，足月兒僅占5%。早產(chǎn)作為常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥，其發(fā)病率為5%～15%，約15%的早產(chǎn)兒于新生兒期死亡[1]。研究表明，感染又是引起早產(chǎn)的主要原因，占20%～40%[2]。文獻(xiàn)報(bào)道，24～28周早產(chǎn)兒90%以上與感染有關(guān)，30周前的早產(chǎn)兒80%由感染所致[3]，由此可見(jiàn)宮內(nèi)感染與HMD存在著密切的關(guān)系。現(xiàn)就宮內(nèi)感染與新生兒透明肺之間的關(guān)系的研究綜述如下。

1宮內(nèi)感染

宮內(nèi)感染是胎兒在子宮內(nèi)獲得的感染。研究發(fā)現(xiàn)，每年有3%～8%的新生兒受到母源性細(xì)菌、病毒等微生物的感染，由此可知，全國(guó)每年將有70萬(wàn)～160萬(wàn)新生兒受到先天性感染的危害[4]。宮內(nèi)感染常見(jiàn)的途徑有：①孕婦感染后，致病菌經(jīng)胎盤(pán)垂直傳播給胎兒，多發(fā)生在妊娠早期；②陰道感染后上行擴(kuò)散至子宮內(nèi)感染胎兒；③創(chuàng)傷性操作，如羊膜腔穿刺、絨毛取樣等。其中以經(jīng)陰道、子宮頸的上行性感染為主要途徑[5]。臨床上宮內(nèi)感染并導(dǎo)致嚴(yán)重后果的病原體種類(lèi)多種多樣，但多數(shù)是毒力相對(duì)較低的條件致病菌，已證實(shí)的有：①細(xì)菌，如鏈球菌、金黃色葡萄球菌、奈瑟菌等；②病毒，如巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、乙型肝炎病毒等；③衣原體，如沙眼衣原體；④支原體，如解脲支原體、肺炎支原體等；⑤螺旋體，如梅毒螺旋體；⑥原蟲(chóng)，如弓形蟲(chóng)。

宮內(nèi)感染最主要的表現(xiàn)形式是絨毛膜羊膜炎，絨毛膜羊膜炎分為臨床型和組織型。臨床型絨毛膜羊膜炎常出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、C反應(yīng)蛋白增加、局部癥狀(子宮頸痛和陰道分泌物增加)、發(fā)熱等。但宮內(nèi)感染并不一定出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)[6]，更多的宮內(nèi)感染表現(xiàn)為組織型，無(wú)明顯癥狀，其過(guò)程較慢，主要通過(guò)測(cè)量羊水中的炎性細(xì)胞或產(chǎn)后檢測(cè)胎盤(pán)、羊膜、臍帶來(lái)診斷。炎癥反應(yīng)又會(huì)因藥物治療而受到抑制，這就使得產(chǎn)前診斷絨毛膜羊膜炎非常困難。母體感染后，胎兒直接接觸羊水或胎肺暴露于炎性環(huán)境中，從而出現(xiàn)相應(yīng)的炎癥反應(yīng)[7]。炎癥反應(yīng)可損害胎兒和(或)新生兒的全身各個(gè)系統(tǒng)，包括心、腦、肺、肝和免疫系統(tǒng)等。宮內(nèi)感染發(fā)生越早，危害越大，早期重癥感染甚至?xí)?dǎo)致流產(chǎn)或死胎。雖然宮內(nèi)感染對(duì)胎兒和(或)新生兒的影響范圍很廣，但早產(chǎn)兒最容易出現(xiàn)的是呼吸道問(wèn)題[8]。

2宮內(nèi)感染與胎肺發(fā)育

人胎肺發(fā)育大致分為5個(gè)時(shí)期：胚胎期、假腺期、小管期、囊泡期和肺泡期。在肺的結(jié)構(gòu)發(fā)育、呼吸功能成熟過(guò)程中，受到多種生物活性物質(zhì)嚴(yán)格調(diào)控,任何環(huán)節(jié)受到非正常刺激均可出現(xiàn)發(fā)育障礙，導(dǎo)致各種肺疾病。發(fā)生宮內(nèi)感染時(shí)，胎肺組織與炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子之間的相互影響、相互作用構(gòu)成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞激活后引起多種細(xì)胞因子分泌并發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而引起細(xì)胞因子的釋放，如白細(xì)胞介素(interleukins,ILs)、趨化因子、生長(zhǎng)因子等，這些細(xì)胞因子反過(guò)來(lái)又刺激炎性細(xì)胞釋放更多的炎性介質(zhì)，這樣羊水中持續(xù)大量存在的炎性因子構(gòu)成了胎兒生長(zhǎng)的宮內(nèi)炎性環(huán)境。胎兒長(zhǎng)期暴露于炎性環(huán)境中，炎性因子水平升高并從多個(gè)方面影響肺發(fā)育。一方面過(guò)度的炎性刺激可能阻礙肺泡化進(jìn)程和肺微血管發(fā)育[9-10]，導(dǎo)致肺損傷和HMD，另一方面適度的炎癥反應(yīng)可能促進(jìn)PS生成，促進(jìn)肺成熟，減少HMD發(fā)生[11-12]。

2.1炎性細(xì)胞宮內(nèi)感染后，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在炎癥部位聚集，兩者可以互相活化，如中性粒細(xì)胞產(chǎn)物可直接活化巨噬細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可以激活中性粒細(xì)胞。兩者之間的協(xié)同作用增強(qiáng)了它們的殺菌能力，能夠更好地控制感染，而且能促進(jìn)感染性炎癥的恢復(fù)。但發(fā)生HMD時(shí)大量炎性細(xì)胞向肺循環(huán)趨化聚集并發(fā)生肺組織的“扣押”現(xiàn)象，進(jìn)一步產(chǎn)生細(xì)胞因子、氧自由基以及蛋白酶等，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，形成炎癥的“多米諾骨牌”反應(yīng)，導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，影響PS的產(chǎn)生，導(dǎo)致透明膜的形成及肺泡的陷閉。炎癥反應(yīng)時(shí)中性粒細(xì)胞是首先進(jìn)入肺組織中的炎性細(xì)胞，有較強(qiáng)的吞噬殺傷能力，能直接殺傷肺組織；聚集的中性粒細(xì)胞會(huì)釋放細(xì)胞因子和蛋白酶等，造成組織損傷；巨噬細(xì)胞可被外來(lái)刺激激活，在免疫反應(yīng)開(kāi)始時(shí)攝取“處理”抗原并將抗原信息呈遞給免疫活性細(xì)胞，還能釋放一些生物活性物質(zhì)，如干擾素、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors，TNFs)、ILs等，從而介導(dǎo)一系列的瀑布樣炎癥反應(yīng)，尤其是中性粒細(xì)胞的募集，使血管通透性增加，導(dǎo)致肺間質(zhì)、肺泡和呼吸道的水腫。Murch等[13]發(fā)現(xiàn)，死于HMD的新生兒肺組織中有大量中性粒細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞聚集，其他學(xué)者也在支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中發(fā)現(xiàn)了中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及炎性因子，說(shuō)明HMD患兒肺部炎癥反應(yīng)以中性粒細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞的活化為主。但HMD患兒血清中的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量均較無(wú)HMD患兒低，并且這一水平持續(xù)的時(shí)間較長(zhǎng)[14]，說(shuō)明這時(shí)炎性細(xì)胞已經(jīng)從體循環(huán)轉(zhuǎn)移至肺循環(huán)，在肺泡募集并被“扣押”，此后被激活，釋放多種炎性因子和蛋白水解酶，造成肺毛細(xì)血管和肺泡上皮破壞。Kotecha等[15]對(duì)32例HMD新生兒的BALF研究發(fā)現(xiàn)，存活者BALF中中性粒細(xì)胞凋亡增加，而發(fā)展為慢性肺疾病的新生兒中性粒細(xì)胞凋亡受到抑制，說(shuō)明不適當(dāng)中性粒細(xì)胞凋亡受抑可能導(dǎo)致呼吸衰竭及新生兒HMD預(yù)后不良。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，中性粒細(xì)胞適度凋亡可以減少肺組織IL-8的生成，并降低肺損傷的發(fā)生率[16]。盡管中性粒細(xì)胞減少的患者亦可能發(fā)生急性肺損傷(acute lung injury,ALI)，然而一旦中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，則ALI將迅速恢復(fù)[17-18]。因此，炎性細(xì)胞作為ALI/新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)重要的效應(yīng)細(xì)胞，也是多種重要炎性因子和主要損傷性酶類(lèi)的源細(xì)胞，白細(xì)胞去除可能成為ALI/NRDS預(yù)防和治療研究的重要內(nèi)容。

2.2生長(zhǎng)因子其指一類(lèi)通過(guò)與靶細(xì)胞表面的特異受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖和細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)細(xì)胞的各類(lèi)活動(dòng)與功能的多肽類(lèi)物質(zhì)。生長(zhǎng)因子有多種，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子10(fibroblast growth factor-10，F(xiàn)GF-10)等。生長(zhǎng)因子通常充當(dāng)細(xì)胞間的信號(hào)分子，不同的生長(zhǎng)因子功能也不同。

VEGF有促血管生成、增加血管通透性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂和增殖、參與PS的生成、調(diào)節(jié)肺的成熟等生物學(xué)功能。正常胎兒肺發(fā)育程度與肺上皮細(xì)胞VEGF信使RNA的水平呈正相關(guān)[19]。缺乏VEGF的鼠肺，由于血管生長(zhǎng)與發(fā)育發(fā)生障礙，鼠將不能存活[20]。給孕羊羊膜腔注射脂多糖造成宮內(nèi)感染動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)脂多糖暴露1 d后早產(chǎn)的羊肺組織中VEGF信使RNA、VEGF受體、內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)均減少，給予VEGF治療后可以明顯改善肺發(fā)育，減少了HMD的發(fā)生。VEGF受體抑制劑可使PS缺乏，肺間質(zhì)血管減少，導(dǎo)致肺動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能異常以及出生時(shí)呼吸窘迫。Abman[21]發(fā)現(xiàn)，在羊持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓中肺VEGF表達(dá)顯著下降，而通過(guò)VEGF/一氧化氮途徑誘導(dǎo)血管形成和增加末梢肺生長(zhǎng)則能改善肺動(dòng)脈高壓?？梢?jiàn)，VEGF在肺血管和肺泡發(fā)育過(guò)程中有重要的作用。然而VEGF的過(guò)度表達(dá)也不利于肺的發(fā)育，Cao等[22]在母鼠腹腔內(nèi)注射脂多糖的研究中也發(fā)現(xiàn)，新生大鼠肺組織中VEGF的表達(dá)增高伴隨出現(xiàn)HMD類(lèi)似的病理變化，提示VEGF的過(guò)度表達(dá)也不利于肺發(fā)育?？梢?jiàn)，VEGF及其受體的表達(dá)增多或者減少都不利于肺的正常發(fā)育，VEGF及其受體的精確表達(dá)對(duì)肺發(fā)育至關(guān)重要。

TGF-β參與調(diào)節(jié)肺發(fā)育、呼吸道重建和調(diào)控炎性反應(yīng)，在胚胎發(fā)生、組織增殖分化、器官發(fā)育及機(jī)體免疫過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，任何一個(gè)過(guò)程異常都會(huì)導(dǎo)致HMD。證據(jù)表明正常的肺發(fā)育需要少量的TGF-β，但其活力的增加會(huì)抑制肺發(fā)育。體內(nèi)的TGF-β包括3種形式，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，其中TGF-β1水平最高，最具代表性。產(chǎn)前炎癥可以誘導(dǎo)TGF-β表達(dá)[23-24]，TGF-β1可通過(guò)減少VEGF信使RNA和蛋白表達(dá)，同時(shí)干擾和阻滯肺上皮細(xì)胞分化和肺血管系統(tǒng)構(gòu)成而阻礙肺發(fā)育，表明TGF-β1對(duì)肺上皮成熟具有潛在抑制作用，影響肺的形態(tài)發(fā)生和上皮細(xì)胞分化，是HMD等肺疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。有研究已發(fā)現(xiàn)，生后2～3 d BALF中TGF-β1水平與胎齡呈負(fù)相關(guān)，早產(chǎn)的新生羊肺組織中TGF-β信使RNA及蛋白表達(dá)增加[25]。因此，有學(xué)者提出把生后24 h內(nèi)BALF中TGF-β1水平作為判斷早產(chǎn)兒肺組織是否成熟的指標(biāo)之一。研究人員對(duì)原始肺泡期的小鼠進(jìn)行研究，給予其3倍劑量的TGF-β1，發(fā)現(xiàn)TGF-β1的過(guò)度表達(dá)可誘導(dǎo)胎鼠肺發(fā)生與HMD相似的結(jié)構(gòu)改變。山羊羊膜腔內(nèi)注射脂多糖的宮內(nèi)感染模型中胎肺組織中TGF-β信使RNA及蛋白表達(dá)增加，促進(jìn)HMD的發(fā)生[25]。因此，TGF-β不僅參與正常肺發(fā)育過(guò)程，而且感染可導(dǎo)致其過(guò)度表達(dá)，過(guò)度表達(dá)的TGF-β則可抑制PS表達(dá)，從而干擾胎肺正常發(fā)育和成熟。

與肺發(fā)育及肺損傷修復(fù)相關(guān)的生長(zhǎng)因子還有很多，如FGF-10在胚胎期肺發(fā)育中發(fā)揮重要作用，F(xiàn)GF-10基因敲除小鼠氣管以下的肺組織發(fā)育缺失，但肺上皮細(xì)胞FGF-10過(guò)表達(dá)又會(huì)導(dǎo)致肺臟發(fā)生類(lèi)似于囊性腺瘤樣畸形的病理改變；角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子在胚胎期發(fā)育中調(diào)控細(xì)胞活動(dòng)，過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致肺臟發(fā)生類(lèi)似于囊性腺瘤樣改變；血小板源性生長(zhǎng)因子與肺泡肺泡化過(guò)程關(guān)系密切，血小板源性生長(zhǎng)因子A基因缺失的小鼠肺組織呈現(xiàn)肺氣腫樣病理改變。還有其他生長(zhǎng)因子，如結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子等對(duì)肺的發(fā)育有也一定的影響作用。因此，對(duì)生長(zhǎng)因子進(jìn)行深入研究將有利于進(jìn)一步了解肺發(fā)育及肺損傷修復(fù)過(guò)程。

2.3ILsILs最初是指由白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間起調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，現(xiàn)在是指一類(lèi)分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能已基本明確，具有重要調(diào)節(jié)作用而統(tǒng)一命名的細(xì)胞因子。ILs在調(diào)節(jié)體液免疫和細(xì)胞免疫中起關(guān)鍵作用，目前已發(fā)現(xiàn)30多種ILs，它們功能多樣，復(fù)雜重疊，形成網(wǎng)絡(luò)。IL-8是中性粒細(xì)胞趨化因子，有顯著的趨化作用，適量的IL-8對(duì)胚胎發(fā)育和宮頸成熟具有一定的作用。當(dāng)發(fā)生宮內(nèi)感染時(shí)，炎性因子網(wǎng)絡(luò)失衡，誘導(dǎo)IL-8表達(dá)增強(qiáng)，IL-8可使肺組織中大量的中性粒細(xì)胞聚集，釋放蛋白溶解酶和活性氧類(lèi)，引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺組織損傷[26]。IL-10是一種抗炎細(xì)胞因子，能夠顯著抑制過(guò)度的炎性反應(yīng)。IL-10通過(guò)多種機(jī)制抑制促炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-8等的合成，促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡從而減輕肺部的炎性反應(yīng)，IL-10缺陷的大鼠易于并發(fā)肺部損傷[27-28]。因此，IL-10在機(jī)體感染過(guò)程中起保護(hù)作用。在一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HMD的早產(chǎn)兒胎盤(pán)中IL-10的表達(dá)顯著低于未發(fā)生HMD的早產(chǎn)兒。IL-1是一種主要的促炎因子，與TNFs一起共同啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，大鼠靜脈注射IL-1，使肺血管通透性增加，導(dǎo)致肺滲漏，使用IL-1受體拮抗劑可減少炎癥反應(yīng)，降低肺微血管通透性。然而又有研究發(fā)現(xiàn)，給孕兔子宮內(nèi)注射IL-1可使肺表面活性蛋白(surfactant protein，SP)-A和SP-B的信使RNA表達(dá)增加，肺泡表面磷脂增多，從而促進(jìn)肺成熟[29]。Vayrynen等[30]則報(bào)道,炎性因子對(duì)SP的影響與動(dòng)物的胎齡有關(guān)，對(duì)于體外培養(yǎng)的胎兔肺組織，IL-1β促進(jìn)了22 d胎齡(足月為30～31 d)的胎肺內(nèi)SP表達(dá)，而對(duì)于已經(jīng)處于囊狀期或肺泡期的肺內(nèi)SP表達(dá)起抑制作用或沒(méi)有影響。IL-17由CD4+T細(xì)胞下游的亞細(xì)胞(Th17細(xì)胞)產(chǎn)生，并調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞產(chǎn)物和組織的炎癥反應(yīng)，還促進(jìn)血管生成，因此IL-17降低有可能抑制血管生成，從而抑制肺泡發(fā)育。其他ILs，如IL-4、IL-13通過(guò)抑制炎性因子的釋放和對(duì)抗炎癥細(xì)胞在肺組織中浸潤(rùn)的作用，從而降低肺炎性損傷；IL-2、IL-12對(duì)細(xì)胞免疫有明顯增強(qiáng)作用；IL-6既能介導(dǎo)急性時(shí)相反應(yīng)又具有抗炎細(xì)胞因子的作用，但它的促炎性起主導(dǎo)作用?？傊?，細(xì)胞因子之間形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),彼此相互協(xié)同而又相互拮抗，如果平衡被打破，其分泌將失去控制,從而導(dǎo)致肺組織甚至全身?yè)p傷。

2.4趨化因子趨化因子是指對(duì)白細(xì)胞起定向趨集作用以清除侵入機(jī)體的微生物等異物的一類(lèi)小分子細(xì)胞因子。幾乎所有的有核細(xì)胞都能釋放趨化因子，在HMD中，產(chǎn)生趨化因子的細(xì)胞主要是肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等。目前已知的趨化因子大約有50種，可分為4個(gè)亞家族：CXC (α)、CC (β)、C (γ)和CX3C (δ)(其中C為半胱氨酸，X為任意氨基酸)。趨化因子通過(guò)與靶細(xì)胞表面的受體特異性結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。一種趨化因子可以結(jié)合不同受體，一種趨化因子受體也可以與多種趨化因子結(jié)合。已經(jīng)證實(shí)趨化因子在HMD的發(fā)病過(guò)程中起關(guān)鍵的作用[31]。CXCL[Chemokine (C-X-C motif) ligand] 1、CXCL2、CXCL5/LIX是NRDS過(guò)程中重要的CXC趨化因子[32-33]。研究發(fā)現(xiàn)，HMD患兒血清和BALF中的趨化因子，如CXCL-8、CXCL-1、CXCL-5和CCL-2均是升高的。最近研究發(fā)現(xiàn)，血清中一些生物標(biāo)志(CXCL-8、IL-10和TNF-α)可以作為NRDS和非NRDS的鑒別診斷[34]。另一項(xiàng)多中心性研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合臨床資料，測(cè)量血清生物標(biāo)志物(CXCL-8、細(xì)胞間黏附分子和TNF受體1)可以提高HMD早期診斷的準(zhǔn)確率[34]。研究發(fā)現(xiàn)，使用CXCL-1抗體能減輕ALI中的炎癥反應(yīng)[35]。此外，CXC受體2拮抗劑能減少ALI的發(fā)生[36]。有報(bào)道稱(chēng)，CXCR2的缺失可以保護(hù)小鼠免受敗血癥損傷，其機(jī)制可能是延遲炎性細(xì)胞聚集和提高CXCL10的表達(dá)。在小鼠模型中，已證明CXCL-2在HMD中起重要作用，CXCL-2的缺失會(huì)增加中性粒細(xì)胞反應(yīng)而不利于炎癥清除[35]。此外，ELR-CXC趨化因子能夠促進(jìn)HMD的炎癥反應(yīng)，清除小鼠CC受體1拮抗劑有助于避免急性腹膜炎引起的肺炎。使用CC受體1拮抗劑Met-RANTES(methionine-regulated upon activation,normal T cell expressed and secreted)和BX471能夠保護(hù)小鼠避免急性腹膜炎相關(guān)性肺損傷[37]?？傊壳耙衙鞔_30余種趨化因子及其受體的功能，還有很多趨化因子仍需繼續(xù)研究，且其種類(lèi)和功能非常繁多、復(fù)雜。但趨化因子可能是HMD的治療目標(biāo)，使用特異性趨化因子受體抗體來(lái)干預(yù)將有助于HMD的治療。

3展望

宮內(nèi)感染、炎性介質(zhì)與早產(chǎn)兒肺發(fā)育三者之間存在密切關(guān)系。宮內(nèi)感染時(shí)會(huì)出現(xiàn)炎性細(xì)胞聚集和炎性介質(zhì)的釋放，炎性介質(zhì)可從多個(gè)方面影響胎肺發(fā)育，過(guò)度的炎性反應(yīng)會(huì)阻礙肺泡化進(jìn)程和肺微血管發(fā)育，導(dǎo)致ALI和HMD，適度的炎性刺激又可能促進(jìn)PS合成，促進(jìn)肺成熟。因此，探索宮內(nèi)感染與HMD的關(guān)系，明確宮內(nèi)感染在肺發(fā)育過(guò)程中的作用機(jī)制，將有可能為防治新生兒HMD找到新的突破口，如給孕婦接種疫苗產(chǎn)生適度的炎癥反應(yīng)，有可能會(huì)降低新生兒發(fā)生HMD的機(jī)會(huì)或減輕其嚴(yán)重程度。然而，目前對(duì)于HMD機(jī)制的研究主要是基于大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和少數(shù)臨床觀察的數(shù)據(jù)推理得出的，并不是必然的因果關(guān)系。因此，未來(lái)仍需要大量研究來(lái)明確炎癥狀態(tài)下胎肺發(fā)育的機(jī)制，從而更好地防治HMD。

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Research Progress in the Study of the Relationship Between Intrauterine Infection and Hyaline Membrane Disease

YINJin-ming,CHENGuang-ming,RENRong-na.

(DepartmentofPediatrics,FuzhouGeneralHospitalAffiliatedtoFujianMedicalUniversity/FuzhouGeneralHospitalofChinesePLANanjingCommand,Fuzhou350025,China)

Abstract:Hyaline membrane disease (HMD) is the most common cause for dyspnea and death of premature infants,and due to its high case fatality rate and various sequelae,it′s still a severe challenge for physicians of neonatology department to treat children with HMD.The pathogenesis of HMD is very complex and currently has not been well known.At present,it′s believed that intrauterine infection is closely related to the attack of HMD;if a pregnant woman is infected during pregnancy,the fetus will be exposed to an inflammatory environment,leading to inflammatory response of the fetus and the accumulation of large amounts of inflammatory cells,which will release various kinds of inflammatory media;such inflammatory media interacts with each other at different links to form a very complex inflammation network,and various kinds of effector cells and inflammatory media after inflection may be the “central links” causing HMD,the mechanism is: on one hand,excessive inflammatory stimulation may impede the process of alveolarization and the growth of pulmonary capillaries,resulting in lung injury and HMD;on the other hand,moderate inflammatory response may promote the synthesis of pulmonary surfactant(PS),which promotes the maturity of lung.

Key words:Intrauterine infection; Hyaline membrane disease; Inflammation; Inflammatory medium

基金項(xiàng)目：福建省自然科學(xué)基金(2014J01429)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.024

中圖分類(lèi)號(hào)：R722.12

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)03-0448-04

收稿日期：2014-01-22修回日期：2014-06-29編輯：相丹峰