鉑類耐藥卵巢癌治療的研究進(jìn)展

邱毓琪(綜述)，易村犍(審校)

(1.長江大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，湖北 荊州 434000； 2.長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 荊州 434000)

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鉑類耐藥卵巢癌治療的研究進(jìn)展

邱毓琪1△(綜述)，易村犍2※(審校)

(1.長江大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，湖北 荊州 434000； 2.長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 荊州 434000)

摘要：盡管手術(shù)及化療技術(shù)在近30年有很大改進(jìn)，但上皮性卵巢癌的病死率依然居?jì)D科腫瘤之首。而鉑類耐藥卵巢癌由于對以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療藥物耐受，預(yù)后更差。現(xiàn)有治療包括以紫杉醇、托泊替康、多柔比星、吉西他濱為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療，主要針對血管內(nèi)皮生長因子受體、表皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、葉酸受體等的單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑及聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶抑制劑等。

關(guān)鍵詞：卵巢癌；鉑類耐藥；治療

卵巢癌起病隱匿，75%的患者確診時已為晚期并伴有廣泛轉(zhuǎn)移，手術(shù)常不能完全切除，故目前最常用的治療方案為腫瘤減滅術(shù)+以鉑類為基礎(chǔ)的藥物聯(lián)合化療；雖然80%患者對以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療方案敏感，但復(fù)發(fā)率卻高達(dá)60%以上；其中大部分患者在一線化療后出現(xiàn)繼發(fā)性鉑類耐藥，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性卵巢癌患者預(yù)后極差[1]。現(xiàn)在卵巢癌治療最大的障礙是其原發(fā)性或繼發(fā)性鉑類耐藥的產(chǎn)生，近年來關(guān)于鉑類耐藥卵巢癌新治療方案的探索已成為治療該類疾病的新趨勢。鉑類耐藥是指患者在使用以鉑類為基礎(chǔ)的藥物化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)，且化療期間病情穩(wěn)定[2]?，F(xiàn)就鉑類耐藥巢癌治療的研究進(jìn)展綜述如下。

1化療

鉑類耐藥卵巢癌患者應(yīng)用的化療藥物為與鉑類化合物無交叉耐藥性的單細(xì)胞毒性藥物[3]，現(xiàn)被列為標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物有紫杉醇、托泊替康、聚乙二醇多柔比星脂質(zhì)體和吉西他濱[4]。紫杉醇為微管抑制劑，具有聚合和穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)微管的作用，致使快速分裂的腫瘤細(xì)胞在有絲分裂階段被牢牢固定，使微管不再分開，可阻斷細(xì)胞在細(xì)胞周期的G2與M期，使癌細(xì)胞復(fù)制受阻而死亡[5]。在2006年進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中觀察到，鉑類耐藥卵巢癌患者對每周使用紫杉醇的反應(yīng)率為20.9%[6]；之后進(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)中(所有患者均為復(fù)發(fā)性卵巢癌，其中50%為鉑類耐藥)發(fā)現(xiàn)，以該藥1周或3周為一個使用療程時，患者在反應(yīng)率、無進(jìn)展生存期以及總體生存期上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但后者造成的不良反應(yīng)明顯高于前者[7]。在近期進(jìn)行的Ⅱ期臨床期試驗(yàn)中，Lortholary等[8]將患者分為三組，單獨(dú)使用紫杉醇組、紫杉醇聯(lián)合卡鉑組及單獨(dú)使用托泊替康組，結(jié)果顯示，三組治療方案在反應(yīng)率及無進(jìn)展生存期上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但紫杉醇聯(lián)合卡鉑組增加了患者的化療不良反應(yīng)(超敏反應(yīng)、發(fā)熱、貧血等)。托泊替康為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，可誘導(dǎo)DNA單鏈可逆性斷裂，使DNA螺旋鏈松解，與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和DNA形成三元復(fù)合物，該復(fù)合物與復(fù)制酶相互作用時可產(chǎn)生雙股DNA損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[9]。在美國婦科腫瘤學(xué)組進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Rose等[10]發(fā)現(xiàn)，耐鉑類及紫杉醇的患者對托泊替康的反應(yīng)率為32%。在一項(xiàng)進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，托泊替康與紫杉醇相比，患者無進(jìn)展生存期延長，對托泊替康的反應(yīng)率亦相對較高[9]，但患者常因嚴(yán)重的骨髓抑制而停藥。多柔比星是一種葸環(huán)類廣譜抗腫瘤抗生素，其平面環(huán)插入堿基對之間從而與DNA結(jié)合形成復(fù)合物，嚴(yán)重干擾DNA合成、DNA依賴性RNA合成和蛋白質(zhì)合成，最終引起細(xì)胞凋亡；但因其易致心臟毒性及骨髓抑制等不良反應(yīng)而使應(yīng)用受到了限制[11]。由聚乙二醇修飾的脂質(zhì)體包裹的多柔比星空間結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，具有心臟毒性低、血漿循環(huán)時間長、腫瘤靶向性強(qiáng)的特征，故稱為聚乙二醇多柔比星脂質(zhì)體(pegylated liposomal doxorubicin,PLD)[12]。關(guān)于PLD治療鉑類耐藥卵巢癌的有效性在一些Ⅱ期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)得到了證實(shí)。1997年，Muggia等[13]報道患者對PLD的反應(yīng)率為26%，中位無進(jìn)展生存期為5.7個月，總體生存期為11個月。隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，相對托泊替康而言，患者對PLD的反應(yīng)率較高[4]，但其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為掌足紅腫疼痛[14]。吉西他濱為一種細(xì)胞周期特異性抗代謝類核苷類似物，可插入DNA雙鏈中導(dǎo)致DNA停止復(fù)制，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；在已報道的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，吉西他濱與PLD在反應(yīng)率及無進(jìn)展生存期上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其不良反應(yīng)主要為骨髓抑制及肝腎功能損害[15]。除了以上這些經(jīng)典藥物之外，現(xiàn)在處于臨床試驗(yàn)階段的鉑類耐藥卵巢癌化療藥還有谷胱甘肽類似物前藥環(huán)磷酰胺、微管解聚抑制劑帕妥匹隆和伊沙匹隆[16-19]。2009年，進(jìn)行的針對鉑類耐藥卵巢癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，相對PLD及托泊替康而言，應(yīng)用坎磷酰胺治療時患者耐受性良好，但中位無進(jìn)展生存期較低[16]。De Geest等[18]進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，鉑類耐藥卵巢癌患者對伊沙匹隆的反應(yīng)率為14.3%，患者中位無進(jìn)展生存期及總體生存期分別為4.4個月和14.8個月。Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，帕妥匹隆與PLD在中位總體生存期及無進(jìn)展生存期上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但患者對其反應(yīng)率比PLD要高(15.5%比7.9%)[19]。

2分子靶向治療

近年來建立在分子生物學(xué)模型基礎(chǔ)上的靶向治療，以其有效性逐漸成為研究熱點(diǎn)。分子靶向治療是以腫瘤過度表達(dá)或特異表達(dá)的某些標(biāo)志性分子為靶點(diǎn)，選擇針對性的阻斷劑，有效干預(yù)受該標(biāo)志性分子調(diào)控并與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的效果[20]。

2.1抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受體通路抑制劑貝伐單抗是重組的人源化單克隆抗體，其通過與VEGF競爭性結(jié)合相應(yīng)受體，阻斷VEGF經(jīng)由VEGF受體1進(jìn)行的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖及新生血管生成[21]。近年來，陸續(xù)有關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合其他化療藥物治療鉑類耐藥卵巢癌的報道。Verschraegen等[22]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于PLD聯(lián)合貝伐單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，46例患者的平均無進(jìn)展生存時間為6.6個月，總體生存時間為33.2個月，總體反應(yīng)率為30.2%。在Barber等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究中，66例鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者接受貝伐單抗的用量為10 mg/kg，每2周靜脈使用1次+每日口服環(huán)磷酰胺50 mg；其中藥物對7例(10.6%)患者完全有效、21例(31.8%)患者部分有效，總反應(yīng)率為42.4%；對藥物敏感患者的平均無進(jìn)展生存時間為5個月，總體生存時間為20個月；對藥物耐受患者的總體生存時間為9個月。盡管貝伐單抗在鉑類耐藥卵巢癌臨床研究中作用突出，但由于VEGF在正常組織的生理活動中也發(fā)揮著重要作用，因此抑制VEGF會導(dǎo)致一些特有的不良反應(yīng)發(fā)生(如高血壓、血栓形成、黏膜出血，其中胃腸穿孔則是較為嚴(yán)重的不良反應(yīng))，必須給予高度重視[24]。阿柏西普是一種針對VEGF合成的偽裝受體，可與VEGF-A、VEGF-B及胎盤生長因子等配體結(jié)合，但不具備VEGF的功能，從而能促使腫瘤血管凋亡[4]。另外，阿柏西普還能抑制新生血管形成及使殘存的異常腫瘤血管正常化；因此，可起到減輕腫瘤負(fù)荷及減少腹水的作用[25]。在Tew等[26]進(jìn)行的隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，對鉑類耐藥卵巢癌患者分別靜脈給予阿柏西普2 mg和4 mg；患者對藥物的應(yīng)答率分別為0.9%和4.6%，臨床有效率(總反應(yīng)率+病情穩(wěn)定>6個月的病患率)分別為12.3%和11%，其不良反應(yīng)與貝伐單抗類似。索拉非尼是首個口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其通過抑制VEGF受體以及血小板源性生長因子受體的酪氨酸激酶活性，阻斷腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖而抑制腫瘤生長[27]。在Ramasubbaiah等[28]進(jìn)行的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，使用索拉非尼聯(lián)合托泊替康治療27例鉑類耐藥卵巢癌患者及3例原發(fā)性腹膜癌患者，其中5例患者對藥物部分應(yīng)答，14例病情穩(wěn)定；不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、血小板減少及貧血，分別占23%、17%、10%；疲乏、惡心、嘔吐為7%。

2.2抗表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)通路抑制劑馬妥珠單抗是人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，與EGFR具有高親和力[29]。由于細(xì)胞Fc受體可以識別免疫球蛋白G1的Fc部分[30]，因此可以預(yù)測，馬妥珠單抗可通過觸發(fā)抗體依賴性細(xì)胞毒作用而使過表達(dá)EGFR的腫瘤細(xì)胞凋亡[30]。但在Seiden等[31]進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，37例患者對單獨(dú)使用馬妥珠單抗的反應(yīng)率卻幾乎為0%。吉非替尼和厄洛替尼是EGFR酪氨酸激酶抑制劑，其可與表達(dá)EGFR細(xì)胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點(diǎn)上的腺苷三磷酸競爭，從而阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻礙腫瘤生長、轉(zhuǎn)移及血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[32-33]。Murphy和Stordal[34]通過對近年來吉非替尼聯(lián)合厄洛替尼治療鉑類耐藥非小細(xì)胞肺癌及卵巢癌的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述后發(fā)現(xiàn)，鉑類耐藥卵巢癌患者對吉非替尼和厄洛替尼的應(yīng)答率極低(0%～5.9%)；兩藥最常見的不良反應(yīng)均為腹瀉及皮疹，但無需中斷用藥即可恢復(fù)。

2.3聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑聚腺苷二磷酸核糖聚合酶為DNA修復(fù)酶，可通過修復(fù)損傷的DNA來維護(hù)細(xì)胞及基因組的穩(wěn)定性。使用該類抑制劑可引發(fā)細(xì)胞非同源修復(fù)機(jī)制，最終造成細(xì)胞死亡，其代表藥物有Iniparib和奧拉帕利[4]。在一項(xiàng)關(guān)于Iniparib聯(lián)合卡鉑和吉西他濱治療鉑類耐藥卵巢癌、輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，患者對聯(lián)合藥物的反應(yīng)率為31.6%，中位無進(jìn)展生存期為5.9個月；患者對Iniparib耐受性較好，不良反應(yīng)主要為輕微的胃腸道反應(yīng)和輕微的骨髓抑制[35]。

2.4葉酸受體抑制劑培美曲塞為抗葉酸制劑,通過阻斷嘌呤和嘧啶合成所需要的酶使細(xì)胞分裂停止于S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長；在一項(xiàng)以培美曲塞為二線藥物治療復(fù)發(fā)性鉑類耐藥卵巢癌及原發(fā)性腹膜癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，患者對培美曲塞的反應(yīng)率為21%，無進(jìn)展生存期為2.9個月，總體生存期為11.4個月；法利珠單抗是一種針對α葉酸受體的人源化免疫球蛋白G1抗體制劑，可抑制α葉酸受體過度表達(dá)細(xì)胞的生長，并激活抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用；由于α葉酸受體在非惡性腫瘤細(xì)胞中幾乎不表達(dá)，因而法利珠單抗可發(fā)揮靶向抗腫瘤治療作用[4]。Konner等[36]在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，對鉑類耐藥卵巢癌患者使用法利珠單抗治療并觀察其療效，結(jié)果表明，患者對藥物耐受性好，其中36%的患者病情穩(wěn)定，且未觀察到其引起的不良反應(yīng)。

3小結(jié)

分子靶向治療與傳統(tǒng)手術(shù)和放、化療相比，針對與腫瘤發(fā)病相關(guān)的小分子有的放矢，調(diào)節(jié)及穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞，且不良反應(yīng)輕微，因此其作為腫瘤治療的第4種治療模式日益受到重視。但目前的分子靶向治療方法多局限于臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)，缺乏多中心、大樣本、隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證療效。鉑類耐藥卵巢癌尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，實(shí)際工作中應(yīng)根據(jù)患者具體情況制訂個體化的治療方案。

參考文獻(xiàn)

[1]Mantia-Smaldone GM,Edwards RP,Vlad AM.Targeted treatment of recurrent platinum-resistant ovarian cancer:current and emerging therapies[J].Cancer Manag Res,2011,3:25-38.

[2]Ushijima K.Treatment for recurrent ovarian cancer-at first rela-pse[J].J Oncol,2010,2010:497429.

[3]Monk BJ,Coleman RL.Changing the paradigm in the treatment of platinum-sensitive recurrent ovarian cancer:from platinum doublets to nonplatinum doublets and adding antiangiogenesis compounds[J].Int J Gynecol Cancer,2009,19(Suppl 2):63-67.

[4]Leamon CP,Lovejoy CD,Nguyen B.Patient selection and targeted treatment in the management of platinum-resistant ovarian cancer[J].Pharmgenomics Pers Med,2013,6:113-125.

[5]Schiff PB,Fant J,Horwitz SB.Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol[J].Nature,1979,277(5698):665-667.

[6]Gynecologic Oncology Group,Markman M,Blessing J,etal.Phase II trial of weekly paclitaxel (80 mg/m2) in platinum and paclitaxel-resistant ovarian and primary peritoneal cancers:a Gynecologic Oncology Group study[J].Gynecol Oncol,2006,101(3):436-440.

[7]Rosenberg P,Andersson H,Boman K,etal.Randomized trial of single agent paclitaxel given weekly versus every three weeks and with peroral versus intravenous steroid premedication to patients with ovarian cancer previously treated with platinum[J].Acta Oncol,2002,41(5):418-424.

[8]Lortholary A,Largillier R,Weber B,etal.Weekly paclitaxel as a single agent or in combination with carboplatin or weekly topotecan in patients with resistant ovarian cancer:the CARTAXHY randomized phase II trial from Groupe d′Investigateurs Nationaux pour l′Etude des Cancers Ovariens (GINECO)[J].Ann Oncol,2012,23(2):346-352.

[9]ten Bokkel Huinink W,Gore M,Carmichael J,etal.Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer[J].J Clin Oncol,1997,15(6):2183-2193.

[10]Rose PG,Blessing JA,Mayer AR,etal.Prolonged oral etoposide as second-line therapy for platinum-resistant and platinum-sensitive ovarian carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study[J].J Clin Oncol,1998,16(2):405-410.

[11]周宏灝.藥理學(xué)[M].2版.北京：科學(xué)出版社,2008:379.

[12]Pignata S,Lauraine EP,du Bois A,etal.Pegylated liposomal doxorubicin combined with carboplatin:a rational treatment choice for advanced ovarian cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol,2010,73(1):23-30.

[13]Muggia FM,Hainsworth JD,Jeffers S,etal.Phase Ⅱ study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer:antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation[J].J Clin Oncol,1997,15(3):987-993.

[14]Monk BJ,Herzog TJ,Kaye SB,etal.Trabectedin plus pegylated liposomal Doxorubicin in recurrent ovarian cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(19):3107-3114.

[15]Naumann RW,Coleman RL.Management strategies for recurrent platinum-resistant ovarian cancer[J].Drugs,2011,71(11):1397-

1412.

[16]Vergote I,Finkler N,del Campo J,etal.Phase 3 randomised study of canfosfamide (Telcyta,TLK286) versus pegylated liposomal doxorubicin or topotecan as third-line therapy in patients with platinum-refractory or-resistant ovarian cancer[J].Eur J Cancer,2009,45(13):2324-2332.

[17]Vergote I,Finkler NJ,Hall JB,etal.Randomized phase Ⅲ study of canfosfamide in combination with pegylated liposomal doxorubicin compared with pegylated liposomal doxorubicin alone in platinum-resistant ovarian cancer[J].Int J Gynecol Cancer,2010,20(5):772-780.

[18]De Geest K,Blessing JA,Morris RT,etal.Phase Ⅱ clinical trial of ixabepilone in patients with recurrent or persistent platinum-and taxane-resistant ovarian or primary peritoneal cancer:a gynecologic oncology group study[J].J Clin Oncol,2010,28(1):149-153.

[19]Colombo N,Kutarska E,Dimopoulos M,etal.Randomized,open-label,phase III study comparing patupilone (EPO906) with pegylated liposomal doxorubicin in platinum-refractory or-resistant patients with recurrent epithelial ovarian,primary fallopian tube,or primary peritoneal cancer[J].J Clin Oncol,2012,30(31):3841-

3847.

[20]Joo WD,Visintin I,Mor G.Targeted cancer therapy-are the days of systemic chemotherapy numbered?[J].Maturitas,2013,76(4):308-314.

[21]Burger RA,Sill MW,Monk BJ,etal.PhaseⅡtrial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer:a Gynecologic Oncology Group Study[J].J Clin Oncol,2007,25(33):5165-5171.

[22]Verschraegen CF,Czok S,Muller CY,etal.Phase Ⅱ study of bevacizumab with liposomal doxorubicin for patients with platinum-and taxane-resistant ovarian cancer[J].Ann Oncol,2012,23(12):3104-3110.

[23]Barber EL,Zsiros E,Lurain JR,etal.The combination of intravenous bevacizumab and metronomic oral cyclophosphamide is an effective regimen for platinum-resistant recurrent ovarian cancer[J].J Gynecol Oncol,2013,24(3):258-264.

[24]Heitz F,Harter P,Barinoff J,etal.Bevacizumab in the treatment of ovarian cancer[J].Adv Ther,2012,29(9):723-735.

[25]Sharma T,Dhingra R,Singh S,etal.Aflibercept:a novel VEGF targeted agent to explore the future perspectives of anti-angiogenic therapy for the treatment of multiple tumors[J].Mini Rev Med Chem,2013,13(4):530-540.

[26]Tew WP,Colombo N,Ray-Coquard I,etal.Intravenous aflibercept in patients with platinum-resistant,advanced ovarian cancer：results of a randomized，double-blind，phase2，parallel-arm study[J].Cancer,2014,120(3):335-343.

[27]Smolle E,Taucher V,Petru E,etal.Targeted treatment of ovarian cancer-the multiple-kinase-inhibitor sorafenib as a potential option[J].Anticancer Res,2014,34(4):1519-1530.

[28]Ramasubbaiah R,Perkins SM,Schilder J,etal.Sorafenib in combination with weekly topotecan in recurrent ovarian cancer,a phase Ⅰ/Ⅱ study of the Hoosier Oncology Group[J].Gynecol Oncol,2011,123(3):499-504.

[29]Murthy U,Basu A,Rodeck U,etal.Binding of an antagonistic monoclonal antibody to an intact and fragmented EGF-receptor polypeptide[J].Arch Biochem Biophys,1987,252(2):549-560.

[30]龔非力.醫(yī)學(xué)免疫學(xué)[M].2版.北京：科學(xué)出版社,2012:32-34.

[31]Seiden MV,Burris HA,Matulonis U,etal.A phase Ⅱ trial of EMD72000 (matuzumab),a humanized anti-EGFR monoclonal antibody,in patientswith platinum-resistant ovarian and primary peritoneal malignancies[J].Gynecol Oncol,2007,104(3):727-

731.

[32]Fuster LM,Sandler AB.Select clinical trials of erlotinib (OSI-774) in non-small-cell lung cancer with emphasis on phase III outcomes[J].Clin Lung Cancer,2004,6(Suppl 1):24-29.

[33]Gy?rffy B,Sch?fer R.Biomarkers downstream of RAS:a search for robust transcriptional targets[J].Curr Cancer Drug Targets,2010,10(8):858-868.

[34]Murphy M,Stordal B.Erlotinib or gefitinib for the treatment of relapsed platinum pretreated non-small cell lung cancer and ovarian cancer:a systematic review[J].Drug Resist Updat,2011,14(3):177-190.

[35]Wilkinson-Ryan I,Mutch D.A review of iniparib in ovarian can-cer[J].Expert Opin Investig Drugs,2013,22(3):399-405.

[36]Konner JA,Bell-McGuinn KM,Sabbatini P,etal.Farletuzumab,a humanized monoclonal antibody against folate receptor alpha,in epithelial ovarian cancer:a phase I study[J].Clin Cancer Res,2010,16(21):5288-5295.

Research Progress on Treatment of Platinum-resistant Ovarian Cancer

QIUYu-qi1，YICun-jian2.

(1.MedicalCollegeofYangtzeUniversity，Jingzhou434000,China； 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofYangtzeUniversity,Jingzhou434000,China)

Abstract:Despite surgery skill and chemotherapy technology have greatly improved in the past 30 years,the mortality of epithelial ovarian cancer still ranks first among all gynecological tumors.The prognosis of platinum-resistant ovarian cancer is even worse because of its tolerance to first-line platinum-based chemotherapy drugs.Currently there are four standard chemotherapy drugs used for the platinum-resistant patients: paclitaxel,topotecan,doxorubicin,gemcitabine,mainly targeted at the vascular endothelial growth factor receptor pathway,epidermal growth factor receptor pathway,platelet-derived growth factor receptor pathway,the folate receptor,small molecule tyrosine kinase inhibitor,and poly adenosine diphosphate-ribosyl transferase inhibitors.

Key words:Ovarian cancer; Platinum-resistant; Treatment

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.020

中圖分類號：R711

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0437-04

收稿日期：2014-03-25修回日期：2014-08-14編輯：鄭雪