EB病毒逃避宿主免疫的機(jī)制

張軍華(綜述)，田興德(審校)

(荊州市腫瘤醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，湖北 荊州 434000)

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EB病毒逃避宿主免疫的機(jī)制

張軍華※(綜述)，田興德(審校)

(荊州市腫瘤醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，湖北 荊州 434000)

摘要：EB病毒(EBV)在感染宿主的過(guò)程中需要克服宿主免疫系統(tǒng)的防御，因此衍生了一系列干擾人體免疫的策略。EBV感染后會(huì)長(zhǎng)期潛伏在宿主B細(xì)胞中，并對(duì)宿主主要組織相容性復(fù)合體分子的表達(dá)進(jìn)行干擾，影響宿主的抗病毒免疫。EBV表達(dá)的BCRF1蛋白可刺激Th2細(xì)胞的產(chǎn)生，BARF1蛋白可誘發(fā)α型干擾素等細(xì)胞因子的分泌，多種病毒蛋白均可干擾細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。同時(shí)EBV編碼的BHRF1等蛋白可發(fā)揮抗凋亡作用。該文就EBV免疫逃避的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了歸納總結(jié)，以期為EBV防控、新型疫苗設(shè)計(jì)等提供參考。

關(guān)鍵詞：EB病毒；免疫逃逸；宿主免疫

EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)為皰疹病毒科嗜淋巴細(xì)胞病毒屬的成員，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的與人類(lèi)腫瘤有關(guān)的病毒，屬DNA病毒，能夠在B細(xì)胞中建立起潛伏感染，在人群中廣泛傳播，感染率高達(dá)90%[1]。EBV與人類(lèi)多種疾病有關(guān)，包括鼻咽癌、Burkitt′s淋巴瘤、傳染性單核細(xì)胞增多癥、霍奇金病和某些因機(jī)體免疫力下降而產(chǎn)生的淋巴增生性疾病等[2]。EBV在感染宿主的過(guò)程中往往需要克服宿主免疫系統(tǒng)的防御，因此衍生了一系列干擾人體免疫的策略。與其他大基因組DNA病毒一樣，EBV采用的是持續(xù)感染策略。與小基因組病毒采用的暫時(shí)性感染策略相比，采用持續(xù)感染策略的病毒能更有效、更主動(dòng)地進(jìn)行反防御。這類(lèi)病毒衍生出各種方式來(lái)逃避宿主的免疫反應(yīng)。EBV就是采用這一策略來(lái)進(jìn)行免疫逃避，其免疫逃避機(jī)制包括：感染具有潛伏性、難以徹底清除、對(duì)宿主細(xì)胞免疫識(shí)別和宿主細(xì)胞因子進(jìn)行干擾，以及影響宿主細(xì)胞凋亡進(jìn)程等?，F(xiàn)就EBV免疫逃避的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1潛伏感染

潛伏感染是一種病毒的持續(xù)性感染。原發(fā)感染后，病毒DNA或逆轉(zhuǎn)錄合成的互補(bǔ)DNA以整合形式或環(huán)狀分子形式存在于組織或細(xì)胞中，造成潛伏狀態(tài)，無(wú)癥狀期檢測(cè)不到完整病毒。在某些條件下病毒基因活化并復(fù)制完整病毒，感染急性發(fā)作而出現(xiàn)癥狀。EBV致病的一個(gè)重要的條件是能夠長(zhǎng)期潛伏在人體中，在人體免疫力下降時(shí)激活并增殖。EBV的DNA整合到宿主細(xì)胞DNA中并進(jìn)行表達(dá)，有極少數(shù)感染細(xì)胞可永生化而轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞。一旦感染，EBV將長(zhǎng)期潛伏在人體B細(xì)胞中，受感染者將成為終生攜帶者[3]。

2干擾抗原加工和呈遞

抗原加工和呈遞是T細(xì)胞免疫的重要環(huán)節(jié)，參與宿主的抗病毒免疫反應(yīng)，分為主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ和MHCⅡ類(lèi)分子限制性抗原呈遞兩條途徑，最終分別激活CD8+或CD4+T細(xì)胞反應(yīng)。EBV可通過(guò)對(duì)宿主MHC分子的表達(dá)以及正常功能等多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行干擾，影響MHC分子對(duì)病毒肽段的有效呈遞來(lái)干擾T細(xì)胞行使的抗病毒免疫。

EBV有以下用來(lái)干擾MHCⅠ類(lèi)分子限制的CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞的抗原識(shí)別的主要措施。①EBV編碼蛋白影響蛋白酶酶解作用從而抑制抗原肽段產(chǎn)生。抗原加工和呈遞的第一步是蛋白酶酶解外源性抗原成分產(chǎn)生抗原多肽。EBV可在感染細(xì)胞內(nèi)編碼一核抗原(EB nuclear antigen 1，EBNA1)，EBNA1含有的甘氨酸-丙氨酸重復(fù)序列能抑制蛋白酶體水解功能從而抑制抗原肽產(chǎn)生[4]。②EBV編碼蛋白抑制抗原肽段轉(zhuǎn)運(yùn)。在EBV感染的溶解性階段，病毒表達(dá)的EBV潛伏膜蛋白基因BNLF2a蛋白能夠充當(dāng)一種尾錨定蛋白，利用哺乳動(dòng)物的砷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)腺苷三磷酸酶1/富含色氨酸的堿性蛋白。BNLF2a在翻譯后插入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上與抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合，從而阻止抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的抗原遷移，最終阻斷MHCⅠ分子的抗原呈遞[5]。③病毒編碼蛋白阻止或破壞多肽-MHCⅠ類(lèi)分子復(fù)合體的形成、運(yùn)送。在EBV感染早期，多種蛋白能干擾抗原呈遞過(guò)程，病毒編碼的堿性核酸外切酶BGLF5能關(guān)閉宿主基因的翻譯，從而影響MHC類(lèi)分子表達(dá)[6]。病毒編碼的G蛋白偶聯(lián)受體BILF1與人類(lèi)白細(xì)胞抗原Ⅰ結(jié)合，破壞多肽-MHCⅠ類(lèi)分子復(fù)合體的形成，同時(shí)，也加速了細(xì)胞表面MHCⅠ類(lèi)分子的降解[7]；病毒蛋白BNLF2a下調(diào)細(xì)胞表面MHCⅠ類(lèi)分子表達(dá)[8]。病毒采取的這些策略最終都能干預(yù)抗原呈遞過(guò)程。而在病毒感染晚期，EBV的G蛋白偶聯(lián)受體蛋白BCRF基因編碼一種晚期優(yōu)勢(shì)蛋白細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)10的類(lèi)似物,能有效地阻遏單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中人類(lèi)白細(xì)胞抗原Ⅰ、細(xì)胞間黏附分子1和B7基因的轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)胞內(nèi)這些分子的表達(dá)，最終抑制T細(xì)胞活化[9]。因此，在病毒感染宿主的不同階段，EBV都可通過(guò)干擾參與抗原呈遞的某些分子的表達(dá)，從而阻止或破壞多肽-MHCⅠ類(lèi)分子復(fù)合體的形成、運(yùn)送。

對(duì)于MHCⅡ類(lèi)分子限制的抗原呈遞多與胞內(nèi)途徑相關(guān)聯(lián)，EBV也采取了一定的措施來(lái)逃避宿主的免疫反應(yīng)。EBV可以通過(guò)調(diào)控細(xì)胞因子的產(chǎn)生間接地控制抗原呈遞的胞內(nèi)途徑。IL-10的功能之一就是能夠通過(guò)抑制MHCⅡ類(lèi)分子從細(xì)胞內(nèi)部向細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)移從而阻礙MHCⅡ類(lèi)分子在細(xì)胞表面的表達(dá)。EBV通過(guò)編碼一種稱(chēng)為病毒IL-10的IL-10同系物，來(lái)阻礙多肽-MHCⅡ復(fù)合物在感染細(xì)胞表面的展現(xiàn)[10]。EBV編碼產(chǎn)物可直接與MHCⅡ結(jié)合干擾抗原呈遞，如EBV編碼的BZLF2可與MHCⅡ β鏈結(jié)合，阻止MHCⅡ類(lèi)分子限制的抗原呈遞[11]。此外，EBV對(duì)CD4+T細(xì)胞的免疫識(shí)別的干擾還可以通過(guò)調(diào)控某輔助因子的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)，比較典型的是EBV編碼的BZLF1能在轉(zhuǎn)錄后下調(diào)MHCⅡαβ二聚體分子伴侶CD74的表達(dá)，從而逃避了CD4+T細(xì)胞的免疫識(shí)別[12]。

3干擾宿主細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)

感染病毒的宿主也會(huì)通過(guò)分泌不同生理活性的各種小分子質(zhì)量蛋白——細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理功能，包括IL、干擾素(interferons，IFNs)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors，TNFs)、集落刺激因子、生長(zhǎng)因子和趨化性細(xì)胞因子等，從而調(diào)控宿主的免疫反應(yīng)能力。它們通過(guò)自分泌或旁分泌方式完成細(xì)胞自身的功能，參與復(fù)雜的細(xì)胞調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。EBV對(duì)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的干擾方式主要有兩種。①EBV可以產(chǎn)生某些在結(jié)構(gòu)或功能上能夠模擬細(xì)胞因子或細(xì)胞因子受體的蛋白，干擾細(xì)胞因子或其受體的正常功能，從而影響輔助性T細(xì)胞(T helper cells，Th)的平衡。如EBV BCRF1蛋白是人IL-10的類(lèi)似物，能阻斷IL-2和IFN-α等細(xì)胞因子合成，從而刺激Th2細(xì)胞的產(chǎn)生，避免了Th1細(xì)胞對(duì)自身的免疫反應(yīng)[13]；EBV分泌的復(fù)制相關(guān)的BARF1蛋白是集落刺激因子1的可溶性受體，可作為誘餌受體來(lái)影響集落刺激因子1誘發(fā)的IFN-α等細(xì)胞因子的分泌[14]。②EBV感染影響細(xì)胞因子分泌水平或細(xì)胞因子功能的發(fā)揮，EBV編碼的潛伏膜蛋白1(latent membrane protein 1,LMP1)能上調(diào)IL-6、IL-8、IL-10等細(xì)胞因子的表達(dá)[15]。

IFNs是機(jī)體天然抗病毒免疫的主要細(xì)胞因子之一，具有廣譜抗病毒活性和免疫調(diào)節(jié)功能。EBV對(duì)生物體IFNs系統(tǒng)防御的突破可發(fā)生在IFNs產(chǎn)生和其發(fā)揮抗病毒作用的各個(gè)階段?？蓺w納為3個(gè)方面：①通過(guò)干擾Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)、核因子κB以及其他IFNs生成的調(diào)節(jié)因子，如干擾素調(diào)節(jié)因子 (interferon regulatory factor，IRF)-1、IRF-3、IRF-7等來(lái)抑制IFNs的產(chǎn)生。TLRs是天然免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)分子，EBV LMP1通過(guò)激活核因子κB途徑，抑制TLR9分子轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)TLR9表達(dá)水平[16]。EBV癌蛋白LMP1可誘導(dǎo)A20產(chǎn)生，A20蛋白可以下調(diào)IRF-7因子的轉(zhuǎn)錄活性，而IRF-7是促進(jìn)IFN-α/β表達(dá)的最主要因子之一，因此LMP1通過(guò)這一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)可負(fù)調(diào)控IFN-α/β表達(dá)[17]。EBV立即早期蛋白BRLF1能通過(guò)抑制IRF-3和IRF-7的轉(zhuǎn)錄而降低IFN-β表達(dá)[18]。②在不同水平抑制IFNs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。如IFNs受體信號(hào)、蛋白酪氨酸激酶(Janus Kinase,JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)活化信號(hào)、p48和干擾素刺激性基因因子3(interferon-stimulated gene factor 3,ISGF-3)轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)；EBV LMP1能阻止酪氨酸激酶2磷酸化，抑制IFN-α刺激的STAT2核轉(zhuǎn)運(yùn)和IFNs刺激應(yīng)答元件的轉(zhuǎn)錄活性，最終干擾IFN-α介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[19]。EBV編碼的Zta蛋白能夠通過(guò)活化細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3來(lái)干擾JAK/STAT信號(hào)通路介導(dǎo)的IFN-α分泌，同時(shí)也阻斷了JAK/STAT信號(hào)通路多種細(xì)胞因子的活化，影響到IRF-7的磷酸化水平，從而影響了Ⅰ型IFN的抗病毒活性的發(fā)揮[16]。EBNA2蛋白可以通過(guò)干擾ISGF-3因子的激活來(lái)破壞IFN-α信號(hào)途徑的轉(zhuǎn)導(dǎo)[20]。③抑制干擾素誘導(dǎo)的抗病毒蛋白的活性。如干擾素誘導(dǎo)的雙股RNA激活的蛋白激酶(interferon-induced,double stranded RNA-dependent protein kinase，PKR)、2′，5′寡聚腺苷合成酶-核糖核酸酶L、Mx蛋白、腺苷脫氨酶Ⅰ、氮氧化物合成酶。EBV SM蛋白也是INFs的干擾因子，它是一個(gè)病毒基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后修飾調(diào)控因子，可通過(guò)與PKR結(jié)合的雙鏈RNA結(jié)合，從而抑制PKR激酶活化[21]。

4干擾細(xì)胞凋亡

細(xì)胞可通過(guò)凋亡來(lái)限制病毒感染，而病毒為了更好地在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制和增殖，往往會(huì)采取一定的措施來(lái)干擾細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡主要通過(guò)兩條途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)：①通過(guò)胞外信號(hào)激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡酶胱天蛋白酶(caspase)；②通過(guò)Bcl蛋白家族成員介導(dǎo)的線(xiàn)粒體功能紊亂。

4.1EBV干擾caspase途徑活化的caspase可將細(xì)胞內(nèi)的重要蛋白降解，引起細(xì)胞凋亡。除了常被提到的參與caspase途徑的一些分子(如TNF-α、Fas/FasL、顆粒酶、穿孔素、Bcl-2/Bax等)外，IRF-3和Ⅰ型IFN誘導(dǎo)的抗病毒蛋白R(shí)Nase L和PKR在細(xì)胞凋亡中的作用也逐漸被認(rèn)可[22-26]。PKR誘導(dǎo)凋亡的環(huán)節(jié)發(fā)生在凋亡抑制因子Bcl-2的上游，最終也是通過(guò)活化caspase-3發(fā)揮作用[27]。真核起始因子2α的磷酸化和核因子κB或p53的活化也參與了PKR誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡這一過(guò)程[28-31]。

4.2EBV干擾Bcl等蛋白家族途徑EBV對(duì)細(xì)胞凋亡的干擾也主要是針對(duì)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的各個(gè)環(huán)節(jié)，如干擾Bcl-2/Bax途徑、干擾凋亡調(diào)控因子、抑制各個(gè)凋亡效應(yīng)和執(zhí)行caspase蛋白、干擾PKR/RNase L途徑。EBV編碼的BHRF1蛋白是細(xì)胞抗凋亡因子Bcl-2的同源物，可通過(guò)模擬Bcl-2功能，從而發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用；BHRF1能保護(hù)Burkitt淋巴瘤細(xì)胞或上皮細(xì)胞免受TNF-α、anti-Fas等因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。EBV感染能抑制細(xì)胞內(nèi)TNF-α的轉(zhuǎn)錄；LMP1蛋白是TNF受體家族CD40分子的同源物，可與CD40分子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子，導(dǎo)致Bcl-2、核因子κB等表達(dá)上調(diào)，從而抑制細(xì)胞凋亡。

4.3EBV干擾E2F1介導(dǎo)的淋巴樣干細(xì)胞凋亡EBV核抗原EBNA3C不僅參與抑制p53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而且抑制在DNA損傷應(yīng)答反應(yīng)中由轉(zhuǎn)錄因子E2F1介導(dǎo)的淋巴樣干細(xì)胞凋亡。E2F1是調(diào)控DNA損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因子，EBNA3C通過(guò)與E2F1基因上負(fù)責(zé)誘導(dǎo)凋亡的N端DNA結(jié)合區(qū)結(jié)合，阻斷凋亡基因的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)也促進(jìn)了泛素-蛋白酶體介導(dǎo)的E2F1的降解，從而達(dá)到阻遏細(xì)胞凋亡的目的[32]。EBV癌蛋白LMP1是一種多功能蛋白，抑制細(xì)胞凋亡是其重要功能之一。LMP1能誘導(dǎo)核因子κB的表達(dá)活化，進(jìn)而激活A(yù)20基因的表達(dá),A20為凋亡蛋白,能抵抗TNF-α的細(xì)胞毒作用,調(diào)控由LMP1激活的核因子κB和JNK的活性,保證了LMP1阻斷p53誘導(dǎo)的病毒感染的上皮細(xì)胞凋亡。

Lee等[33]的研究表明，EBV癌蛋白LMP1能抑制鼻咽癌細(xì)胞中全反式視黃酸誘發(fā)的細(xì)胞凋亡。LMP1能下調(diào)Bak表達(dá)，同時(shí)上調(diào)Bcl-2表達(dá)，從而降低了Bak/Bcl-2的比率。此外，LMP1抑制全反式視黃酸介導(dǎo)的caspase-9、caspase-3和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶在Ad-AH細(xì)胞內(nèi)的活化，說(shuō)明LMP1干擾全反式視黃酸誘導(dǎo)的內(nèi)在凋亡途徑。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，LMP1對(duì)視黃酸誘發(fā)的細(xì)胞凋亡，其本質(zhì)原因是通過(guò)DNA甲基化作用下調(diào)視黃酸受體β實(shí)現(xiàn)的[33]。

4.4EBV編碼RNA干擾IFNs介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡Nanbo等[34]的研究表明，IFN-α介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是EBV編碼RNA(Epstein-Barr virus encoded RNAs,EBERs)完成的，EBERs是病毒RNA小分子，EBERs可直接與PKR結(jié)合，抑制其磷酸化，進(jìn)而阻斷了PKR與核糖體的結(jié)合。而之后Ruf等[35]的體內(nèi)研究推翻了Nanbo等[34]的結(jié)論，他們認(rèn)為EBERs對(duì)IFN-α介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的干擾不是通過(guò)抑制PKR功能實(shí)現(xiàn)的，其機(jī)制需要進(jìn)一步的研究。

此外，EBV還有其他用以逃避宿主免疫系統(tǒng)監(jiān)控的策略，如EBV能抑制細(xì)胞識(shí)別所需的細(xì)胞表面分子淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原3和細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞免疫識(shí)別；EBV能通過(guò)抗原變異來(lái)逃避宿主免疫；病毒能干擾在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用的殺傷細(xì)胞,即自然殺傷細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能來(lái)造成機(jī)體免疫力下降，導(dǎo)致免疫抑制。EBV基因BCRF1編碼IL-10類(lèi)似物，即病毒IL-10，損壞自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的B細(xì)胞殺傷活性，干擾CD4+T細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子反應(yīng)。EBV編碼的微小RNA，miR-BART2-5p可以下調(diào)自然殺傷細(xì)胞受體NKG2D的配體MICB(MHC classⅠpolypeptide-related china B)的表達(dá)水平，最終使得自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性受到抑制。

5結(jié)語(yǔ)

潛伏感染、抑制細(xì)胞免疫識(shí)別、干擾宿主細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、干擾凋亡過(guò)程等多種生物調(diào)節(jié)機(jī)制是EBV在宿主體內(nèi)有效復(fù)制和賴(lài)以生存的條件，同時(shí)也是病毒與宿主共進(jìn)化的結(jié)果。除了用于免疫逃避之外，病毒編碼的這些免疫逃避中起作用的基因或蛋白還可能介入到宿主正常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期、凋亡等細(xì)胞活動(dòng)中，并導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化等一系列生物學(xué)效應(yīng)。EBV病毒免疫逃避機(jī)制的闡明，為對(duì)EBV病毒的抗病毒治療提供了一定的理論基礎(chǔ)。

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Study on the Mechanism of EB Virus in Evading the Host Immune

ZHANGJun-hua,TIANXing-de.

(DepartmentofOtolaryngology&HeadandNeckSurgery,JingzhouTumorHospital,Jingzhou434000,China)

Abstract:In order to resist the defense from the host immune system in the infection process,EB virus (EBV) has to produce a series of interference strategies against human immune system.EBV can latent in the B cells of host for a long term after infection and interfere the expression of host MHC to affect the host immune system.EBV BCRF1 protein can induce the creation of Th2 cells,and BARF1 protein can induce the secretion of interferon-α.Many viral proteins could interfere in the cytokine network.Besides,BHRF1 protein encoded by EBV may play an anti-apoptotic role in the host body.Here is to make a review of latest research progress on the mechanisms of EBV in evading the host immune in order to provide reference for EBV prevention and control as well as the design of new vaccines.

Key words:Epstein-Barr virus; Immune escape; Host immune

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.013

中圖分類(lèi)號(hào)：R392.11

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)03-0417-04

收稿日期：2014-03-21修回日期：2014-08-15編輯：伊姍