胰島素生長因子-1與缺血性腦卒中關系的研究進展

胰島素生長因子-1與缺血性腦卒中關系的研究進展

蘇建龍，宋玉文綜述劉曉謙審校

作者單位： 150001哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院神經外科

【關鍵詞】胰島素生長因子-1；神經營養(yǎng)因子；腦卒中，缺血性

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.029

收稿日期：(2014-12-31)

腦卒中包括缺血性卒中和出血性卒中,其中缺血性卒中占卒中總數(shù)的70%,缺血腦卒中是指因腦部血液循環(huán)障礙,缺血、缺氧導致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。生物標志物作為預測卒中預后的一個重要因素受到越來越多的關注,快速測量生物標志物來預測疾病的發(fā)展、結局和病死率能夠為優(yōu)化護理方案以及合理分配醫(yī)療資源提供較早的科學依據,當然對于卒中患者來說,能夠較早識別這些標志物就能夠為卒中患者及時采取使患者受益的干預措施,從而最大程度的改良預后[1]。胰島素生長因子-1(IGF-1)是一種與胰島素具有顯著結構同源性的肽類激素,在過去10年中,已經有許多調查研究表明,血清IGF-1水平能夠影響許多與年齡有關的疾病,如心血管疾病(CVD)、癌癥等[2]。最近又有大量證據顯示IGF-1在阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化、糖尿病性癡呆、新生兒缺血缺氧等疾病中扮演重要角色[3~5]。在大規(guī)模人群調查研究中發(fā)現(xiàn)高水平的血清IGF-1與幾種常見的癌癥和帕金森病具有相關性,而低水平的血清IGF-1與卒中、蛛網膜下腔出血和男性阿爾茨海默病相關聯(lián)[1]。本文重點對IGF-1對缺血性卒中的影響作一綜述。

1IGF-1及其受體

IGF-1、IGF-2、胰島素及其受體(IGF-1R、IGF-2R、IR和混合型受體)共同構成了胰島素樣生長因子家族,當在血清中發(fā)現(xiàn)IGF時,它首先被稱為“硫酸鹽化因子”(因為其參與了軟骨中硫酸鹽的組成),后來又將其名稱改為調節(jié)素(由于它們能夠介導生長激素的生理活動)。1954年又將其定義為“胰島素類似因子”,原因是它能夠增強肌肉和脂肪組織對葡萄糖的攝取能力[1]。IGF-1是一種與胰島素具有同源性的單鏈多肽(含70個氨基酸),分子質量為7.5kDa。它與胰島素有50%的同源性,在人類,IGF-1基因位于第12號染色體的q22和q23位點,而在大鼠,它位于第7號染色體,先前的研究已經表明胰島素樣生長因子存在2個亞型,分別為:IGF-1和IGF-2[2]。

IGF-1幾乎在身體的每個組織都能夠合成,機體所有類型的細胞均能產生IGF-1,在外周,肝臟是IGF-1的主要來源,在許多肝外位點通常也有分泌,例如軟骨、胰腺實質細胞、睪丸、卵巢、腦和垂體等,其表達受生長激素(GH)調控,GH能夠刺激IGF-1的產生并且增加其活性。幾乎所有類型的細胞都能夠對IGF-1的信號通路作出應答。因此,IGF-1能夠以自分泌和旁分泌的形式作用于機體組織和器官。盡管IGF-1具有穿過血腦屏障的能力,但許多報道已經證明中樞和周圍神經系統(tǒng)本身亦能夠產生IGF-1[6]。IGF-1與胰島素和生長激素在調節(jié)細胞代謝和促進組織生長方面有著密切的交互作用,動物實驗研究發(fā)現(xiàn),在動物腦組織中,IGF-1能夠促進神經元的生長,減少淀粉樣變,而且能夠影響tau蛋白的磷酸化[7]。已經有大量的研究發(fā)現(xiàn),IGF-1能夠通過在血清中含量的變化這種負反饋機制來調節(jié)垂體前葉GH基因的特異性表達。通常這種作用機制被稱為GH-IGF-1軸。

IGF-1在中樞神經系統(tǒng)中具有較高水平的表達,其中以皮質、海馬、小腦、腦干和下丘腦最為顯著[8]。同時,已經有研究發(fā)現(xiàn)IGF-1在大的感覺投射神經元、小腦中繼系統(tǒng)以及大腦皮質和海馬的非錐體細胞都有著廣泛的表達。IGF-1在生理環(huán)境中表達較低,而在腦組織缺血后形成的半暗帶區(qū)域表達較高。IGF-I能夠有效刺激多種組織細胞的生長和分化,并抑制細胞凋亡。其中,IGF-1在大腦的正常發(fā)育和成熟過程中,具有廣泛受體介導,進而發(fā)揮其促進細胞增殖分化、抗凋亡及營養(yǎng)神經的作用[6]。近年,IGF-1對中樞神經系統(tǒng)疾病的影響受到極大關注,眾所周知,神經營養(yǎng)因子能夠促進皮質神經元和樹突的存活以及維持突觸的可塑性。作為神經營養(yǎng)因子之一,IGF-1能夠刺激感覺、運動和交感神經元的生長和分化,并且在成年動物中是惟一能夠促進感覺和運動神經元再生的生長因子[1]。

在代謝方面,尤其是糖代謝,構成了IGF-1活性的一個重要方面,IGF的生理活動是由特定的膜受體介導的。在體液中,IGF-1與胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBPs)具有很高的親和力,IGFBPs能夠與其結合進而調節(jié)IGF-1的生物活性,同時,IGFBPs在循環(huán)中充當IGF-1的載體,并且延長其半衰期,調節(jié)IGF-1的活性及生物利用度,攝取循環(huán)中的IGF-1進入腦脊液,且二者都能夠通過血腦屏障[7]。同樣,IGF-1的生物利用度也是通過其與IGFBPs的結合而實現(xiàn)的,IGF-1與其受體結合后在體內發(fā)揮合成代謝作用,隨著腦脊液流動而遍布整個腦組織,從而影響神經元的代謝活動[9]。

IGF-1亦是一種主要促進神經元存活并抑制細胞凋亡的多效肽,首先,它能夠促進腦源性神經營養(yǎng)因子的合成及增強其活性,二者都能夠促進神經元的存活及增強大腦可塑性。其次,IGF-1是細胞生長、存活和分化的獨立調節(jié)器,并參與神經保護活動。此外,IGF-1是惟一能夠被免疫系統(tǒng)調節(jié)的神經營養(yǎng)因子[10]。同時IGF-1也參與中樞神經系統(tǒng)中細胞信號的傳導和神經沖動的傳遞過程。盡管成人大腦在一定程度上可以產生一定量的IGF-1,但大多數(shù)的IGF-1都是在外周組織中產生的,包括肝臟和其他靶組織。此外,相比于發(fā)育中的大腦,成人腦更依賴于外周組織產生的IGF-1,與其他細胞因子和神經營養(yǎng)因子類似,外周產生的IGF-1亦能夠穿過血腦屏障,到達腦組織。當從外周輸注IGF-1阻斷劑后,IGF-1的神經營養(yǎng)作用受到抑制。以往的研究表明,外周血中IGF-1能夠影響中樞神經系統(tǒng)中IGF-1的含量,這一點在神經炎性反應和神經退行性疾病中表現(xiàn)尤為突出[11]。

2IGF-1與神經元發(fā)育

IGF-1是一種胰島素樣肽,它參與許多細胞生理活動過程中的活化反應,尤其在大腦發(fā)育及可塑性方面發(fā)揮重要作用[12]。IGF-1在大腦中最重要的作用是它能夠有效調控神經元的生長、分化和成熟(促進神經細胞有絲分裂及DNA的合成),并且調控神經元在不同發(fā)育階段的代謝過程(即促進葡萄糖的攝取及蛋白質的合成)。在器官發(fā)育的早期,與IGF-1有關的mRNA在CNS的表達較低,但它會在大腦發(fā)育的后期表達顯著增加。在成年人大腦中,IGF-1表達仍然很高，特別是在具有大型投射神經元的腦區(qū),如小腦、嗅球、下丘腦、海馬、大腦皮質和視網膜。另有文獻報道,IGF-1在腦干和脊髓亦有表達[10]。IGF-1在體內和體外均能促進神經細胞的增殖,并且誘導神經前體的分化,體外研究表明,IGF-1及其受體在神經元極性的形成及軸突生長方面發(fā)揮著基礎作用,而這兩方面恰好又是神經細胞發(fā)育至成熟過程中的2個關鍵步驟。此外,體內研究表明,當體育鍛煉后,神經元細胞的增殖、分化和樹突的增生均要依靠IGF-1信號通路進行傳導,這又從另一方面表明IGF-1在大腦的可塑性方面發(fā)揮重要作用[13]。

在神經修復方面,已經有研究證明IGF-1在成人大腦海馬區(qū)域傳入神經受到阻滯時,其含量是上調的,這些研究結果都證明IGF-1在大腦可塑性發(fā)面發(fā)揮著關鍵調制器的作用[12]。GH和IGF-1不僅是機體生長發(fā)育所必需,同時在大腦的功能調節(jié)方面亦發(fā)揮至關重要作用,GH能夠促進成人運動系統(tǒng)發(fā)育,這一功能已經在臨床上得到廣泛應用,但是它對人體中樞神經系統(tǒng)的影響直到近期才被確認。外周循環(huán)中的IGF-1能夠跨過血腦屏障被轉運到腦組織,同時神經元和神經膠質細胞以及內皮細胞也可以合成IGF-1及其受體[8]。然而,外周循環(huán)中的IGF-1與腦組織中的IGF-1的關系仍然不十分清楚。Han等[14]研究發(fā)現(xiàn),用生長激素缺乏癥(GHD)的侏儒鼠作為模型,通過外周注入GH替代治療的方法,研究在侏儒鼠青春期期間,外周血中的IGF-1對腦組織中IGF-1水平變化的影響。結果發(fā)現(xiàn)侏儒鼠海馬中的IGF-1含量受到外周血中IGF-1水平變化的高度影響,更重要的是侏儒鼠腦脊液中IGF-1含量明顯下降,當從外周給予GH替代治療后,其腦脊液中IGF-1含量并沒有升高。此外,應用芯片和RT-PCR技術對基因表達分析后表明循環(huán)中的IGF-1并不能夠影響海馬中IGF-1及其受體的基因轉錄,但是它能夠調節(jié)那些參與微血管結構和功能形成、大腦發(fā)育、突出塑形的基因的表達,從而潛在的影響到在重要發(fā)育時期大腦認知功能的形成。

研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1在海馬及神經的發(fā)育過程中對神經元和神經膠質細胞的各項生理活動起到調節(jié)作用,這可能是IGF-1的神經修復機制之一。Liquitaya-Montiel等[15]用齒狀核被興奮性毒性損傷的成年大鼠模型,通過向側腦室注入IGF-1,并對齒狀核的形態(tài)及功能的恢復情況進行觀察,結果發(fā)現(xiàn),與齒狀核有關的場景恐懼記憶被明顯削弱,但與齒狀核無關的線索恐懼記憶則沒有受到影響。另外,長期給予IGF-1,能夠明顯促進齒狀核功能的恢復,但是未發(fā)現(xiàn)其結構發(fā)生明顯改變。采用膠質纖維酸性蛋白(GFAP)分析發(fā)現(xiàn),在對照組與實驗組成年鼠腦組織中被毀損區(qū)域的星形膠質細胞增生反應都有所增強,2組成年鼠的新生神經元數(shù)量亦有所增加。但是,利用IGF-1治療組的成年鼠的新生神經元數(shù)量增加更明顯,并且其樹突的分支較對照組更為明顯,這些研究結果都充分證明了IGF-1在神經功能恢復及神經細胞的再塑方面發(fā)揮重要作用。

3IGF-1與缺血腦卒中

腦卒中位居缺血性心肌病之后,成為了致死致殘的第二個重要原因。臨床研究發(fā)現(xiàn),缺血性卒中和出血性卒中患者發(fā)病后血清IGF-1較低者,病死率分別增加了1.5倍和5.2倍,而血清IGF-1水平較高的患者則通常預后良好,這表明IGF-1具有神經保護作用[16]。卒中的風險會隨著年齡增長而增加,并且在老年女性中發(fā)生的頻率較老年男性更為頻繁[17],與男性和年輕女性相比,絕經后的婦女卒中患者,殘疾時間及恢復周期更長,中年是卒中發(fā)生率開始增高的一個重要時間窗,這可能與中年女性卵巢功能開始衰退有關,但研究發(fā)現(xiàn)應用雌激素替代療法并不能起到相應的神經保護作用。然而，老年雌性動物性激素的減少同時也伴隨著其他內分泌因子的減少,已經有研究表明中年雌鼠循環(huán)中的IGF-1水平較年輕雌鼠更低。另外,中年雌性大鼠卒中的程度較重可能與它們的血腦屏障通透性增加以及重要神經細胞(如星形膠質細胞)的功能缺失有關[18]。

卒中是導致殘疾的主要疾病之一,例如偏癱、吞咽困難等,其中偏癱是卒中后的主要殘疾癥狀,最近有許多新的治療方法相繼報道,諸如機器人輔助治療、約束誘導治療,但是對于卒中后的功能恢復仍然十分有限。因此,準確估計偏癱的恢復程度及制定康復策略對于卒中后的恢復尤顯重要。然而在實際臨床工作中很難預測偏癱究竟能夠恢復到什么程度,通常卒中患者的偏癱恢復程度或多或少的高于治療醫(yī)師的預期估計[19]。Tang等[20]以2012年8月1日—2013年8月31日首次患急性缺血性腦卒中患者為研究對象,收集這些患者的各項臨床資料,利用健康卒中量表(NIHSS)對這些患者得分進行評估,并在入院時通過化學發(fā)光免疫法測定患者血清IGF-1含量,再利用改良Rankin量表(MRS)對患者發(fā)病90 d后的功能恢復狀況進行評估,最后利用Logistic回歸分析法對血清IGF-1水平和急性缺血性腦卒中患者功能轉歸及病死率之間的關系進行統(tǒng)計學分析,結果發(fā)現(xiàn)入院時血清IGF-1明顯下降的患者預后較差且病死率較高(P<0.01),并且在排除了其他顯著混雜因素后,IGF-1是缺血卒中患者的一個獨立預后標志物,血清IGF-1水平小于130 ng/ml被看作是不良預后的標志。有研究發(fā)現(xiàn)較高水平的IGF-1能夠有效改善腦卒中患者的預后功能及認知得分。De Smedt等[21]通過測定255例美國及加拿大急性缺血性卒中患者安慰劑組的IGF-1和胰島素生長因子結合蛋白3(IGFBP3)的血清濃度,利用國際健康卒中量表對患者卒中嚴重程度進行評估,并在3個月內對改良Rankin量表評分以及國際健康卒中量表的整體平移進行多因素分析,最后采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,利用Cox比例風險模型對影響卒中的風險因素進行多變量分析研究,結果發(fā)現(xiàn)在控制了統(tǒng)計學相關風險因素后,血清IGF-1水平較高的受試者在3個月內神經功能預后較好,而在卒中初發(fā)時,血清IGF-1水平較高組與較低組患者卒中的嚴重程度沒有明顯差異,但是從發(fā)病第3天開始,血清IGF-1水平較高組患者較低水平IGF-1組的神經系統(tǒng)癥狀逐漸好轉,進而證明了高水平的血清IGF-1是在卒中發(fā)生后對神經系統(tǒng)的恢復開始起作用的,并最終形成良好的功能結局。

IGF-1可以通過降低神經元的死亡率以及增加星形膠質細胞的表達數(shù)目來減輕卒中導致的腦損傷,同時它還可以通過刺激神經元和少突膠質祖細胞的分化來提高卒中后腦損傷的功能恢復[10]。已經有研究證明IGF-1能夠在嚙齒動物缺血卒中模型中發(fā)揮神經保護作用。而且靜脈組織纖溶酶原激活物能夠增加IGF-1在卒中患者循環(huán)中的生物利用度[9]。IGF-1的血清水平與卒中的患病率具有相關性,有研究發(fā)現(xiàn),將85例患急性卒中的老年人作為試驗組,而與其年齡和性別組成接近的88例老年人作為對照組,試驗組老年人的血清IGF-1水平明顯低于對照組且梗死的腦組織體積與血清IGF-1水平呈負相關。另有研究發(fā)現(xiàn)在排除其他混雜因素后,血清IGF-1水平與急性卒中患者3~6個月內的病死率呈反比。缺血性腦卒中發(fā)生后的最初6 h,如果血清IGF-1或IGFBP3水平較高,則其神經功能恢復較快并且最終形成良好的功能結局[9]。一些臨床數(shù)據表明,在腦缺血發(fā)作3 h內進行靜脈溶栓能夠明顯降低殘疾和死亡的發(fā)生率。Hu等[22]用大鼠模型進行大腦中動脈閉塞,隨后對血清IGF-1的變化進行動態(tài)觀察,結果發(fā)現(xiàn)大鼠缺血6 h后IGF-1的表達逐漸增加,到24~48 h時達到高峰,這一研究表明IGF-1可能在缺血再灌注的急性階段對腦組織具有保護作用。

IGF-1在缺血性腦損傷時對白質和灰質均能起到保護作用,它能在細胞增殖中起到關鍵調節(jié)作用,同時也是細胞凋亡和壞死的抑制劑,有部分流行病學研究已經報道了血漿IGF-1水平與缺血性卒中患病率之間有著反比關系,Dong等[23]研究發(fā)現(xiàn)較低水平的IGF-1與患卒中的風險之間有著顯著的相關性,并且他獨立于其它傳統(tǒng)的及新發(fā)現(xiàn)的其他危險因素之外。Selvamani[24]等發(fā)現(xiàn)低于正常水平的IGF-1與缺血性心肌病及卒中的病死率增加有關,而另一項研究結果表明高水平的血清IGF-1有利于卒中后神經系統(tǒng)功能的恢復并促成良好的功能結局。Abery等[25]研究發(fā)現(xiàn),血清IGF-1低于正常水平是老年人病死率增加的一個危險因素。血清IGF-1水平會隨著年齡的增加而下降,這與老年人缺乏運動及相關的代謝綜合征有關,然而,由于卒中的發(fā)病機制非常復雜并且是由多因素造成的,IGF-1的血清含量與卒中之間的關系仍有待于進一步研究。影響IGF-1表達的至少有2個因素,首先是體力活動,Ardawi等[26]報道了較多的體力活動可以促進IGF-1的表達,卒中后1個月活動的減少導致了血清IGF-1水平的下降。在急性卒中后,住院期間久坐、缺乏鍛煉使肌肉力量明顯減弱,進而影響IGF-1的表達。另一方面是營養(yǎng)不良,卒中后往往存在吞咽困難,導致營養(yǎng)攝入障礙,有研究報道了營養(yǎng)不良能夠使血清IGF-1的水平降低。因此卒中后適當活動及加強營養(yǎng)有望使血清IGF-1含量增高,改善預后。

4IGF-1對腦卒中的保護機制

已經有研究證明IGF-1對腦缺血具有潛在的神經保護作用,它能夠在缺血性損傷后減少腦梗死的體積,增加神經元的存活,并且明顯改善腦缺血的預后,其機制主要是IGF-1信號通路能夠刺激主要神經譜系(不僅有神經元,還包括少突膠質細胞及神經干細胞)的增殖、分化和存活。IGF-1的可能神經保護機制如下。

4.1抑制神經元凋亡Seivamani等[27]發(fā)現(xiàn)IGF-1能夠抑制由于低鉀誘導的小腦顆粒神經元凋亡,IGF-1亦影響神經突觸的可塑性,它可以參與影響突觸的形成、神經遞質的釋放和神經元電位的激發(fā)過程。Benarroch等[28]在小腦神經元的原代培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)IGF-1抑制神經元凋亡的機制是通過使Akt介導的PI3激酶激活所致,而非p70SK6介導的PI3激酶激活途徑。這些早期的研究結果為IGF-1具有神經保護作用這一觀點提供了充分的證據。例如IGF-1能夠保護神經元免受氧化應激,高血糖、谷氨酸誘導的細胞凋亡,以及由TNFα介導的神經元樹突的退化。另有研究已證明IGF-1能夠抑制由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和一氧化氮誘導的海馬及皮質神經元凋亡。此外,IGF-1在大腦中還有一種截短形式存在,即DES-IGF-1,它較正常IGF-1缺乏前3個氨基酸,這可能是DES-IGF-1不與IGF-1R結合的生物學原因,因此,DES-IGF-1能夠更靈活地在腦組織中發(fā)揮其促進細胞增殖及促使其向腦細胞方向轉化[29]。體外研究表明,IGF-1能夠增加神經元祖細胞的總數(shù),并且能夠促進神經元前體向不同類型功能神經元的轉化,此外,IGF-1還能夠調節(jié)其他生長因子的生理活性,如紋狀體神經干細胞中的成纖維細胞生長因子(FGF)和表皮生長因子(EGF)[30]。

4.2MiRNA路徑有研究表明用一種新的路徑,即通過分析比較microRNA(miRNA)表達譜的方法能夠識別IGF-1對缺血性卒中的神經保護機制。MiRNA是一種小型的非編碼RNA,它能夠使mRNA穩(wěn)定轉錄及翻譯,它已經被廣泛應用于癌癥、心血管及神經系統(tǒng)疾病包括卒中的研究,并且它也是動物實驗模型中上述疾病的的治療目標[30，31]。Shameena[32]等報道了一個關于miRNA的小隊列研究,結果發(fā)現(xiàn)在中年雌鼠卒中后腦組織中的IGF-1能夠使miRNA顯著下調。京都基因與基因組百科全書(KEGG)中分析認為miRNA所調控的靶基因與PI3-Akt信號通路以及內皮細胞和免疫細胞信號通路有關。通過對這些信號通路的綜合分析后發(fā)現(xiàn),IGF-1在中年雌鼠中的神經保護作用是通過改善血腦屏障、抑制局部的炎性介質、在老化的大腦及血腦屏障中發(fā)揮獨特的抗炎作用,這可能會成為 IGF-1介導神經保護作用的一個新靶點。

4.3促進少突膠質細胞的存活IGF-1在少突膠質細胞的生長和發(fā)育過程中必不可少的,而少突膠質細胞又是中樞神經系統(tǒng)中形成細胞髓鞘的細胞。在實驗鼠中,IGF-1基因的缺失會導致其大腦體積的明顯減小以及少突膠質細胞和少突膠質祖細胞數(shù)量的減少。相反,IGF-1的過度表達則會使少突膠質細胞的數(shù)量以及神經元髓鞘顯著增加。另外,內源性IGF-1在腦缺血及其他形式的神經創(chuàng)傷后的恢復過程中,能夠專門針對少突膠質細胞及促進白質的恢復[29]?？偟膩碚f,這些研究證明了IGF-1不但能夠促進少突膠質細胞的存活,而且有助于神經髓鞘的形成,在遭受內源性傷害的動物實驗模型中具有神經保護作用。IGF-1信號路徑主要是通過與IGF I型受體(IGF-IR)的結合而實現(xiàn)的,該信號路徑又是PI3K/Akt信號通路的有效活化劑,而后者是多種類型細胞賴以存活的重要信號通路。在IGF-1的研究中發(fā)現(xiàn),少突膠質細胞譜系中IGF-1R的缺失會導致少突膠質細胞的減少及白質神經院中髓鞘的缺失,此外,IGF-1在OPCs(少突膠質祖細胞)中的減少亦會導致少突膠質細胞的增殖速度下降[26]。與IGF-1相比,IGF-1R在小鼠髓鞘再生中同樣重要。有體外研究表明,IGF-1通過自身信號通路來對IGF-1R和AKt進行持續(xù)的磷酸化,進而使OPCs免受血清中有害物質吞噬及谷氨酸的毒性作用,最終促進OPCs的存活[30],研究發(fā)現(xiàn),IGF-1能夠促進蛋白激酶(Akt)在少突膠質祖細胞中的持續(xù)磷酸化,但其機制到目前為止仍不十分清楚,但這一過程對于少突膠質細胞的存活也是必不可少的。

4.4主要信號通路IGF-1主要是通過與其在腦中廣泛分布的受體IGF-1R的結合而發(fā)揮作用,二者結合后主要激活2個主要的信號通路:PI3K/Akt和MAPK通路, IGF-1能夠通過激活PI3/Akt信號通路來促進細胞存活,但是它在中年及老年動物卒中后發(fā)揮作用的潛在機制尚未清楚。最近的一項研究表明,IGF-1的神經保護效應主要歸因于激活PI3K/Akt通路,AKt的活化形式即磷酸化AKt(p-Akt),能夠抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)、橫紋肌肉瘤叉頭蛋白(FKHR)、促凋亡蛋白的活性,這些蛋白都能夠影響卒中后神經元的存活[21]。已經有研究證明IGF-1能夠保護神經元免受各種應激源的損傷,包括缺血、外傷和tau蛋白的病理改變。直到現(xiàn)在,大多數(shù)對IGF-1和IGF-1R信號通路的研究都是集中在急性腦缺血,特別是急性短暫腦缺血再灌注的研究上[29]。

4.5對海馬的保護IGF-1在中樞神經系統(tǒng)中廣泛表達,它已被證明可以提高海馬CA1區(qū)興奮性突觸傳遞以及誘導海馬的血管和神經再生,從而提高學習和空間記憶的能力,血清IGF-1水平較低的突變小鼠的空間學習記憶能力受損時,可以通過提高血清IGF-1的水平進而改善其受損程度[31]。此外,最近的一些研究表明,一些藥物如多奈哌齊和西洛他唑,可能是通過增加海馬區(qū)IGF-1的表達進而使認知功能得到改善,這些研究結果均表明IGF-1在促進學習和記憶方面發(fā)揮重要作用。IGF-1通過與其受體結合并且激活IGF-1R信號轉導通路,進而保護神經元凋亡,在腦缺血的大鼠的海馬區(qū),IGF-1的結合位點是增加的,而在新皮質和紋狀體部位則沒有明顯增加,說明IGF-1R數(shù)量在海馬區(qū)上調,亦可能是IGF-1在海馬區(qū)具有特殊功能。IGF-1R的上調可能是神經元對缺血的一種應激反應,亦可能是由于IGF-1合成減少所致[33]。在海馬祖細胞的培養(yǎng)試驗中發(fā)現(xiàn),加入IGF-1后,神經元的生長速度明顯加快。Supeno等[34]發(fā)現(xiàn),對切除垂體的大鼠注入IGF-1,6 d后發(fā)現(xiàn)大鼠海馬區(qū)域的神經祖細胞數(shù)量顯著增加。

5展望

目前對IGF-1研究的最大困難是大部分循環(huán)中的IGF-1都與IGFBPs結合,沒有生物活性,因此,在很多先前的研究中測量的血清IGF-1水平還不能夠代表循環(huán)中IGF-1的實際生物活性。最近新開發(fā)的IGF-1特異性酪氨酸激酶受體活化分析法(KIRA),它能夠對IGF-1受體活性進行精確評估,從而間接測得IGF-1的實際生物活性,用KIRA測得的IGF-1受體活性與IGF-1系統(tǒng)的其它參數(shù)具有一定的相關性,如IGF-1總的血清含量、IGF-I與IGFBP-3的比值,因此,KIRA法能夠顯示一些新的關于血清中IGF-1的信息[7]。總的來說,關于IGF-1的研究目前大部分仍處于動物實驗階段,但是已逐步趨向于向臨床過度的趨勢,IGF-1應用于臨床治療腦卒中及改善患者預后方面具有廣闊前景。

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綜 述