轉(zhuǎn)化生長因子β1基因多態(tài)性與消化道惡性腫瘤的相關(guān)性

楊穎丞，唐小平，喻　林(綜述)，陳　莊※(審校)

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，四川 瀘州 646000； 2.瀘州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000)

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腫瘤醫(yī)學(xué)

轉(zhuǎn)化生長因子β1基因多態(tài)性與消化道惡性腫瘤的相關(guān)性

楊穎丞1，唐小平1，喻林2(綜述)，陳莊1※(審校)

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，四川 瀘州 646000； 2.瀘州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000)

摘要：轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β1是TGF-β家族中的一個重要成員，近年來對TGF-β1基因的研究發(fā)現(xiàn)，其基因多態(tài)性影響蛋白的轉(zhuǎn)錄，并與TGF-β1血漿水平相關(guān)，在多種疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的調(diào)節(jié)作用。TGF-β1基因多態(tài)性在疾病的發(fā)展過程中具有復(fù)雜性, 并可能具有人群特異性及疾病特異性，其與食管癌、胃癌，結(jié)直腸癌等消化道腫瘤的關(guān)系也在不斷被研究，但研究結(jié)果不一。

關(guān)鍵詞：消化道惡性腫瘤； 轉(zhuǎn)化生長因子β1; 基因多態(tài)性

隨著社會發(fā)展的不斷進(jìn)步，近年來，惡性腫瘤發(fā)病率日漸升高。據(jù)全國癌癥調(diào)查中心統(tǒng)計，2010年，我國癌癥新發(fā)病例約309萬例，發(fā)病率高達(dá)235.23/10萬人[1]。我國每年因腫瘤死亡的病例占我國居民所有死亡人數(shù)的13%，消化道腫瘤在惡性腫瘤發(fā)病及死亡中占很大比重[2]。研究證明，食管癌、胃癌等消化道腫瘤與基因的遺傳易患性密切相關(guān)[3-4]。轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中起著十分重要的作用。TGF-β基因多態(tài)性能影響TGF-β基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯，并導(dǎo)致TGF-β血漿水平的變化，進(jìn)而影響腫瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展，現(xiàn)就TGF-β1基因多態(tài)性與消化道腫瘤的關(guān)系予以綜述。

1TGF-β1的生物學(xué)特性及與腫瘤的關(guān)系

人類組織細(xì)胞中存在TGF-β1、TGF-β2、TGF-β33種類型，其中TGF-β1所占比例最高(>90 %)，活性也最強(qiáng)，它們分別由不同的基因編碼，主要由多種細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞等)合成，具有組織特異性[5]。在細(xì)胞表面有3種與TGF-β相結(jié)合的蛋白受體，它們分別被稱作Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型TGF-β受體。TGF-β活化后，與靶細(xì)胞膜上這些受體結(jié)合，通過細(xì)胞質(zhì)內(nèi)存在的一種特異的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smad家族向細(xì)胞核產(chǎn)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響著特殊基因的轉(zhuǎn)錄階段,促進(jìn)信使RNA的翻譯并穩(wěn)定它的形成，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。TGF-β/ Smads 信號通路在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起到雙重調(diào)節(jié)作用, 在生理狀態(tài)下, 抑制細(xì)胞增殖、啟動細(xì)胞分化誘導(dǎo)凋亡，從而抑制惡性腫瘤的發(fā)生；在腫瘤的進(jìn)展期,則能促進(jìn)惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[6]。TGF-β基因氨基酸編碼區(qū)控制著TGF-β前體蛋白的表達(dá)，其基因位點(diǎn)發(fā)生變異可影響TGF-β蛋白的合成，導(dǎo)致循環(huán)中TGF-β濃度改變；或者影響其信號肽的表達(dá)而導(dǎo)致TGF-β前體不能正?？鐑?nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，從而影響其濃度；或影響潛在相關(guān)多肽的合成導(dǎo)致TGF-β前體蛋白不能正常水解釋放成熟TGF-β，影響其功能[7]。

2TGF-β1的基因多態(tài)性位點(diǎn)

TGF-β1基因定位于染色體19q13，含7個外顯子和6個內(nèi)含子。目前對TGF-β1的研究最為廣泛。目前已經(jīng)確認(rèn)至少存在10個TGF-β1基因多態(tài)性位點(diǎn)，分別是-988(C>A)、-800(G>A)、-509(C>T)、+72(insC)、condon10(Leu>Pro)、condon25(Arg>Pro)、condon47(Gly>Glu)、condon263(Thr>Ile)、condon327(Thr>Pro)、713-8delC[8]。

3TGF-β1的基因多態(tài)性與消化道腫瘤

3.1食管癌食管癌的形成十分復(fù)雜，從細(xì)胞的增殖、凋亡的抑制，到腫瘤基質(zhì)和腫瘤周圍血管的形成等多個方面。而這些方面又受到多種因素的調(diào)控，其中細(xì)胞因子對食管癌的作用日益受到人們的重視。文獻(xiàn)報道，食管癌患者血TGF-β1水平高于正常人群[9-10]。而Dunning等[11]的體外研究發(fā)現(xiàn),TGF-β1的codon10位點(diǎn)的改變能夠增加其分泌,增加食管癌的發(fā)病風(fēng)險。唐任光等[12-13]對118例食管癌患者和130例健康人TGF-β1基因多態(tài)性進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，+ 915G/C、-509C/T 位點(diǎn)各等位基因及基因型頻率在食管癌組和正常人群中的分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而-800G/A、+869T/C位點(diǎn)基因多態(tài)性在兩組人群中的分布差異則無統(tǒng)計學(xué)意義。但有研究對河南、江蘇淮安等地人群研究發(fā)現(xiàn), 攜帶基因型-509CT/TT 的個體患食管癌風(fēng)險降低[14]。此外,文獻(xiàn)報道TGF-β1基因869T/C多態(tài)性與廣西地區(qū)食管癌發(fā)病無關(guān)[12]；但在河南人群中，攜帶TC和CC基因型的個體患食管癌的風(fēng)險明顯增加[15]。因此，目前對于TGF-β1基因多態(tài)性與食管癌的關(guān)系研究較少，不同地區(qū)研究結(jié)果不盡一致，仍需擴(kuò)大樣本量更加深入研究。

3.2胃癌胃癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素、多基因作用的復(fù)雜過程。程志芬等[16]檢測110例胃癌、57例正常胃黏膜組織中TGF-β1蛋白的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，TGF-β1在胃癌組織中的表達(dá)高于正常胃黏膜組織。同時，體外研究證明，TGF-β1一些單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的突變直接改變TGF-β1在血清中的分泌[11]。有研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1中C-509T和T+869C基因多態(tài)性可能與中國人群胃癌遺傳易患性相關(guān)，胃癌患者的家庭成員患胃癌的概率比普通人群大約高3倍[17]。另外，陳斌等[18]對中國人群中648例胃癌及781例正常對照中TGF-β1-509C/T位點(diǎn)基因分型發(fā)現(xiàn)，攜帶TGF-β1-509C/T等位基因(CT/CC)發(fā)生胃癌的風(fēng)險較TT基因型顯著降低，TGF-β1-509C/T基因多態(tài)性可能降低胃癌的發(fā)病風(fēng)險。對廣東地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，雖然胃癌病例組血清中TGF-β1水平增高，但TGF-β1+915位點(diǎn)G/C等位基因頻率及基因型頻率在病例組和對照組的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義[19]。TGF-β1基因多態(tài)性與胃癌的相關(guān)性目前研究較少，不同地區(qū)的研究結(jié)果也存在爭議，胃癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制是否與TGF-β1基因多態(tài)性相關(guān)，目前尚不十分明確。有研究證明，在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中炎癥的激發(fā)和持續(xù)對胃癌的發(fā)生、發(fā)展具有重要生物學(xué)意義，能夠促進(jìn)胃癌的進(jìn)展[20]。炎癥雖然沒有太多的特異性,但是超過20%的腫瘤病理過程均有炎癥反應(yīng)，在多數(shù)腫瘤的病理組織學(xué)研究中可以見到炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、腫瘤壞死因子α水平對胃癌病情的判斷有一定參考價值[21]。TGF-β作為一種炎性抑制因子，其炎性因子水平是否與胃癌中炎癥相關(guān)受到密切關(guān)注。胃癌發(fā)病雖然與遺傳易患性密切相關(guān)，但是卻離不開環(huán)境與其他因素的交織作用，TGF-β1在胃癌患者血清中水平雖然增高，但是其基因多態(tài)性與胃癌的相關(guān)性還有待進(jìn)一步證實(shí)。

3.3賁門癌賁門癌的臨床癥狀與食管癌相似,我國學(xué)者以往將其歸類為食管癌；西方國家將其歸為食管胃交界部腺癌(Ⅱ型)。由于賁門癌和食管癌及胃癌的高度一致性,因此其發(fā)病地域分布具有一致性，發(fā)病機(jī)制也離不開環(huán)境與遺傳因素的交互作用。研究發(fā)現(xiàn)，中國北方人群賁門癌患者血清中TGF-β1水平顯著高于健康人，TGF-β1基因C-509T多態(tài)性位點(diǎn)的基因型和等位基因型頻率在賁門癌組和健康對照組間的分布存在差異，TGF-β1基因啟動子區(qū)C-509T位點(diǎn)T等位基因可能是中國北方人群賁門癌的遺傳易患基因[22]。同樣的研究也發(fā)現(xiàn)賁門癌患者組T+869C位點(diǎn)C等位基因可能是賁門腺癌的遺傳易患基因，而G+915C和C+788T 位點(diǎn)的突變等位基因的比率雖然都>1%，但其基因型和等位基因型頻率在賁門腺癌組和對照組間的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義[23]。在郭煒[22]的研究中TGF-β1基因啟動子區(qū)C-509T位點(diǎn)健康對照組人群的CC基因型頻率為34.2%，與同樣研究中國北方人群的李濤(34.2%)[17]的研究結(jié)果較相似，而與研究南方人群等的研究結(jié)果(25.7%)[14]卻相差較遠(yuǎn)，提示在基因的多態(tài)性研究中即使同一種族也有可能存在地區(qū)差異。TGF-β1基因多態(tài)性與賁門癌的關(guān)系不盡相同，不同地區(qū)同一位點(diǎn)基因型和基因頻率也存在差異，TGF-β1基因多態(tài)性是否與賁門癌的發(fā)生相關(guān)還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本及地域進(jìn)行研究。

3.4結(jié)直腸癌大量流行病學(xué)研究已經(jīng)揭示多種環(huán)境因素與結(jié)直腸癌發(fā)病密切相關(guān)，但結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多步驟、多階段、環(huán)境因素和遺傳因素相互作用的復(fù)雜過程[24]。有分析表明，遺傳因素決定了個體對結(jié)直腸癌的易患性[25]。全基因組關(guān)聯(lián)性研究確定了11個與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)的常見低外顯性單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，其中5個位于TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因[26]，而TGF-β基因某些位點(diǎn)的突變直接影響血清中TGF-β的表達(dá)水平，從而影響TGF-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，對結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展造成影響。研究表明，TGF-β1的過表達(dá)與大腸癌侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[27]。國外研究發(fā)現(xiàn)，以色列白種人中大腸癌患者TGF-β1基因-509C/T位點(diǎn)等位基因頻率及基因型頻率均顯著降低[28]。余玉紅和陳出新[29]及Qi等[30]對中國上海大腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1基因-509C/T 多態(tài)性與大腸癌的患病風(fēng)險及大腸癌的預(yù)后無關(guān)，而唐任光等[31]對中國廣西地區(qū)結(jié)腸癌患者的研究結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，TGF-β1基因-509C/T多態(tài)性與結(jié)直腸癌的發(fā)病具有相關(guān)性，攜帶T等位基因的個體可能通過促進(jìn)TGF-β1的高度表達(dá)進(jìn)而增加結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險。同樣對廣西人群中TGF-β1基因-800G/A多態(tài)性與結(jié)直腸癌患的研究中發(fā)現(xiàn)，TGF-β1基因-800G/A位點(diǎn)多態(tài)性與結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險無關(guān)[32]。TGF-β1基因-509C/T位點(diǎn)目前已有很多報道，但是TGF-β1基因-509C/T多態(tài)性在不同種族以及同一種族不同地區(qū)的人群中與結(jié)直腸癌的相關(guān)性有很大差異，雖然TGF-β1可能與結(jié)直腸癌的遺傳易患性相關(guān)，但是TGF-β1基因多態(tài)性是否能影響結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展還需要得到進(jìn)一步證實(shí)。

4結(jié)語

TGF-β的來源及分子結(jié)構(gòu)、受體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、生物學(xué)功能及與腫瘤發(fā)生的關(guān)系已比較明確，而TGF-β1基因多態(tài)性與消化道惡性腫瘤相關(guān)性的研究結(jié)果仍然存在分歧。這些分歧可能與環(huán)境影響、種族差異和疾病遺傳異質(zhì)性等諸多因素有關(guān)。同時，TGF-β1基因-988(C>A)、condon47(Gly>Glu)、condon263(Thr>Ile)等位點(diǎn)多態(tài)性與消化道惡性腫瘤的相關(guān)性研究較少或缺乏研究。因此，進(jìn)一步加強(qiáng)對TGF-v基因其他位點(diǎn)的研究，以及聯(lián)合其他炎性因子，如白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10等，探討其與消化道惡性腫瘤的相關(guān)性是否具有一致性，將對消化道腫瘤的預(yù)防及基因治療有重要意義。

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《醫(yī)學(xué)綜述》榮獲“RCCSE中國核心學(xué)術(shù)期刊(A-)”

在第四屆《中國學(xué)術(shù)期刊評價研究報告 (武大版)(2015-2016) 》中，《醫(yī)學(xué)綜述》被評為“RCCSE中國核心學(xué)術(shù)期刊(A-)”。

Correlation between Gene Polymorphisms of Transforming Growth Factor β1and Malignant Tumor of Digestive TractYANGYing-cheng1,TANGXiao-ping1,YULin2,CHENZhuang1. (1.ExperimentalMedicineCenter,AffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China; 2.CollegeofClinicalMedicine,LuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China)

Abstract:The transforming growth factor(TGF) β1is an important member in TGF-β family. In recent years, it is reported that there are gene polymorphisms of TGF-β1，and it affects genetic transcription, and is associated with the plasma levels of TGF-β1,so that it plays an important role in a variety of diseases. However，its role in the disease process is complex,and it may be population specific and disease-specific. The relationship between gene polymorphisms of TGF-β1and digestive tract cancer，such as esophageal cancer, gastric cancer, and colorectal cancer, are also studied constantly,though the results differ.

Key words:Malignant tumor of digestive tract； Transforming growth factor-β1; Gene polymorphisms

收稿日期：2015-01-12修回日期：2015-04-14編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：四川省科學(xué)技術(shù)廳與瀘州市人民政府、瀘州醫(yī)學(xué)院聯(lián)合科研專項(xiàng)資金(14JC01283-LH11)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.017

中圖分類號：R735

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3310-03