刺猬信號通路在氟中毒軟骨損害機制中的研究進展

朱志堅，陶　欣(綜述)，于燕妮(審校)

(貴陽醫(yī)學院病理學教研室，貴陽 550004)

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刺猬信號通路在氟中毒軟骨損害機制中的研究進展

朱志堅△，陶欣△(綜述)，于燕妮※(審校)

(貴陽醫(yī)學院病理學教研室，貴陽 550004)

摘要：氟在生理代謝過程中發(fā)揮著不可替代的作用，適量的氟能促進神經(jīng)系統(tǒng)及運動系統(tǒng)的生長發(fā)育，但攝入過多將會引起一系列的中毒癥狀。氟骨癥是一種慢性骨關(guān)節(jié)病，其主要侵害四肢關(guān)節(jié)的軟骨、骨及骨周組織。刺猬(Hh)信號通路是一條經(jīng)典的胚胎發(fā)育和分化信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，在胚胎發(fā)育和細胞分化增殖中起重要作用，且Hh信號通路中的許多因子直接對軟骨及骨的發(fā)育起調(diào)控作用。因此，Hh信號通路可能參與氟中毒軟骨損害的發(fā)病機制。

關(guān)鍵詞：地方性氟中毒；Hh信號通路；軟骨損害

地方性氟中毒是指長期生活在高氟地區(qū)的居民通過飲水、食物和空氣等方式，使機體攝入過量的氟而導致的一種慢性全身性疾病；主要臨床改變分為骨相損害和非骨相損害，輕度氟骨癥只有患病關(guān)節(jié)疼痛的癥狀，而重度卻可導致關(guān)節(jié)畸形，甚至造成肢體殘廢。目前，地氟病的發(fā)病機制仍在研究中，近年來有大量學者通過各種信號通路來研究地氟病的發(fā)病[1-2]。刺猬(hedgehog，Hh)信號通路基因是一種分節(jié)極性基因，是Nusslein-Volhard和Wieschaus[3]在研究果蠅發(fā)育時發(fā)現(xiàn)的。正常情況下該通路對機體的生命活動起重要調(diào)節(jié)作用[4-5]。外界刺激引起Hh信號通路的異常激活，參與了多種疾病的發(fā)生、發(fā)展[6-7]?，F(xiàn)就Hh信號通路在氟中毒軟骨損害中的可能機制進行綜述。

1Hh信號通路的主要成分、生物學特性及功能

Hh信號通路由Hh蛋白、靶細胞膜上兩種蛋白受體[修補蛋白受體(patched，Ptc)和七次跨膜蛋白受體(smoothened，Smo)]及三種鋅指轉(zhuǎn)錄因子Gli1、Gli2、Gli3組成[8]。在果蠅和其他無脊椎動物中只有1種Hh基因，而在哺乳動物中存在3種同源基因，即音速刺猬因子(sonic hedgehog，Shh)、印度刺猬因子(indian hedgehog，Ihh)及沙漠刺猬因子(desert hedgehog，Dhh)，編碼Shh、Ihh和Dhh蛋白。這三類蛋白均由N末端結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，在N端結(jié)構(gòu)域端存在Hh蛋白的活性信號，而C端結(jié)構(gòu)域端則具有自身蛋白水解酶活性和膽固醇?；D(zhuǎn)移酶功能。在一定條件下，這3種Hh蛋白可相互代替，但它們均具有自己獨特的生理功能：Shh作為細胞內(nèi)信號分子，在Hh信號轉(zhuǎn)導過程中起主導作用，決定早期肢體的前后生長及體部左右對稱模式；Ihh在軟骨及成骨細胞的分化過程中起調(diào)節(jié)作用；Dhh在外周神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及生殖細胞的產(chǎn)生遷移中起調(diào)控作用[9]。Shh、Ihh和Dhh蛋白均為Hh前體蛋白，本身不具有信號轉(zhuǎn)導活性，只有經(jīng)過棕櫚酰化后才能獲得活性。Hh信號通路的傳遞受靶細胞膜上Ptc和Smo兩種蛋白受體控制，Ptc蛋白由腫瘤抑制基因Patched編碼，由12個跨膜區(qū)的單鏈構(gòu)成，能與配體直接結(jié)合，在哺乳動物中存在Ptch1和Ptch2兩種基因，Ptch1基因可對Hh信號起負調(diào)控作用，而Ptch2基因的轉(zhuǎn)錄可以不依賴于Hh信號通路[10]；Smo蛋白由原癌基因Smothened編碼，由7個跨膜區(qū)的單鏈構(gòu)成，其N端位于細胞外，C端位于細胞內(nèi)，該蛋白只有當維持全長時才具有啟動下游靶基因的功能，當被蛋白酶水解時，該蛋白可形成轉(zhuǎn)錄抑制子，抑制下游因子轉(zhuǎn)錄[11]。Hh信號通路轉(zhuǎn)導的核心部位是含鋅指結(jié)構(gòu)，包括Gli1、Gli2和Gli3三個成員，其中，Gli1具有轉(zhuǎn)錄激活作用，且激活后的Gli1可通過正反饋加強Gli1的活化[12]；Gli2、Gli3蛋白均存在兩個功能區(qū)域，即C端的激活區(qū)域和N端的抑制區(qū)域，此兩區(qū)域的功能復雜，可在不同的環(huán)境中對Hh起激活或抑制作用[13]。研究發(fā)現(xiàn)，Smo是Hh信號傳遞所必需的受體，當Hh蛋白缺乏時，Smo蛋白與Ptc結(jié)合，從而抑制Smo的活性，使下游Gli蛋白在蛋白激酶A的作用下發(fā)生磷酸化，并在蛋白酶體內(nèi)將Gli蛋白截剪成小片段，使Gli以小片段的形式進入細胞核內(nèi)，從而抑制下游目的基因的轉(zhuǎn)錄；當Hh蛋白存在時，Ptc與Hh結(jié)合，從而解除對Smo的抑制作用，促使Gli蛋白復合物與微管形成，使得Gli蛋白以全長形式進入核內(nèi)，進而激活下游目的基因轉(zhuǎn)錄[12]。下游靶基因包括纖維生長因子、骨形成蛋白、胰島素樣生長因子2、抗凋亡蛋白Bcl-2、細胞周期蛋白D1及Hh相互作用蛋白等[14]。研究發(fā)現(xiàn)，Hh信號通路能被一些小分子物質(zhì)(如：5E1、環(huán)杷明、GDC-0449等)特異性地抑制，這些小分子物質(zhì)可通過阻斷Hh與Ptch和(或)Smo的結(jié)合，從而阻斷Hh信號通路的轉(zhuǎn)導[14,16]。

2Hh對軟骨細胞的作用

Hh信號對軟骨細胞的生長發(fā)育起重要調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，去除Smo因子的軟骨細胞增殖速度明顯降低，相反，上調(diào)Smo的表達則可促進軟骨細胞增殖[16]。Shh對軟骨細胞的功能意見不一，有學者認為Shh不僅能促進軟骨間充質(zhì)細胞和前軟骨細胞向軟骨細胞分化，也能抑制體外培養(yǎng)的軟骨細胞肥大成熟[17]；但也有學者發(fā)現(xiàn)，在軟骨細胞生長的早期階段Shh表達量低，而到了軟骨細胞成熟階段Shh表達卻增加，因此認為Shh具有促進軟骨細胞成熟肥大的功能[18]。還有學者發(fā)現(xiàn)，在軟骨分化晚期可由骨形成蛋白進行特異性調(diào)節(jié)[19]。在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的患者中，Ihh蛋白及信使RNA的表達量較正常組高，且隨著軟骨破壞度加重，Ihh蛋白及信使RNA的表達量進一步增加[20]。在膝關(guān)節(jié)炎大鼠模型中，Gli1、Ptch、Hh相互作用蛋白的表達量增加，而當Smo基因被沉默或使用Hh特異性抑制劑處理時，膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的嚴重程度減輕[21]。張杰等[22]的研究證明，漸進性咬合紊亂促進了大鼠髁突軟骨中Ihh及其受體Smo的高表達，而對Ptchl的表達差異無統(tǒng)計學意義。Campbell等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在軟骨肉瘤中Smo蛋白高表達，而使用Smo抑制劑(PI-926)降低Smo蛋白表達可明顯抑制肉瘤的增長。這些研究成果均表明Hh信號通路不僅可調(diào)節(jié)軟骨細胞的生長、發(fā)育，還可參與軟骨病變的發(fā)生、發(fā)展。

3Hh信號通路在氟中毒軟骨損傷中的可能機制

3.1氟對軟骨細胞的影響研究發(fā)現(xiàn)，氟是參與膠原代謝密切的微量元素，機體攝入過量的氟能導致膠原代謝異常，而膠原蛋白是軟骨組織重要的成分之一，因此氟中毒時可影響軟骨代謝[24-26]。在低劑量氟時，可發(fā)現(xiàn)雙核的軟骨細胞數(shù)量增多，細胞內(nèi)線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肥大，這些改變使軟骨細胞的代謝功能增強，以促進細胞的增殖；而在高劑量氟時，卻可引起軟骨細胞核固縮凝聚成塊狀聚集在核膜周邊，線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)電子致密物下降，使其發(fā)生退行性變和髓樣變，并有凋亡細胞的出現(xiàn)[27]。氟不僅可引起軟骨細胞細微結(jié)構(gòu)的改變，還可引起軟骨組織的病理損害，表現(xiàn)為骺和關(guān)節(jié)軟骨深層的肥大軟骨細胞數(shù)量增多，預備鈣化層不能鈣化；增厚的骺板軟骨細胞柱排列不整，干骺端血管侵入受阻，使關(guān)節(jié)軟骨細胞缺血壞死[28]。有研究者發(fā)現(xiàn)，小鼠飲用含高濃度氟化鈉的自來水后，軟骨基質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)大小不均、方向不一的圓形或橢圓形裂隙，軟骨細胞層次排列不清，細胞數(shù)量減少，軟骨層變薄，骨小梁增寬，并可出現(xiàn)軟骨細胞的部分壞死，提示氟中毒時軟骨可出現(xiàn)不同程度的骨化，具有硬化性氟骨癥的病理改變[29]。目前，大多數(shù)學者認為氟誘導的氧自由基學說及細胞凋亡學說是研究氟中毒發(fā)病機制的經(jīng)典學說。

3.2Hh信號通路與氟中毒氧自由基水平升高對軟骨的影響在正常情況下，活性氧自由基可由細胞代謝不斷產(chǎn)生與清除，兩者處于動態(tài)平衡狀態(tài)。當活性氧自由基產(chǎn)生超過機體防御體系的清除能力或機體的防御體系不能正常發(fā)揮功能時，體內(nèi)氧自由基代謝就會出現(xiàn)失衡，即氧化應(yīng)激。氟是一種化學性質(zhì)極為活潑的元素，具有較強誘導脂質(zhì)過氧化的能力。氟中毒時，氟離子與抗氧化酶的活化中心結(jié)合，使抗氧化酶(如谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等)活性下降，而活性氧自由基及脂質(zhì)過氧化物等指標水平升高，導致機體氧化與抗氧化失衡，造成細胞損傷[30]。研究發(fā)現(xiàn)，用不同濃度的氟處理體外培養(yǎng)的軟骨細胞后，在培養(yǎng)基中過氧化氫及一氧化氮水平隨氟濃度的增加而增加，而使用超氧化物歧化酶處理后，培養(yǎng)基中的氧自由基水平降低，表明氟可促進軟骨細胞氧自由基的產(chǎn)生，而超氧化物歧化酶可減少或抑制氧自由基的產(chǎn)生[31]。并且，在氧自由基作用下，軟骨細胞柱出現(xiàn)長度增加及橫徑變短等病理改變，說明氟引起軟骨細胞損害與氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)；軟骨細胞在氧自由基作用下還可使其分泌的Ⅱ型膠原轉(zhuǎn)變?yōu)棰裥湍z原，導致軟骨細胞分化的異常[32]。研究表明，Hh信號通路與氧化應(yīng)激有著密切的聯(lián)系，機體發(fā)生氧化應(yīng)激損傷時可刺激Shh的釋放；同時，氧化應(yīng)激與Shh可發(fā)揮協(xié)同作用，共同調(diào)節(jié)谷胱甘肽過氧化物酶、丙二醛、Bcl-2和超氧化物歧化酶等的表達；且激活的Shh還可抑制Bax的表達，而促進Bcl-2的表達[33-34]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的乳鼠心肌細胞給予氧化應(yīng)激系統(tǒng)刺激后，Shh蛋白及信使RNA的表達下降，當使用維生素C和維生素E處理后，Shh蛋白及信使RNA的表達出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，提示了氧化應(yīng)激會引起Shh表達下降；研究還發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激誘導機體分泌的Shh可利用Hh信號通路對星形細胞起到保護作用[35]。此結(jié)果均提示Hh信號通路可能參與氧自由基對軟骨細胞損害作用。

3.3Hh信號通路與氟中毒凋亡對軟骨的影響細胞凋亡是一種基因調(diào)控的程序性細胞死亡方式，具有特征性形態(tài)和生化改變。凋亡的發(fā)生受到多種基因嚴格控制，包括胱天蛋白酶(caspase)家族、Bcl-2家族、癌基因(如c-myc、p53)和抑癌基因等。當氟中毒時，過量氟引起自由基升高可直接作用于核酸，引起堿基修飾甚至DNA鏈的斷裂，進而引起聚腺苷二磷酸核酸轉(zhuǎn)移酶的活化和p53的積累，引起細胞凋亡；同時，氟造成細胞膜通透的改變使細胞質(zhì)中鈣離子濃度增高，使鈣依賴caspase活性升高，進而破壞細胞骨架，使細胞發(fā)生凋亡；并且，過量氟化物刺激體內(nèi)一氧化氮合酶的表達，造成一氧化氮產(chǎn)生過量，過量的一氧化氮激活促凋亡因子Bax，Bax引起線粒體釋放細胞色素C，而釋放的細胞色素C又可與凋亡蛋白激活子1結(jié)合，進而激活啟動型caspase(caspase-9)及執(zhí)行型caspase(caspase-3)，而caspase-3通過剪切蛋白后可進入細胞核降解DNA鏈，導致細胞凋亡[36]。研究表明，許多參與細胞增殖、凋亡的效應(yīng)分子(如細胞周期蛋白D、細胞周期蛋白E、細胞周期蛋白B、Bcl-2、c-myc)被證明是Hh信號通路的下游分子[37]，因此Hh信號通路可利用這些分子對細胞的增殖及凋亡發(fā)揮調(diào)控作用。有報道，Gli3水解后可抑制Bcl-2啟動子，促進凋亡[38]；但也有研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2的順式調(diào)控區(qū)存在3個Gli2的結(jié)合位點，這些位點可被Gli2識別，進而選擇性地激活人類Bcl-2的啟動子，促進Bcl-2的表達，以抑制細胞凋亡[39]。研究者通過RNA干擾技術(shù)對人食管癌細胞Smo因子沉默后，發(fā)現(xiàn)細胞的凋亡率明顯升高，此外還發(fā)現(xiàn)Shh可通過激活磷脂酰肌醇3-激酶信號和穩(wěn)定Bcl-2、Bcl-xL來保護胰腺導管細胞免受凋亡[40]。此結(jié)果均提示Hh信號通路對細胞的凋亡可起調(diào)控作用。

此外，Hh信號通路與Wnt、Ras、絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶等信號通路發(fā)生交聯(lián)，使Hh通路的調(diào)節(jié)和作用復雜化[41]，而這些信號通路均被證明參與了氟中毒的發(fā)病機制[42-43]。Hh信號通路與這些信號通路、細胞凋亡以及氧化應(yīng)激之間的聯(lián)系密切，可能共同參與了地方性氟中毒軟骨損害的發(fā)病機制。

4小結(jié)

氟中毒時對軟骨細胞有嚴重的損害作用，可引起軟骨細胞的凋亡、壞死及分化異常，造成軟骨層變薄、軟骨骨化等病理改變，而軟骨損害是導致關(guān)節(jié)活動障礙、影響患者日常生活的主要原因。氟骨癥的發(fā)生可能與過量氟造成機體氧自由基、一氧化氮水平升高及過度激活信號通路有關(guān)。通過對氟中毒發(fā)病機制的深入探討，將對預防氟中毒的發(fā)生、發(fā)展及提高患者的生存質(zhì)量起到極其重要的作用。

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Research the Mechanism of Hedgehog Signaling Pathway in Chondrocyte Damage in Endemic FluorosisZHUZhi-jian,TAOXin,YUYan-ni.(DepartmentofPathology,GuiyangMedicalCollege,Guiyang550004,China)

Abstract：Fluorine plays an irreplaceable role in the process of physiological metabolism:appropriate amount of fluoride can promote development of the nervous system and motor system,but excessive intake will cause a series of poisoning symptoms. Skeletal fluorosis is a kind of chronic joint disease,which mainly damages the limb joint cartilage,bone and bone tissues. Hedgehog(Hh) signal pathway is a classic signal pathway of embryonic development and differentiation,which plays an important role in cell differentiation and proliferation during the embryonic development.And many factors of the Hh signaling pathway have direct regulatory role on the growth of cartilage and bone.Therefore, the Hh signaling pathway may be involved in the pathogenesis of cartilage damage in fluorosis.

Key words：Endemic fluorosis； Hh signal pathway； Chondrocyte damage

收稿日期：2015-06-04修回日期：2015-06-30編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學基金(81260419)；教育部博士點基金(博導類)(20125215110001)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.011

中圖分類號：R363.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3294-03