四氫生物蝶呤對左心室舒張功能作用的研究進展

王瓊英，楊米娜，許　涵(綜述)，余　靜(審校)

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，蘭州 730000)

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四氫生物蝶呤對左心室舒張功能作用的研究進展

王瓊英，楊米娜，許涵(綜述)，余靜※(審校)

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，蘭州 730000)

摘要：四氫生物蝶呤缺乏可導(dǎo)致一氧化氮合酶脫偶聯(lián)、氧自由基生成增多。在氧化應(yīng)激過程中，氧自由基產(chǎn)生增強并且其防御機制發(fā)生改變，通過促進心肌細胞凋亡、心肌肥厚和纖維化，使心肌重構(gòu)、內(nèi)皮功能障礙、炎癥及血管重構(gòu)，最終導(dǎo)致心臟舒張功能發(fā)生損害。氧化應(yīng)激可降低四氫生物蝶呤的生物利用度,給予外源性的四氫生物蝶呤對心室舒張功能障礙有明顯的治療作用。該文就四氫生物蝶呤在左心室舒張功能障礙中的作用予以綜述。

關(guān)鍵詞:四氫生物蝶呤；一氧化氮合酶；左心室舒張功能

舒張性心功能不全發(fā)生的病理機制至今尚未闡明，故缺乏一種特定的治療措施。過度生成的活性氧使一氧化氮生物利用下降，進一步使心肌細胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA發(fā)生損害，致使心肌細胞功能障礙和冠狀動脈血管重構(gòu)，而這些都是左心室舒張功能障礙發(fā)生的關(guān)鍵因素。研究表明，四氫生物蝶呤參與了中和氧自由基和促進一氧化氮生成，這對于心肌細胞以及血管內(nèi)皮細胞的舒張起至關(guān)重要的作用[1]。目前對于糾正心臟舒張功能障礙的藥物研究有限，現(xiàn)就四氫生物蝶呤缺乏引起的一氧化氮合酶解偶聯(lián)所致的氧化應(yīng)激參與影響心肌舒張功能障礙的機制予以綜述。

1氧化應(yīng)激、四氫生物蝶呤與左心室舒張功能

1.1氧化應(yīng)激與左心室舒張功能障礙

1.1.1舒張性心功能不全現(xiàn)狀大多數(shù)心臟病患者左心室舒張功能異常早于收縮功能異常或以舒張功能異常為主，Owan等[2]的一項為期15年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，射血分數(shù)正常的心功能不全患者占心力衰竭總?cè)藬?shù)的54%。盡管射血分數(shù)正常的心力衰竭是否就等同于舒張性心力衰竭目前還有爭議，但射血分數(shù)正常的心功能不全患者絕大多數(shù)表現(xiàn)為舒張性心功能不全[3]。流行病學(xué)資料證實，日益增加的舒張性心功能不全所帶來的龐大經(jīng)濟負擔(dān)已成為全世界所急迫解決的問題[3-5]。而舒張性心功能不全的發(fā)病機制尚未闡明，故缺少一種特定的治療措施。

1.1.2四氫生物蝶呤參與正常心臟功能的維持四氫生物蝶呤是一個至關(guān)重要的輔酶，它是3種一氧化氮合酶同工酶的重要輔助因子。四氫生物蝶呤在高等生物的細胞或組織中起關(guān)鍵作用，生理和相關(guān)的病理狀態(tài)下，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的形成、心肌和血管內(nèi)皮功能障礙、免疫反應(yīng)及疼痛均與之相關(guān)[1]。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶是生成活性氧的主要酶，它生成的超氧陰離子能與一氧化氮強烈反應(yīng)形成過氧亞硝基陰離子，而四氫生物蝶呤對過氧亞硝基陰離子的氧化作用高度敏感，可被其氧化為無輔酶活性的競爭性抑制劑二氫生物蝶呤[6]。當四氫生物蝶呤的水平降低時，一氧化氮合酶解偶聯(lián)，促進了一氧化氮合酶催化生成超氧陰離子而不是一氧化氮，形成惡性循環(huán)。這一現(xiàn)象已在心血管疾病的動物模型以及具有心血管危險因素的患者中觀察到，并有動物實驗顯示，補充外源性四氫生物蝶呤可糾正一氧化氮合酶功能障礙[7]。四氫生物蝶呤的氧化不僅降低了其生物利用度，而且其氧化產(chǎn)物與四氫生物蝶呤競爭內(nèi)皮型一氧化氮合酶的結(jié)合位點，從而導(dǎo)致內(nèi)皮型一氧化氮合酶的解偶聯(lián)。涉及到純化的一氧化氮合酶的產(chǎn)物研究，在一定濃度的四氫生物蝶呤或L-精氨酸狀態(tài)下其所形成的過氧化氫可以被檢測出[7]。因此，吸煙、缺血/再灌注損傷或糖尿病的內(nèi)皮功能障礙可能是由于降低了四氫生物蝶呤的濃度所引起的。研究發(fā)現(xiàn)，每日口服400 mg或以上劑量的四氫生物蝶呤對沒有得到控制的高血壓具有顯著而持久的降壓作用,其機制與內(nèi)皮一氧化氮生物利用率的改善有關(guān)[8]。四氫生物蝶呤參與了維持心臟正常功能和中和氧自由基、促進一氧化氮生成，提示四氫生物蝶呤可能逆轉(zhuǎn)心肌舒張功能障礙，成為改善左心室舒張功能的新的治療手段。

1.1.3氧化應(yīng)激與左心室舒張功能心血管疾病的很多危險因素(包括吸煙、高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、不良飲食習(xí)慣和缺乏運動等)是通過氧化應(yīng)激起作用的。例如，香煙煙霧中含有大量的自由基，因此香煙煙霧也可能下調(diào)關(guān)鍵的外源性和內(nèi)源性抗氧化劑，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞、單核細胞和血管平滑肌細胞的功能障礙及線粒體損傷；高膽固醇血癥可誘導(dǎo)產(chǎn)生氧化應(yīng)激與DNA損傷，促進血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞功能障礙；1型和2型糖尿病均可通過氧化應(yīng)激影響動脈粥樣硬化，并且這種影響可通過多種活性氧類的誘導(dǎo)劑和清除劑來調(diào)節(jié)[9-10]。過度生成的活性氧類使由活性氧刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚匝躅愓{(diào)節(jié)的一氧化氮生物利用下降、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA損害，從而發(fā)生失控的細胞增殖、凋亡、細胞通透性增高和死亡、內(nèi)皮功能障礙、炎癥及血管重構(gòu)，而這些都是左心室舒張功能障礙發(fā)生的關(guān)鍵因素。

1.1.4內(nèi)皮型一氧化氮合酶與左心室舒張功能氧化氮是體內(nèi)廣泛存在的分子，是心肌及血管平滑肌細胞收縮調(diào)節(jié)和鈣調(diào)節(jié)的下游目標序列的重要因子。一氧化氮由一氧化氮合酶催化L-精氨酸轉(zhuǎn)化為L-瓜氨酸，并且需要氧和其他輔助因子參與。一氧化氮合酶主要有3種亞型，即內(nèi)皮型、神經(jīng)型、誘導(dǎo)型。研究發(fā)現(xiàn)，心肌細胞主要表達內(nèi)皮型和神經(jīng)型，它們主要以二聚體的形式存在，每個單體包含1個氨基末端加氧酶結(jié)構(gòu)域和羧基端還原酶結(jié)構(gòu)域；加氧酶結(jié)構(gòu)域主要結(jié)合底物L(fēng)-精氨酸，并且是輔助因子四氫生物蝶呤和細胞色素P450型血紅素的作用位點[11-12]。在內(nèi)皮型一氧化氮合酶或神經(jīng)型一氧化氮合酶基因選擇性剔除小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，一方面在生理條件下，由刺激的血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶衍生的一氧化氮影響心肌細胞的功能；另一方面，心肌內(nèi)神經(jīng)型一氧化氮合酶衍生的一氧化氮可以通過調(diào)節(jié)肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子的攝入來增強心肌舒張[13-14]。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮型一氧化氮合酶蛋白表達增加可減少左心室重構(gòu)和功能下降，這些結(jié)果意味著，增加心肌內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達，可能有助于防止心肌梗死后左心室不良重構(gòu)和心室功能不全。但并不是所有的研究均如此，有研究表明，在嚴重的左心室壓力負荷下，心肌內(nèi)皮型一氧化氮合酶的解偶聯(lián)可加劇左心室的不良重構(gòu)和功能不全，在這種情況下，內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因缺失有保護作用[15-16]。對心肌特定的內(nèi)皮型一氧化氮合酶、神經(jīng)型一氧化氮合酶的過度表達研究表明，在人類疾病的動物模型實驗中增加心肌內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達很重要，如心肌內(nèi)皮型一氧化氮合酶的過度表達可使缺血/再灌注后的心肌保持較好的左心室收縮和舒張功能，同時可以改善梗死后心肌生存和減弱左心室肥厚、間質(zhì)纖維化[17]。此外，在一氧化氮合酶調(diào)節(jié)心肌氧化還原分子機制的研究中發(fā)現(xiàn)，心肌細胞一氧化氮氧化還原的平衡受蛋白激酶A和蛋白激酶G磷酸化作用的影響[17-18]。研究表明，一些常見的心血管疾病(如高血壓、糖尿病和動脈粥樣硬化)與內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性解偶聯(lián)相關(guān)，這一現(xiàn)象在壓力超負荷、缺血或心房顫動的心房或心室肌中均有描述[10,15-17]。

1.2四氫生物葉酸與一氧化氮合酶的解偶聯(lián)氧化輔助因子四氫生物蝶呤是目前報道的最多的參與內(nèi)皮型一氧化氮合酶解偶聯(lián)。L-精氨酸的還原活性和蘇氨酸殘基去磷酸化作用與一氧化氮合酶的解偶聯(lián)有關(guān)。已經(jīng)證明了內(nèi)皮型一氧化氮合酶的兩個半胱氨酸殘基的S-谷胱甘肽化可通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶還原結(jié)構(gòu)域漏出的超氧陰離子逆轉(zhuǎn)一氧化氮合酶的解偶聯(lián)[12]。心肌內(nèi)皮型一氧化氮合酶的解偶聯(lián)導(dǎo)致四氫生物蝶呤活性下降，繼而增加心肌活性氧的產(chǎn)生并加速心力衰竭的演變[19]。最近的動物實驗中，一氧化氮合酶解偶聯(lián)及四氫生物蝶呤缺乏在高血壓和心房顫動中的發(fā)病機制已有研究。據(jù)報道，缺血/再灌注可致內(nèi)皮細胞損傷，細胞內(nèi)四氫生物蝶呤水平下降，進而一氧化氮介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張作用受損，加入外源性四氫生物蝶呤可以使這一現(xiàn)象逆轉(zhuǎn)[17]，提示四氫生物蝶呤與維持血管正常的舒張作用相關(guān)，在調(diào)節(jié)血管反應(yīng)過程中具有重要的生理意義。一氧化氮的產(chǎn)量嚴格依賴合適的四氫生物蝶呤的量，缺血/再灌注損傷引起內(nèi)源性四氫生物蝶呤量減少，進而導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能減退。Silberman等[20]研究顯示，醋酸脫氧皮質(zhì)酮鹽敏型高血壓小鼠合并左心室舒張功能不全，并且這種舒張功能障礙與心臟氧化及一氧化氮合酶介導(dǎo)的一氧化氮生成減少相關(guān)；同時，通過一氧化氮合酶抑制劑實驗證實，氧化應(yīng)激在很大程度上是一氧化氮合酶解偶聯(lián)的結(jié)果。一氧化氮合酶解偶聯(lián)可增加心肌氧化型蝶呤的產(chǎn)生，同時伴隨心肌四氫生物蝶呤的減少，在補充四氫生物蝶呤后可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)左心室舒張功能障礙，這一現(xiàn)象在離體高血壓小鼠左心室心肌細胞實驗中得到了同樣的結(jié)果[21-22]。

2四氫生物蝶呤改善左心室舒張功能障礙的機制

2.1四氫生物蝶呤通過降低血壓改善左心室舒張功能內(nèi)皮型一氧化氮合酶是血壓的主要調(diào)節(jié)劑，而受損的一氧化氮合酶的生物活性則被認為是心血管疾病的主要原因。研究顯示，內(nèi)皮型一氧化氮合酶的解偶聯(lián)導(dǎo)致醋酸脫氧皮質(zhì)酮鹽敏型大鼠全身性高血壓，且這也與四氫生物蝶呤的氧化相關(guān)，口服補充四氫生物蝶呤可以恢復(fù)一氧化氮合酶活性并減緩高血壓的進展[20-21]。研究證實，外源性四氫生物蝶呤可以降低腎切除術(shù)、持續(xù)輸注血管緊張素Ⅱ以及促腎上腺皮質(zhì)激素所致的高血壓，而且還可降低肺動脈高壓[23]。四氫生物蝶呤作為一個重要且具有獨特功能的抗高血壓劑，不會誘發(fā)血管本身的舒張，其主要機制在于提高一氧化氮合酶功能和增強一氧化氮生物活性，減少氧化應(yīng)激。

2.2四氫生物蝶呤降低活性氧類的產(chǎn)生改善左心室肥厚及心功能氧化應(yīng)激往往被血管緊張素Ⅱ、細胞因子以及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶激發(fā)因子觸發(fā)。同樣，激素和機械性刺激致使心肌細胞中活性氧類激活，導(dǎo)致一氧化氮合酶解偶聯(lián)并發(fā)揮其病理生理作用。Takimoto等[15-16]實驗證實，內(nèi)皮型一氧化氮合酶的解偶聯(lián)參與了經(jīng)主動脈縮窄所致肥厚性心肌病小鼠的病程。小鼠心肌細胞明顯肥大并且左心室擴張，心肌細胞中四氫生物蝶呤降低，一氧化氮合酶/一氧化氮合成減少,同時活性氧類水平明顯增加，最終致心力衰竭[24]。而外源性四氫生物蝶呤可以預(yù)防心室擴張及心肌肥厚，改善心功能[24-25]。

2.3改善內(nèi)皮細胞功能在載脂蛋白E基因剔除小鼠中，用轉(zhuǎn)基因技術(shù)使內(nèi)皮型一氧化氮合酶過表達，與單純載脂蛋白E 缺陷小鼠比較發(fā)現(xiàn)，雖然前者內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達和一氧化氮生成均高于后者，但其產(chǎn)生的一氧化氮相對于內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達量要低得多，而內(nèi)皮中超氧陰離子的生成卻大量增加，說明在載脂蛋白E缺陷模型中內(nèi)皮型一氧化氮合酶功能發(fā)生了改變；給予四氫生物蝶呤后，超氧陰離子生成減少，一氧化氮產(chǎn)量明顯增加，通過增加四氫生物蝶呤的生物合成，也可以提高內(nèi)皮源性血管舒張功能，并能減少冠狀動脈硬化斑塊的形成，提示四氫生物蝶呤對于改善一氧化氮合酶功能、提高一氧化氮活性、恢復(fù)心肌細胞功能有積極作用[14]。

2.4調(diào)控細胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運改善左心室舒張功能研究發(fā)現(xiàn)，四氫生物蝶呤作用于心肌細胞膜上的鈉離子-鉀離子-腺苷三磷酸酶并抑制其活性，使細胞內(nèi)鈉離子增多，并通過鈉鈣雙向交換機制使胞質(zhì)內(nèi)鈣離子增多，增加心肌收縮力，調(diào)節(jié)肌質(zhì)網(wǎng)鈣運蛋白[21]。心肌細胞肌質(zhì)網(wǎng)上的鈣離子-腺苷三磷酸酶是重要的鈣離子轉(zhuǎn)運蛋白，心肌舒張期攝取胞質(zhì)鈣離子至肌質(zhì)網(wǎng)使肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子濃度升高，增加收縮期鈣瞬流而改善心功能[26-28]。研究證實，左心室舒張功能不全與受磷蛋白的磷酸化水平有關(guān)，受磷蛋白磷酸化可增加鈣離子-腺苷三磷酸酶的活性[20]。

2.5改善能量代謝左心室舒張功能不全時可出現(xiàn)能量代謝障礙，可能與線粒體損傷有關(guān)，其中氧自由基和鈣超載均能介導(dǎo)線粒體損傷。Jeong等[21]發(fā)現(xiàn)，四氫生物蝶呤可提高心肌腺苷三磷酸的水平，從而抑制氧自由基生成，阻止膜脂質(zhì)生成脂質(zhì)過氧化物，減輕氧自由基引起的心肌細胞線粒體的損傷，改善心肌細胞的氧化磷酸化功能，促進腺苷三磷酸合成，抑制腺苷三磷酸降解，從而改善心肌能量代謝。

2.6抑制纖維化除在一氧化氮合酶解偶聯(lián)外，還存在其他心臟氧化劑來源，但目前對于左心室肥厚和纖維化的重構(gòu)機制尚不明確，黃嘌呤氧化酶衍生的自由基已被發(fā)現(xiàn)參與了心力衰竭[18]。研究發(fā)現(xiàn)，心肌蛋白激酶G信號通路與腦鈉肽及環(huán)磷酸鳥苷分解代謝調(diào)節(jié)相關(guān)，通過抑制鈣神經(jīng)素和活化T細胞核因子來減緩心肌纖維化，從而改善心室功能[29]。四氫生物蝶呤可提高一氧化氮合酶活性，生成的一氧化氮刺激鳥甘酸環(huán)化酶生成環(huán)磷酸鳥苷；此外，四氫生物蝶呤還可抑制致纖維化細胞因子轉(zhuǎn)化生長因子1的表達，抑制膠原生長，并對多種膠原代謝相關(guān)酶的表達也發(fā)生直接影響，表明其確實有直接的抗纖維化作用[30-31]。

3小結(jié)

四氫生物蝶呤是一個至關(guān)重要的輔酶，它是芳香族氨基酸羧化酶、烷基甘油單加氧酶以及一氧化氮合酶同工酶的重要輔助因子。四氫生物蝶呤能維持一氧化氮合酶及其同工酶的正常功能，參與心臟正常功能的維持和中和氧自由基，并促進一氧化氮生成。四氫生物蝶呤可以改善內(nèi)皮細胞功能、降壓、調(diào)控細胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運、改善能量代謝以及抑制心肌纖維化，因此有望成為改善左心室舒張功能的一個新的治療手段。

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The Role of Tetrahydrobiopterin on Left Ventricular Diastolic FunctionWANGQiong-ying,YANGMi-na,XUHan，YUJing.(DepartmentofCardiology,LanzhouUniversitySecondHospital，Lanzhou730000，China)

Abstract:Tetrahydrobiopterin depletion leads to nitric oxide synthase uncoupling,and increased formation of reactive oxygen species. During the oxidative stress, oxygen free radicals production is increased and its defense mechanism is changed, and through the promotion of myocardial cell apoptosis,myocardial hypertrophy and fibrosis, myocardial remodeling, endothelial dysfunction, inflammation and vascular remodeling,eventually leads to cardiac diastolic function damage.The oxidative stress impaires the bioavailability of tetrahydrobiopterin, therefore exogenous tetrahydrobiopterin treatment has obvious effect on the ventricular diastolic dysfunction.Here is to make a review of the progress of tetrahydrobiopterin in the treatment of left ventricular diastolic dysfunction.

Key words:Tetrahydrobiopterin; Nitric oxide synthase; Left ventricular diastolic function

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-02-14編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81270332)；甘肅省科技計劃科技支撐項目(1104FKCA150)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.009

中圖分類號:R541.6

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3288-04