中醫(yī)藥治療反流性食管炎實驗研究進展*

田晶晶，胡蓆寶，袁紅霞

(天津市南開醫(yī)院，天津 300100)

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中醫(yī)藥治療反流性食管炎實驗研究進展*

田晶晶，胡蓆寶，袁紅霞

(天津市南開醫(yī)院，天津 300100)

反流性食管炎(RE)是指由于胃及十二指腸的內容物反流入食管而引起食管黏膜損傷的一種疾病，屬于消化系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，近年來發(fā)病率呈逐年上升趨勢，現代醫(yī)學治療有一定效果，但存在多種弊端，而中醫(yī)藥治療越來越顯示出其優(yōu)越性，中醫(yī)藥對反流性食管炎作用機理研究被大家所重視，本文從胃腸激素水平、神經遞質、炎性介質和細胞因子、分子生物學等方面總結了近年來中醫(yī)藥治療反流性食管炎實驗研究的進展，為中醫(yī)藥對反流性食管炎的作用機理研究提供了理論基礎，對中醫(yī)藥治療反流性食管炎具有較大的臨床價值。

中醫(yī)藥；反流性食管炎；實驗；研究進展

反流性食管炎是消化系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，由于胃及十二指腸的內容物反流進入食管，引起食管的黏膜損傷，屬于胃食管反流病的范疇。其發(fā)病率在世界范圍內呈逐年上升的趨勢，現代醫(yī)學對反流性食管炎的治療主要有抑酸、保護胃黏膜，選擇性促胃腸動力等藥物，對反流癥狀有一定療效，但復發(fā)率較高。近年來，采用中醫(yī)藥辨證治療RE療效顯著，特別是在預防復發(fā)上優(yōu)于單純西醫(yī)治療[1]。為探討中醫(yī)藥治療反流性食管炎的作用機理，更好地應用于臨床，近年來開展了一系列的實驗研究，現綜述如下。

1 胃腸激素水平

胃腸激素對消化系統(tǒng)的功能具有重要的調節(jié)作用，下食管括約肌作為RE發(fā)病中的一個關鍵因素，其受胃腸激素的影響較大。

1.1 胃泌素 胃泌素(GAS)又稱為促胃液素。胃泌素是重要的胃腸激素之一，大部分由G細胞分泌。G細胞是胃內的一種細胞，屬開放型，主要分布在胃竇部，胃底、十二指腸及空腸等處亦有分布。人胰島的D細胞也可以分泌胃泌素。GAS可明顯增加食管下括約肌的有效收縮，促進食管平滑肌推進性蠕動[2]，從而保護胃腸黏膜，增強胃腸黏膜保護因子、促進胃腸道的分泌功能，同時還可以提高幽門泵的活動，使幽門擴張，對胃的排空有明顯促進作用[3]。査安生等[4]認為中藥健胃合劑可以調節(jié)GAS的分泌，增強胃腸道運動功能，促進胃腸排空，降低胃內容物的反流，同時還能提高食管下括約肌的緊張性，改善廓清功能，對RE起到治療作用。于強等[5]用旋覆代赭湯治療2、4、8d后觀察各組大鼠胃竇黏膜胃泌素的表達情況，結果顯示旋覆代赭湯在治療酸性反流性食管炎的過程中，能夠明顯增強胃竇黏膜胃泌素的表達，從而可改善LES功能，增加LES的壓力，防止酸反流，促進反流性食管炎癥狀的改善。王學習等[6]通過實驗觀察疏肝和胃顆粒對反流性食管炎大鼠食管、胃平滑肌細胞的收縮和血漿GAS水平的影響，結果顯示疏肝和胃顆?？缮叻戳餍允彻苎状笫笱狦AS水平，加強胃腸平滑肌收縮，促進胃腸道的運動。

1.2 胃動素 胃動素(MTL)是促進胃腸運動及胃排空的主要胃腸激素之一，由22個氨基酸組成的多肽類胃腸激素，主要分布于十二指腸和空腸上段，胃底、胃竇及遠端小腸黏膜中也有微量分布。MTL能刺激節(jié)前纖維促使節(jié)后膽堿能纖維釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿作用于食管下括約肌(LES)的M2受體，從而誘發(fā)LES的相活動。郭湘麗等[7]通過觀察針刺配合滋陰降氣湯對反流性食管炎患者血漿胃動素水平的影響，認為針藥綜合療法可明顯提高反流性食管炎患者血漿MTL水平，推動胃及食管的運動，增加LESP，防止食物的反流。吳暉等[8]觀察疏降飲在肝胃不和型反流性食管炎患者治療前后血漿中胃動素含量的變化，探討MTL在反流性食管炎中的發(fā)病機制及疏降飲治療RE患者的可能作用機理。結果認為肝胃不和型反流性食管炎患者的發(fā)病與血漿MTL含量的降低有關，MTL分泌含量升高，胃腸運動增強，食道下括約肌有效收縮增加，胃、十二指腸內容物的反流明顯減少。于強等[9]將60例反流性食管炎患者隨機分為對照組和治療組，對照組給予西醫(yī)治療，治療組給予中醫(yī)和胃降逆法治療，觀察2組治療前后血漿胃動素和血清胃泌素的變化情況。結果顯示和胃降逆法能夠通過調節(jié)血漿胃動素和血清胃泌素水平而達到治療反流性食管炎目的。盧岱靜[10]認為針藥并用可明顯提高反流性食管炎患者的血漿胃動素水平，調節(jié)胃-食管蠕動，提高下食管括約肌壓力，減少食物反流。

2 神經遞質

2.1 血管活性腸肽 血管活性腸肽(VIP)是神經遞質的一種，存在于中樞神經和腸神經系統(tǒng)中。食管下括約肌的舒張則是由迷走神經纖維末梢釋放的血管活性腸肽介導的，血管活性腸肽又通過促進靶細胞合成NO而使平滑肌舒張。劉小河等[11]認為黃芩湯方能通過降低VIP水平，提高大鼠抗氧化能力，保護食管的黏膜，提高食管下括約肌壓力，防止胃腸內容物反流到食管，起到治療大鼠反流性食管炎的目的。唐艷萍等[12]通過實驗證明復方白及糊可能通過調節(jié)多種胃腸道激素(包括VIP)水平，增強食管下括約肌壓力，促進胃的排空，對反流性食管炎起到一定的防治作用。馬淑穎等[13]將疏肝和胃方作用于反流性食管炎大鼠模型，觀察治療前后大鼠食管組織VIP含量的變化，結果顯示疏肝和胃方通過減少食管組織VIP含量來治療混合反流性食管炎。

2.2 P物質 P物質(SP)是廣泛分布在細神經纖維內的神經肽之一。當神經受刺激后，P物質可在中樞端和外周端末梢進行釋放，與NK1受體結合，從而發(fā)揮作用。SP是主要興奮性肽能神經遞質之一，可引起LES的收縮[14]。夏金榮等[15]認為SP神經元減少或功能下降，導致LES收縮功能降低，LES局部組織的SP含量與反流性食管炎的嚴重程度呈顯著負相關，可見內源性的SP在反流性食管炎的發(fā)病過程中有重要作用。馮云霞等[16]研究調中顆粒對混合反流性食管炎大鼠食管黏膜SP水平的表達情況，結果認為調中顆?？赡芡ㄟ^增強SP表達，從而達到抑制胃腸內容物反流和促進黏膜修復的作用。

2.3 NO NO是腸神經系統(tǒng)中非腎上腺素能、NANC的主要抑制性神經遞質，NOS參與NO的合成過程，介導生成NO，是其中唯一的限速酶，NOS的活性變化與NO的生成量及其生物學效應有明顯的相關性，研究表明NANC主要參與支配食管下段的環(huán)形平滑肌，NO 通過介導LES 的運動調節(jié)，引起反流性食管炎的發(fā)生[17]。夏金星等研究認為RE患者LES局部組織內的NO明顯高于NE者，提示它們介導了LES運動功能的調節(jié)并參與了RE的致病過程[18]。趙強等[19]觀察旋覆代赭湯及原方倍用甘補組方對反流性食管炎模型大鼠食管舒縮神經遞質活力的影響。結果顯示原方組、甘補組及西藥組大鼠食管組織NOS活力較模型組明顯降低，可見旋覆代赭湯能夠通過影響食管組織及血漿舒縮神經遞質合成酶活力，改善食管的舒縮功能。代二慶等[20]認為旋覆代赭湯可以改善模型大鼠食管黏膜的病理狀況，而降低模型大鼠食管黏膜NO濃度，減輕炎癥反應，減少下食管括約肌松弛可能是其作用機制。

2.4 CHAT 食管的運動主要受興奮性膽堿能神經和抑制性NANC神經的調節(jié)[21]。ACH 是調節(jié)食管運動最主要的興奮性神經遞質，CHAT主要在突觸前神經末梢，是膽堿能神經細胞內ACH 的合成限速酶，食管肌層組織中CHAT活力則反映食管內源性膽堿能神經活性，CHAT活力下降則 ACH釋放減少，食管的平滑肌收縮降低，導致食管動力的異常而發(fā)生反流性是關鍵[19]。膽堿能神經元通過介導平滑肌細胞去極化而引起食管收縮[22]。

3 炎癥介質及細胞因子

PGE2為花生四烯酸代謝產物之一，是重要的致炎因子，具有細胞保護作用[23]。程艷梅等[24]通過研究證明在混合反流性食管炎發(fā)病過程中，正常黏膜PGE2含量呈生理性水平，而炎癥黏膜PGE2含量明顯升高，表明一定量PGE2對食管黏膜可能有保護作用，過量的PGE2可能作為一種炎癥介質，參與了食管粘膜的炎癥反應，在反流性食管炎發(fā)病中有重要作用。

內皮素(ET)是一種生物活性短肽，有4種亞型(ET-1、2、3、4)，其受體包括ET(A)、ET(B)2種，而ET-1能刺激細胞因子的產生、調節(jié)黏附分子表達及中性粒細胞的黏附與遷移，在炎癥反應過程中發(fā)揮重要作用[25～28]。滕小軍等[29]認為ET-1及ET(A)在反流性食管炎中表達升高可能與炎癥有關。

在RE的炎癥過程中，細胞因子被認為具有重要作用，以往研究發(fā)現IL-1、TNF-A、IL-12、IL-6、IL-8等對反流性食管炎發(fā)生有著重要的作用[30～31]。徐中等[32]對反流性食管炎模型大鼠食管黏膜IL-23p19、IL-17水平的表達進行了檢測，探討IL-23 /IL-17軸在反流性食管炎發(fā)病中的作用。結果顯示IL-23/IL-17軸可能是參與反流性食管炎的慢性炎癥過程的重要細胞因子，而且提出疏肝和胃降逆湯可能通過非選擇性抑制食管組織IL-23p19、IL-17的表達，從而抑制反流性食管炎大鼠的炎癥反應[33]。

4 分子生物學

4.1 增殖細胞核抗原 增殖細胞核抗原(PCNA)是一種蛋白質，在細胞核內合成，并存在于細胞核內，可以明確反映細胞代謝及增殖狀態(tài)，PCNA的陽性表達在反流性食管炎中有重要作用。唐麗明等[34]認為旋覆代赭湯可明顯降低PCNA在食管黏膜中的表達，從而抑制食管黏膜上皮的過度增殖，治療反流性食管炎。劉炳輝等[35]觀察六君疏肝湯對反流性食管炎大鼠模型食管增殖細胞核抗原(PCNA)的表達，認為六君疏肝湯可以降低PCNA的高表達，改善胃食管的反流，從而減輕食管炎癥。

4.2 調寧蛋白和鈣調蛋白 食管平滑肌細胞的收縮是食管運動的基礎，平滑肌細胞的收縮和舒張是由其內部的收縮蛋白質體系來實現的，存在于平滑肌中的重要調節(jié)蛋白質包括調寧蛋白和鈣調蛋白[36]。劉曉霓等[37]認為半夏瀉心湯可以通過下調調寧蛋白和鈣調蛋白結合蛋白基因表達，進而增加食管平滑肌收縮能力，從而達到防治反流性食管炎的目的。

4.3 細胞周期蛋白質CyclinD1 細胞周期蛋白質與真核細胞的細胞周期呈模同步周期性濃度升降的蛋白質，最先是從海膽胚胎中分離鑒定的，為相對分子質量50000蛋白質的一大家族，包括：周期蛋白質A、B、D、E、G及H，幫助推動和協(xié)調細胞周期的進行。

CyclinD1是重要細胞周期調節(jié)因子之一，可以啟動細胞周期，參與并促進細胞DNA的復制，促進細胞增殖，在正常食管-反流性食管炎-食管腺癌的發(fā)展過程中，CyclinD1的表達呈逐步上升趨勢[38]。楊幼新等[39]通過實驗觀察旋覆代赭湯對反流性食管炎治療前后食管黏膜CyclinD1的表達情況，結果表明旋覆代赭湯可以通過降低食管黏膜CyclinD1的表達，抑制上皮的增殖，從而達到治療反流性食管炎的目的。

5 小結

綜上所述，中醫(yī)藥治療反流性食管炎的獨特優(yōu)勢逐漸引起大部分醫(yī)者的重視，同時，中醫(yī)藥治療反流性食管炎的實驗研究也在如火如荼的開展，主要圍繞胃腸激素、神經遞質、分子生物等方面。越來越多的研究證明中醫(yī)藥治療反流性食管炎的機制可能是通過調節(jié)胃腸激素、神經遞質及分子生物學指標的表達等，改善LES的收縮功能，增加胃腸蠕動，減少食物反流，修復食管黏膜，改善反流性食管炎癥狀，達到治療目的。但同時也會有一定問題的存在[40]。期望隨著中醫(yī)藥對RE臨床及實驗研究的進一步開展，可以提供更多的治療RE的思路，更好地指導臨床。

[1]嚴歡，甘英輝，程正，等.中醫(yī)藥治療反流性食管炎進展[J].湖南中醫(yī)雜志，2013，29(8)：133-134.

[2]劉玉成，張正，楊麗，等.五肽胃泌素對胃食管反流者食管運動的影響[J].四川大學學報(醫(yī)學版)，2003，34(3)：586-587.

[3]Befheld J F，Friis-hansen L，Goetze J P，etal.The biology of cholecystokinin and gastrin peptides.Curr Top Med Chem，2007，7(12)：1154-1165.

[4]査安生，曹靜.健胃沖劑對反流性食管炎模型大鼠血清胃泌素和胃動素分泌的影響[J].中國中西醫(yī)結合消化雜志，2012，20(10)：442-444.

[5]于強，袁紅霞，郭世鐸，等.旋覆代赭湯對酸性反流性食管炎模型大鼠胃竇黏膜胃泌素表達的影響[J].天津中醫(yī)藥，2006，23(4)：275-278.

[6]王學習，路莉，李少海，等.疏肝和胃顆粒對反流性食管炎大鼠平滑肌細胞收縮和血漿胃泌素、胃動素等的影響[J].中成藥，2013，35(2)：394-398.

[7]郭湘麗，趙施竹，趙正焱.針刺配合滋陰降氣湯對反流性食管炎患者血漿胃動素水平的影響[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2010，31(4)：20-21.

[8]吳暉，陳朝元，何順勇.疏降飲對肝胃不和型反流性食管炎的血MTL、VUP的影響[J].浙江中醫(yī)藥大學學報，2011，35(4)：498-503.

[9]于強，袁紅霞，李曉鳳.和胃降逆法對反流性食管炎患者血漿胃動素、血清胃泌素的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2009，35(5)：749-751.

[10]盧岱靜.針藥并用對反流性食管炎患者胃泌素、胃動素的影響[J].上海針灸雜志，2010，29(4)：218-220.

[11]劉小河，馬艷紅，傅延齡.黃芩湯對反流性食管炎模型大鼠氧化應激和胃腸激素的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2011，22(7)：1778-1780.

[12]唐艷萍，弓艷霞，李淑紅，等.復方白及糊對反流性食管炎模型大鼠食管黏膜的影響[J].中醫(yī)雜志，2011，52(15)：1312-1321.

[13]馬淑穎，朱生梁，程艷梅，等.疏肝和胃方對混合反流性食管炎大鼠一氧化氮合酶和血管活性腸肽的影響[J].山西中醫(yī)，2006，22(1)：48-50.

[14]Ny L.Nitricoxide Pathway in cat esopphagus，lacalization of nitricoxide synthase and function effects.Am J Physiol，1995，268(l)：59.

[15]夏金榮，張忠兵，汪毅，等.NO、VIP和SP在反流性食管炎中的病理生理學作用[J].臨床消化病雜志，2002，14(5)：198-200.

[16]馮云霞，時昭紅，張介眉，等.調中顆粒對反流性食管炎大鼠食管黏膜腦腸肽和一氧化氮合酶的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2010，16(15)：154-157.

[17]李軍杰，鄭勇.反流性食管炎患者血清一氧化氮含量變化的臨床意義[J].農墾醫(yī)學，2007，29(1)：20-22.

[18]夏金榮，張忠兵，汪毅，等.NO、VIP和SP在反流性食管炎中的病理生理學作用[J].臨床消化病雜志，2002，14(5)：198-200.

[19]趙強，宋寧，袁紅霞.旋覆代赭湯對反流性食管炎大鼠食管組織舒縮神經遞質的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2012，39(10)：2086-2089.

[20]代二慶，李海英，劉子泉，等.旋覆代赭湯對反流性食管炎模型大鼠食管黏膜一氧化氮的影響[J].現代中西醫(yī)結合雜志，2004，13(11)：1425-1428.

[21]Crist J，Gidda JS，Goyal PK.Intramural mechanism of esophageal peristalsis：roles of cholinergic and noncholinergic nerves.Proc Natl Acad Sci USA，1984，81：3595-3599.

[22]Wang Q，Akrabali H.I，Hatakeyama N，et al.Caffeine and carbachol induced Cl-and cation currents in single opossum esophageal circular muscle cells[J].Am J Physiol，1996，271：1725-1734.

[23]程艷梅，王高峰，王宏偉，等.疏肝和胃方對反流性食管炎模型大鼠環(huán)氧合酶-2及前列腺素E2的影響[J].江西中醫(yī)院，2012，43(355)：60-62.

[24]方維麗，王邦茂，劉文天，等.環(huán)氧合酶-2和前列腺素E合酶與反流性食管炎的關系研究[J].中華消化雜志，2004，24(10)：629-630.

[25]Schwarting A，Schlaak，J，Lotz，J.etal.Endothelinl modulates the expression of adhesion molecules on fibroblast-like synovial cells(FLS).Scand.J Rheumatol，1996，25：246-256.

[26]Speciale L，Roda K，Saresella M，etal.Different endothelins stimulatecytokine production by peritoneal macrophages and microglial cell line[J].lmmunology，1998，93：109-114.

[27]Sampaio AL，Rae GA，llenriques MG.Role of endothelins on lympho-cyte accumulation in allergy[J].Leukoc Biol，2000，67：189-195.

[28]Sampaio AL，Rae GA，Henriques MG.Participation of endogenous endotlielins in delayed eosinophil and neutrophil recruitment in mouse pleurisv[J].lnflamm Res.2000.49：170-176.

[29]滕小軍，劉榮，李祥金，等.內皮素1及其受體在反流性食管炎及Bar食管中的表達及意義[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2012，6(24)：8118-8122.

[30]NEWTON M，BURNHAM WR，KAMM MA.Speed of onset of oesophageal acid reduction with different proton-pump inhibitors in patients with reflux oesophagitis[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，1998，10(9)：753-758.

[31]CUA DJ，SHERLOCK J，CHEN Y，et al.Interleukin-23rather than interleukin-12is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain[J].Nature，2003，421(6924)：744-748.

[32]徐中，趙健雄，王學習，等.IL-23 /IL-17軸在反流性食管炎大鼠中的表達及其意義[J].西安交通大學學報，2010，31(5)：553-556.

[33]徐中，趙健雄，王學習，等.疏肝和胃降逆湯對反流性食管炎大鼠食管組織IL-23 /IL-17軸的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2010，21(12)：3200-3202.

[34]唐麗明，曹麗霞，袁紅霞，等.旋覆代赭湯對混合性反流性食管炎模型大鼠PCNA表達的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志，2009，43(2)：53-55.

[35]劉炳輝，高燁，李英奇，等.六君疏肝湯對反流性食管炎大鼠模型食管增殖細胞核抗原(PCNA)表達的影響[J].中國民族民間醫(yī)藥，2009，18(12)：51.

[36]Rozenblum GT，Gimona M.Calponins：Adaptable modular regulators of the actin cytoskeleton[J].Int J Biochem Cell Biol，2007，Jul 31.

[37]劉曉霓，金秀東，李月珍，等.半夏瀉心湯對食管炎大鼠食管平滑肌收縮調控蛋白基因和細胞內游離鈣的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2008，14(11)：60-63.

[38]汪濤，龔均.大鼠混合反流模型中COX-2、PCNA、CyclinD1的表達[J]，西安交通大學學報(醫(yī)學版)，2005，26(5)：460-462.

[39]楊幼新，袁紅霞，馬艷，等.旋覆代赭湯對混合性反流性食管炎模型大鼠CyclinD1表達的影響[J]，天津中醫(yī)藥，2010，27(1)：50-52.

[40]丁婷婷.中醫(yī)藥治療反流性食管炎實驗研究進展[J]，中醫(yī)藥導報，2012，18(5)：93-95.

1.天津市中醫(yī)藥管理局中醫(yī)、中西醫(yī)結合科研專項課題(NO：13045)；2.天津市科技計劃項目(NO：11JCYBJC11400)< class="content">作者簡介：田晶晶(1981-)，女，山西人，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結合消化疾病的治療，E-mil：tjjhxb@126.com

田晶晶(1981-)，女，山西人，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結合消化疾病的治療，E-mil：tjjhxb@126.com

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1007-2349(2015)09-0070-04

2015-05-25)