針刺抗焦慮的PACAP及其受體PAC1的機(jī)理探討*

肖 夏，周奇志，魏京金，魏大能，姚 弘，胡 超

(成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，四川 成都 610075)

?

·文獻(xiàn)綜述·

針刺抗焦慮的PACAP及其受體PAC1的機(jī)理探討*

肖 夏，周奇志△，魏京金，魏大能，姚 弘，胡 超

(成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，四川 成都 610075)

焦慮障礙為最常見的心理障礙疾病之一，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。研究表明，腦內(nèi)PACAP及其受體PAC1有致焦慮的效應(yīng)。針刺常以神門、內(nèi)關(guān)穴為主，治療焦慮的療效顯著，但其調(diào)節(jié)焦慮障礙的PACAP及PAC1相關(guān)機(jī)制研究，目前尚未見報(bào)道。故本文擬從PACAP及PAC1的生理功能、焦慮障礙與PACAP及PAC1關(guān)系、針刺可良性調(diào)節(jié)焦慮障礙、針刺神門、內(nèi)關(guān)調(diào)節(jié)焦慮障礙的PACAP及PAC1機(jī)理分析這四個(gè)方面，探討針刺神門、內(nèi)關(guān)穴治療焦慮障礙的PACAP及PAC1相關(guān)機(jī)理，擬為針刺抗焦慮的進(jìn)一步機(jī)制研究提供新思路。

針刺；焦慮；PACAP；PAC1；神門；內(nèi)關(guān)

焦慮障礙(Anxiety disorder，AD)為最常見的心理障礙疾病之一，其以對應(yīng)激的異常反應(yīng)為特點(diǎn)[1]，表現(xiàn)出過度的恐懼和焦慮，患者常采取逃避、認(rèn)知錯(cuò)誤等不恰當(dāng)?shù)囊庾R(shí)保護(hù)策略，并因此造成自我傷害[2]。國內(nèi)研究報(bào)道，焦慮障礙在普通人群中的患病率已高達(dá)5.6%，其中近半數(shù)的患者的社會(huì)/生活功能損害程度達(dá)到中等程度以上[3]；國外調(diào)查顯示，焦慮障礙表現(xiàn)為持久和反復(fù)發(fā)作，超過 4000 萬美國成年人患有焦慮障礙[4]。故安全有效的抗焦慮治療，已成為學(xué)者們關(guān)注的話題。中醫(yī)針灸在調(diào)節(jié)焦慮障礙等情志疾病方面獨(dú)具優(yōu)勢，常以神門、內(nèi)關(guān)為抗焦慮的治療主穴[5-6]。最新研究顯示，焦慮障礙等精神相關(guān)疾病與PACAP及其受體PAC1密切相關(guān)。在焦慮狀態(tài)下，PACAP及PAC1表達(dá)增強(qiáng)[7]。查閱文獻(xiàn)，關(guān)于針刺調(diào)節(jié)焦慮障礙的PACAP及PAC1相關(guān)機(jī)制研究，目前尚未見報(bào)道。故本文以焦慮障礙的PACAP及PAC1異常為切入點(diǎn)，以探討針刺抗焦慮的部分神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)理。

1 PACAP及PAC1的生理功能

PACAP是一種可激活垂體腺苷酸環(huán)化酶活性的神經(jīng)肽，以PACAP-38和PACAP-27兩種活性形式存在。其中PACAP-38主要分布與下丘腦、杏仁核、海馬、終紋床核等[7-8]。PACAP的受體主要有PACAP1型受體(PACAP type 1 receptor，即PAC1)、血管活性腸肽1型受體(VIP receptor types1，即VPAC1)和血管活性腸肽2受體(VIP receptor types2，即VPAC2)[8]。其中PAC1為G蛋白偶聯(lián)受體，在腦內(nèi)中樞神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)分布較多，如杏仁核、下丘腦、藍(lán)斑核等部位[9]。研究發(fā)現(xiàn)，PAC1與PACAP特異性結(jié)合，而充分發(fā)揮其生理功能：如PACAP信號(hào)通過PAC1受體，可介導(dǎo)應(yīng)激、食物攝取及體重的調(diào)節(jié)等[1，4，7，10]。

2 焦慮障礙與PACAP及PAC1的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，PACAP有致焦慮的作用，尤以PACAP-38最為重要。如有研究者向大鼠側(cè)腦室或終紋床核注射PACAP-38，高架十字迷宮測得大鼠進(jìn)入開臂的時(shí)間和次數(shù)減少，大鼠焦慮樣行為產(chǎn)生[8，10]；慢性應(yīng)激可誘導(dǎo)終紋床核PACAP-38表達(dá)增加[7，10]；CeA 區(qū)域PACAP的高表達(dá)會(huì)增加焦慮樣行為，并伴體重減輕和飲食減少[11，12]。也有研究顯示，杏仁核和海馬的PACAP在PTSD 病理生理學(xué)中發(fā)揮核心作用[13]。有研究人員通過敲出小鼠PACAP基因，經(jīng)高架十字迷宮測得小鼠探索行為增加和焦慮行為減少[14]。研究進(jìn)一步報(bào)道，PACAP的致焦慮效應(yīng)與其介導(dǎo)HPA軸活性密切相關(guān)，如PACAP可介導(dǎo)中樞下丘腦CRF 的表達(dá)和腎上腺CORT的釋放，從而調(diào)節(jié)焦慮障礙等應(yīng)激行為[1，4，10]。由上可知，PACAP有致焦慮效應(yīng)；增加其含量，則可誘發(fā)焦慮行為的產(chǎn)生。

研究顯示，PACAP的受體PAC1與焦慮障礙聯(lián)系極為密切[9]。應(yīng)激可促使終紋床核PACAP信號(hào)通過PAC1受體，而增加焦慮反應(yīng)的各種行為[1，10，15]；且PACAP和PAC1與創(chuàng)傷后應(yīng)激、廣泛性焦慮障礙有關(guān)[1，15-16]。進(jìn)一步研究報(bào)道，PAC1在介導(dǎo)焦慮等情緒反應(yīng)中扮演關(guān)鍵角色。如大鼠暴露于應(yīng)激，7天后測得終紋床核PAC1受體表達(dá)增加[7]；有研究者通過敲除小鼠的PCA1受體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠的自發(fā)性活動(dòng)增加及焦慮樣行為減少[9]。更有研究提示，如PAC1可通過影響CRF活性，而激活HPA軸，從而導(dǎo)致適應(yīng)性焦慮的產(chǎn)生[17]?？梢?，PAC1與焦慮等情緒疾病密切相關(guān)，焦慮狀態(tài)下，PAC1含量呈增高趨勢。

綜上，焦慮障礙與PACAP及其受體PAC1密切相關(guān)，故可通過調(diào)節(jié)PACAP及PAC1的異常而治療焦慮障礙。

3 針刺可良性調(diào)節(jié)焦慮障礙

研究顯示，針刺治療焦慮障礙等情志疾病的療效顯著，且常選內(nèi)關(guān)、神門為主?；卺槾陶{(diào)節(jié)焦慮大鼠下丘腦異常CNP的相關(guān)研究，研究者通過運(yùn)用電針作用于神門、內(nèi)關(guān)穴，結(jié)果其下調(diào)了焦慮大鼠增高的CNP含量[18]；焦慮大鼠下丘腦室旁核精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)含量較正常鼠增加，電針神門、內(nèi)關(guān)穴后，大鼠焦慮行為減少，增高的AVP含量得以下調(diào)[19]。有研究者對針灸治療焦慮障礙選穴特點(diǎn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：神門、內(nèi)關(guān)、百會(huì)等出現(xiàn)的頻率最高，療效肯定[20]?？梢?，動(dòng)物機(jī)理及臨床研究均提示，針刺“內(nèi)關(guān)”、“神門”穴，可良性發(fā)揮抗焦慮作用。

4 針刺神門、內(nèi)關(guān)調(diào)節(jié)焦慮障礙的PACAP及PAC1的機(jī)理分析

早在我國古代，就有焦慮障礙相關(guān)的研究，如“驚悸”、“不寐”、“臟躁”等。中醫(yī)理論認(rèn)為心主神志，藏神，“心者，君主之官，神明出焉”；焦慮障礙等情志病發(fā)生與心關(guān)系密切，且首先影響心神，“愁憂恐懼則傷心”。可見古代醫(yī)家就比較重視心與焦慮等情志病的研究。而腦為元神之府，主精神意識(shí)、生命活動(dòng)及感覺運(yùn)動(dòng)，古人認(rèn)為精神活動(dòng)由心和腦主司。中醫(yī)針灸對于焦慮障礙的治療主要從心、腦論治[21]，且以具寧心安神功效的神門、內(nèi)關(guān)穴為常用主穴[22]。因手少陰心經(jīng)起于心中，出屬心系，故主要選取該經(jīng)原穴神門；手厥陰心包經(jīng)起于胸中，出屬心包絡(luò)，故選取該經(jīng)的絡(luò)穴及八脈交會(huì)穴內(nèi)關(guān)。又因二經(jīng)屬陰經(jīng)，陰經(jīng)經(jīng)別具有“離、入、出、合”的特點(diǎn)，在頭部能“合”于相表里的陽經(jīng)，可加強(qiáng)對腦部的聯(lián)系?？梢姡槾獭吧耖T”、“內(nèi)關(guān)”穴可調(diào)節(jié)與焦慮發(fā)病最為密切的心、腦，進(jìn)而可以寧心安神而達(dá)到抗焦慮的作用。

現(xiàn)代研究表明，針刺神門、內(nèi)關(guān)穴，可顯著改善腦部各區(qū)域功能。如針刺“神門”穴，可調(diào)節(jié)腦皮層和基底節(jié)功能紊亂[23]；磁刺激“內(nèi)關(guān)”穴，可作用于腦額上回和前扣帶回，從而可介導(dǎo)情緒、心境、自我控制等[24]。

然而，目前尚未見針刺調(diào)節(jié)焦慮障礙的PACAP及其受體的相關(guān)機(jī)理研究。據(jù)此，基于上述焦慮障礙與PACAP及PAC1關(guān)聯(lián)性，以及針刺神門、內(nèi)關(guān)的抗焦慮效應(yīng)及調(diào)節(jié)腦部功能等系列證據(jù)提示，針刺內(nèi)關(guān)、神門調(diào)節(jié)焦慮障礙的PACAP及其受體PAC1可能機(jī)理為：針刺“神門”、“內(nèi)關(guān)”穴，一方面在中樞可調(diào)節(jié)腦部功能，減少腦內(nèi)下丘腦、杏仁核等PACAP的陽性表達(dá)，并抑制下丘腦室旁核CRH的釋放，改善PACAP及HPA軸紊亂關(guān)系；另一方面，調(diào)控焦慮障礙PACAP受體PAC1的異常，恢復(fù)腦功能，實(shí)現(xiàn)“安神”的作用；再次，改善外周心臟的異常，發(fā)揮“寧心”的作用，最終達(dá)到寧心安神而抗焦慮的作用。

5 小結(jié)

綜上，本文主要從AVP及其受體與應(yīng)激、焦慮障礙與AVP及其受體、針刺“內(nèi)關(guān)”、“神門”抗焦慮作用及針刺“內(nèi)關(guān)”、“神門”抗焦慮的AVP及受體機(jī)理分析這四方面，探討了針刺調(diào)節(jié)AVP及其受體抗焦慮的可能機(jī)理。這為針刺“內(nèi)關(guān)”、“神門”抗焦慮的中樞神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制研究提供部分理論依據(jù)，從而為深入開展針刺抗焦慮的作用機(jī)制研究奠定基礎(chǔ)。

[1]Dore R，Iemolo A，Smith KL，et al.CRF mediates the anxiogenic and anti-rewarding，but not the anorectic effects of PACAP[J].Neuropsychopharmacology，2013，38(11)：2160-2169.

[2]Andrews G，Newby JM，Williams AD.Internet-delivered cognitive behavior therapy for anxiety disorders is here to stay[J].Curr Psychiatry Rep，2015，17(1)：533.

[3]肖澤萍，張?zhí)旌?焦慮障礙精神病理內(nèi)表型特征及其早期識(shí)別和優(yōu)化治療研究進(jìn)展[J].海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2012，9(32)：1227-1233.

[4]Hammack SE，Roman CW，Lezak KR，et al.Roles for pituitary adenylate cyclase-activating peptide(PACAP)expression and signaling in the bed nucleus of the stria terminalis(BNST)in mediating the behavioral consequences of chronic stress[J].J Mol Neurosci，2010，42(3)：327-340.

[5]Bombi Lee，Seung-Nam Kim，Hi-Joon Park，et al.Research advances in treatment of neurological and psychological diseases by acupuncture at the Acupuncture Meridian Science Research Center[J].INTEGR MED RES，2014，3：41-48.

[6]楊孟孟，田華，周騰，等.寧心安神針刺法治療焦慮障礙的選穴依據(jù)[J].陜西中醫(yī)，2013，34(9)：1194-1195.

[7]Lezak KR，Roman CW，Braas KM，et al.Regulation of bed nucleus of the stria terminalis PACAP expression by stress and corticosterone[J].J Mol Neurosci，2014，54(3)：477-484.

[8]Telegdy G，Adamik A.Neurotransmitter-mediated anxiogenic action of PACAP-38 in rats[J].Behav Brain Res，2015，281：333-338.

[9]Otto C，Martin M，Wolfer DP，et al.Altered emotional behavior in PACAP-type-I-receptor-deficient mice[J].Brain Res Mol Brain Res，2001，92(1-2)：78-84.

[10]Roman CW，Lezak KR，Hartsock MJ，et al.PAC1 receptor antagonism in the bed nucleus of the stria terminalis(BNST)attenuates the endocrine and behavioral consequences of chronic stress[J].Psychoneuroendocrinology，2014，47：151-165.

[11]Missig G，Roman CW，Vizzard MA，et al.Parabrachial nucleus(PBn)pituitary adenylate cyclase activating polypeptide(PACAP)signaling in the amygdala：implication for the sensory and behavioral effects of pain[J].Neuropharmacology，2014，86：38-48.

[12]Legradi G，Das M，Giunta B，et al.Microinfusion of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide into the central nucleus of amygdala of the rat produces a shift from an active to passive mode of coping in the shock-probe fear/defensive burying test.Neural Plast，2007；2007 79102.

[13]Stevens JS，AlmLi LM，F(xiàn)ani N，et al.PACAP receptor gene polymorphism impacts fear responses in the amygdala and hippocampus[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2014，111(8)：3158-3163.

[14]Hashimoto H，Shintani N，Tanaka K，et al.Altered psychomotor behaviors in mice lacking pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide(PACAP)[J].Proc Natl Acad Sci U S A.2001，98(23)：13355-13360.

[15]Cooper AJ，Narasimhan S，Rickels K，et al.Genetic polymorphisms in the PACAP and PAC1 receptor genes and treatment response to venlafaxine XR in generalized anxiety disorder[J].Psychiatry Res，2013，210(3)：1299-1300.

[16]Andero R，Ressler KJ.Fear extinction and BDNF：translating animal models of PTSD to the clinic[J].Genes Brain Behav，2012，11(5)：503-512.

[17]Amir-Zilberstein L，Blechman J，Sztainberg Y，et al.Homeodomain protein otp and activity-dependent splicing modulate neuronal adaptation to stress[J].Neuron，2012，73(2)：279-291.

[18]魏大能.電針治療焦慮障礙的下丘腦C型利鈉肽作用機(jī)理研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[19]楊孟孟.針刺對焦慮模型大鼠下丘腦AVP的調(diào)節(jié)作用研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[20]朱兆洪，丁柱.焦慮癥的針灸臨床治療及選穴特點(diǎn)探討[J].中國針灸，2008，28(07)：545-548.

[21]周騰，賈燕飛，楊孟孟等.焦慮障礙的心腦關(guān)系論.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2014，20(8)：1067-1068.

[22]何薇，周奇志，余曙光等.針刺“寧心安神”抗焦慮的A型利鈉肽受體機(jī)制探討[J].中國針灸，2015，35(1)：101-104.

[23]黃泳.針刺神門穴的相對特異性作用的腦功能成像研究[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，30(3)：6-9.

[24]李文文.磁刺激內(nèi)關(guān)穴的腦電源定位分析[J].中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)，2011，30(1)：22-26.

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(NO：81173322)< class="content">作者簡介：肖夏(1990-)，女，漢，重慶涪陵人，碩士研究生，研究方向：針灸調(diào)整神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫的機(jī)制研究。

肖夏(1990-)，女，漢，重慶涪陵人，碩士研究生，研究方向：針灸調(diào)整神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫的機(jī)制研究。

△通信作者：周奇志，E-mail：zqzj2000@sohu.com

R245

A

1007-2349(2015)09-0066-03

2015-07-21)